Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

3 lipca 2018

NR 9 (Styczeń 2018)

Zastosowanie miejscowo działających niesteroidowych leków przeciwzapalnych w chorobach reumatycznych

0 929

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności w populacji osób starszych. Główny objaw choroby stanowią przewlekłe dolegliwości bólowe utrudniające lub uniemożliwiające pacjentom codzienną aktywność. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są najczęściej zalecanymi substancjami w celu zmniejszania dolegliwości bólowych chorych o udowodnionej skuteczności. Mogą być stosowane w formie doustnej, parenteralnej lub miejscowej. Choć są skuteczne w każdej z form podania, należy zaznaczyć, że w przypadku dwóch pierwszych dróg podania leki osiągają duże stężenie w surowicy krwi, co wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań i działań niepożądanych. Zgodnie z danymi miejscowe stosowanie NLPZ ma podobną efektywność w aspekcie zmniejszania dolegliwości bólowych oraz hamowania stanu zapalnego, jak podawanie ich w formie doustnej. Ponadto wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Do najczęściej stosowanych NLPZ w formie miejscowej zalicza się: ketoprofen, diklofenak, naproksen oraz ibuprofen. Wiele źródeł wskazuje na najwyższą skuteczność ketoprofenu, ze względu na jego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Liczne międzynarodowe wytyczne zalecają stosowanie miejscowych NLPZ jako leczenia pierwszego wyboru w łagodnej i umiarkowanej chorobie zwyrodnieniowej stawów. 

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) jest po chorobach układu sercowo-naczyniowego najczęstszą przyczyną niepełnosprawności w populacji osób starszych [1]. Głównym objawem choroby są dolegliwości bólowe, pojawiające się podczas obciążania chorego stawu, ale także w spoczynku i w porze nocnej, nierzadko wybudzające chorego ze snu. Problemy wynikające z obecności choroby często ograniczają lub uniemożliwiają choremu wykonywanie codziennych aktywności [2]. 

POLECAMY

Ostatecznym etapem leczenia OA czy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jest wykonanie aloplastyki chorego stawu. Należy jednak zaznaczyć, że zachowawcze metody leczenia niefarmakologicznego oraz farmakologicznego często wykazują dobre efekty kliniczne i powinny być stosowane pierwsze. Głównym celem terapii OA jest zmniejszenie dolegliwości bólowych. W razie nieskuteczności metod niefarmakologicznych (ćwiczenia, zmniejszenie masy ciała, edukacja chorych, stosowanie ortez) należy zastosować odpowiednie leczenie farmakologiczne [2].

Prawidłowo dobrane leczenie przeciwbólowe może w znacznym stopniu przyczynić się do poprawienia jakości życia pacjenta [3]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są grupą najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych [4]. Poza zmniejszaniem dolegliwości bólowych wykazują także działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, co jest szczególnie istotne w terapii chorób reumatycznych [5]. Zasadniczy mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy polega na odwracalnym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy (COX), która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów [6]. Poszczególne leki wykazują jednak różnice w parametrach farmakologicznych, zróżnicowaniu selektywności względem COX oraz spektrum działań pozacyklooksygenazowych. W aspekcie działania na cyklooksygenazy NLPZ można podzielić na: nieselektywne (działają zarówno na COX-1, jak i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz działające wybiórczo na COX-2.

Przy doustnym lub dożylnym stosowaniu NLPZ stężenia tych leków w surowicy osiągają duże wartości. W związku z tym rośnie też ryzyko wystąpienia istotnych powikłań związanych z przyjmowaniem tych leków, takich jak: krwawienia z przewodu pokarmowego, powikłania ze strony układu naczyniowo-sercowego, niewydolność nerek, a także interakcji z innymi lekami [7, 8]. Jest to istotne zwłaszcza w chorobie zwyrodnieniowej, która w większości przypadków dotyczy pacjentów w zaawansowanym wieku, nierzadko przyjmujących wiele leków. W tej populacji chorych ryzyko interakcji lekowych oraz wystąpienie działań niepożądanych są wysokie [9]. Także w przypadku RZS udowodniono 1,5–2-krotnie większe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba wieńcowa czy zawał mięśnia sercowego [10, 11]. Doustne lub dożylne stosowanie NLPZ może przyczyniać się do zwiększenia takiego ryzyka, dlatego w grupie pacjentów starszych, obciążonych chorobami towarzyszącymi także rozsądne wydaje się dążenie do stosowania tych leków w postaci miejscowej. Lin i wsp. wykazali w tej populacji pacjentów zmniejszone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w przypadku miejscowego stosowania NLZP w porównaniu z chorymi, którzy przyjmowali je doustnie [12]. Wydaje się zatem, że bezpiecznym rozwiązaniem jest stosowanie NLPZ w postaci miejscowej, zwłaszcza w wybranych grupach pacjentów. 

Miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne 

Stosowanie substancji działających miejscowo jest możliwe dla okolic położonych powierzchownie, aby stężenie leku w miejscu największego bólu było odpowiednie i skuteczne. Szacuje się, że przy zastosowaniu miejscowym lek osiąga ok. 5% stężenia w osoczu w porównaniu z osiąganym przy przyjmowaniu leku doustnie [13]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane miejscowo mogą być aplikowane na nieuszkodzoną skórę w takich formach, jak kremy, żele, maści oraz plastry i spraye. [7]. Poszczególne formy różnią się między sobą penetracją przez skórę i stopniem wchłaniania. Wydaje