Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

3 lipca 2018

NR 9 (Styczeń 2018)

Zastosowanie miejscowo działających niesteroidowych leków przeciwzapalnych w chorobach reumatycznych

0 298

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności w populacji osób starszych. Główny objaw choroby stanowią przewlekłe dolegliwości bólowe utrudniające lub uniemożliwiające pacjentom codzienną aktywność. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są najczęściej zalecanymi substancjami w celu zmniejszania dolegliwości bólowych chorych o udowodnionej skuteczności. Mogą być stosowane w formie doustnej, parenteralnej lub miejscowej. Choć są skuteczne w każdej z form podania, należy zaznaczyć, że w przypadku dwóch pierwszych dróg podania leki osiągają duże stężenie w surowicy krwi, co wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań i działań niepożądanych. Zgodnie z danymi miejscowe stosowanie NLPZ ma podobną efektywność w aspekcie zmniejszania dolegliwości bólowych oraz hamowania stanu zapalnego, jak podawanie ich w formie doustnej. Ponadto wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Do najczęściej stosowanych NLPZ w formie miejscowej zalicza się: ketoprofen, diklofenak, naproksen oraz ibuprofen. Wiele źródeł wskazuje na najwyższą skuteczność ketoprofenu, ze względu na jego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Liczne międzynarodowe wytyczne zalecają stosowanie miejscowych NLPZ jako leczenia pierwszego wyboru w łagodnej i umiarkowanej chorobie zwyrodnieniowej stawów. 

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) jest po chorobach układu sercowo-naczyniowego najczęstszą przyczyną niepełnosprawności w populacji osób starszych [1]. Głównym objawem choroby są dolegliwości bólowe, pojawiające się podczas obciążania chorego stawu, ale także w spoczynku i w porze nocnej, nierzadko wybudzające chorego ze snu. Problemy wynikające z obecności choroby często ograniczają lub uniemożliwiają choremu wykonywanie codziennych aktywności [2]. 

Ostatecznym etapem leczenia OA czy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jest wykonanie aloplastyki chorego stawu. Należy jednak zaznaczyć, że zachowawcze metody leczenia niefarmakologicznego oraz farmakologicznego często wykazują dobre efekty kliniczne i powinny być stosowane pierwsze. Głównym celem terapii OA jest zmniejszenie dolegliwości bólowych. W razie nieskuteczności metod niefarmakologicznych (ćwiczenia, zmniejszenie masy ciała, edukacja chorych, stosowanie ortez) należy zastosować odpowiednie leczenie farmakologiczne [2].

Prawidłowo dobrane leczenie przeciwbólowe może w znacznym stopniu przyczynić się do poprawienia jakości życia pacjenta [3]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są grupą najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych [4]. Poza zmniejszaniem dolegliwości bólowych wykazują także działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, co jest szczególnie istotne w terapii chorób reumatycznych [5]. Zasadniczy mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy polega na odwracalnym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy (COX), która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów [6]. Poszczególne leki wykazują jednak różnice w parametrach farmakologicznych, zróżnicowaniu selektywności względem COX oraz spektrum działań pozacyklooksygenazowych. W aspekcie działania na cyklooksygenazy NLPZ można podzielić na: nieselektywne (działają zarówno na COX-1, jak i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz działające wybiórczo na COX-2.

Przy doustnym lub dożylnym stosowaniu NLPZ stężenia tych leków w surowicy osiągają duże wartości. W związku z tym rośnie też ryzyko wystąpienia istotnych powikłań związanych z przyjmowaniem tych leków, takich jak: krwawienia z przewodu pokarmowego, powikłania ze strony układu naczyniowo-sercowego, niewydolność nerek, a także interakcji z innymi lekami [7, 8]. Jest to istotne zwłaszcza w chorobie zwyrodnieniowej, która w większości przypadków dotyczy pacjentów w zaawansowanym wieku, nierzadko przyjmujących wiele leków. W tej populacji chorych ryzyko interakcji lekowych oraz wystąpienie działań niepożądanych są wysokie [9]. Także w przypadku RZS udowodniono 1,5–2-krotnie większe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba wieńcowa czy zawał mięśnia sercowego [10, 11]. Doustne lub dożylne stosowanie NLPZ może przyczyniać się do zwiększenia takiego ryzyka, dlatego w grupie pacjentów starszych, obciążonych chorobami towarzyszącymi także rozsądne wydaje się dążenie do stosowania tych leków w postaci miejscowej. Lin i wsp. wykazali w tej populacji pacjentów zmniejszone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w przypadku miejscowego stosowania NLZP w porównaniu z chorymi, którzy przyjmowali je doustnie [12]. Wydaje się zatem, że bezpiecznym rozwiązaniem jest stosowanie NLPZ w postaci miejscowej, zwłaszcza w wybranych grupach pacjentów. 

Miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne 

Stosowanie substancji działających miejscowo jest możliwe dla okolic położonych powierzchownie, aby stężenie leku w miejscu największego bólu było odpowiednie i skuteczne. Szacuje się, że przy zastosowaniu miejscowym lek osiąga ok. 5% stężenia w osoczu w porównaniu z osiąganym przy przyjmowaniu leku doustnie [13]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane miejscowo mogą być aplikowane na nieuszkodzoną skórę w takich formach, jak kremy, żele, maści oraz plastry i spraye. [7]. Poszczególne formy różnią się między sobą penetracją przez skórę i stopniem wchłaniania. Wydaje się, że lepsze zdolności wchłaniania wykazują leki na bazie formuł żelowych i mikroemulsji niż kremów [7]. Poza formułą stosowania istotna jest także charakterystyka chemiczna aplikowanego leku. W przypadku NLPZ stosowanych miejscowo najważniejsze wydają się: masa molekularna cząsteczki leku, lipofilność oraz zakres wchłaniania aktywnych składników [8]. 

Po nałożeniu na skórę leki wchłaniają się, osiągając terapeutyczne stężenie w okolicznych tkankach. Stężenie w surowicy NLPZ aplikowanego miejscowo jest znacznie mniejsze niż w przypadku stosowania doustnego, w związku z czym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych istotnie maleje [7]. W badaniu dotyczącym diklofenaku wykazano, że jego stężenie w surowicy po zastosowaniu miejscowym wynosi ok. 0,4–2,2% stężenia po stosowaniu doustnym [14]. Wśród innych zalet stosowania miejscowych form NLPZ wymienia się ochronę składników aktywnych przed działaniem enzymów żołądkowych oraz uniknięcie efektu pierwszego przejścia w wątrobie [8]. Głównym zjawiskiem niepożądanym w przypadku miejscowego stosowania NLPZ są różnego rodzaju podrażnienia skóry, z reguły o łagodnym nasileniu. Zgodnie z danymi w przypadku diklofenaku reakcje takie są częstsze w porównaniu z placebo, natomiast dla ketoprofenu są na poziomie placebo [7]. Jak wskazują wyniki badań, miejscowe NLPZ mają porównywalne działanie do NLPZ doustnych w aspekcie łagodzenia dolegliwości bólowych w chorobie zwyrodnieniowej i innych zapalnych artropatiach [12, 15, 16]. Wykazano także efektywność miejscowo stosowanych preparatów ketoprofenu, ibuprofenu oraz diklofenaku w łagodzeniu dolegliwości bólowych w stanach ostrych, takich jak skręcenia, stłuczenia i urazy przeciążeniowe oraz znaczne zmniejszenie wystąpienia działań niepożądanych [9]. Zgodnie z badaniami NLPZ stosowane miejscowo są skuteczniejsze od placebo oraz porównywalne z działaniem ibuprofenu podawanego drogą doustną [17]. Inne badanie wykazało skuteczność diklofenaku w różnych formułach preparatów stosowanych miejscowo (żel, roztwór, plaster), jest podobna jak skuteczność tego preparatu podawanego doustnie oraz wyższa niż w przypadku placebo. Ryzyko wystąpienia powikłań gastroenterologicznych było niższe w przypadku miejscowego podawania diklofenaku niż podczas doustnej aplikacji [17]. Innym NLPZ wykazującym dużą skuteczność po zastosowaniu miejscowym jest etofenamat.

Wykazano, że jego biodostępność po aplikacji miejscowej wynosi ponad 20% (dla porównania dla innych NLPZ jest określana jako 1–7%). W przypadku zapalnych chorób reumatycznych stosowanie miejscowo działających NLPZ pozwala na zmniejszenie o 40% dawki NLPZ podawanych doustnie, co wpływa na redukcję ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [18]. 

Ketoprofen ma kilka cech, które sprawiają, że jego miejscowe stosowanie jest wyjątkowo zasadne. Zalicza się do nich: niską masę cząsteczkową, wysoką lipofilność oraz niski punkt topnienia [8]. Wszystkie te cechy sprawiają, że wchłania się przez skórę szybciej niż inne NLPZ stosowane miejscowo [19]. Poza klasycznymi mechanizmami działania wspólnymi dla wszystkich NLPZ lek ten może aktywować nadrdzeniowe szlaki cholinergiczne oraz układy endogennych peptydów opiatopodobnych, hamuje również zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego oraz aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile [20]. Dostępne dane wskazują, że ketoprofen podczas stosowania miejscowego ma najwyższą skuteczność w zmniejszaniu dolegliwości bólowych, ocenianą na podstawie wskaźnika NNT (numbers needed to treat). W przypadku ketoprofenu NNT wynosi 2,6, a dla diklofenaku jest to 4,1 [20]. Zgodnie z wynikami badania Komatsu i Sakurada [8] na modelach zwierzęcych miejscowo stosowany ketoprofen wykazuje najwyższy stopień wchłaniania oraz najwyższą skuteczność w zmniejszaniu stanu zapalnego i łagodzeniu dolegliwości bólowych w porównaniu do innych preparatów NLPZ stosowanych miejscowo. Zgodnie z pracą Valenta (21), szczególnie skuteczną formą aplikacji ketoprofen jest spray. W badaniu porównano ketoprofen w żelach, odpowiednio o stężeniach 2% i 2,5% oraz ketoprofen w formie sprayu o stopniu stężenia 10%. Zgodnie z wynikami, po 24 godzinach od aplikacji preparatów, ketoprofen w sprayu wykazywał najwyższą przenikalność, na poziomie 64%, w porównaniu do 20% w przypadku stosowania form żelowych leku. W pracy Vinciguerra i wsp. wykazano, że w przypadku urazów skrętnych stawu skokowego, w każdym stopniu nasilenia, ketoprofen stosowany w formie miejscowej (10% spray – gel) był skuteczniejszy w łagodzeniu bólu w spoczynku i podczas aktywności fizycznej w porównaniu do formy leku stosowanej doustnie (21, 22).

W badaniu ketoprofen był porównywany z: diklofenakiem, flurbiprofenem, piroksykamem, kwasem niflumowym oraz ibuprofenem. Zgodnie z wynikami badania, istotny efekt przeciwzapalny wywierały także preparaty flurbiprofenu oraz diklofenaku. W przypadku choroby zwyrodnieniowej staw...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydaia czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy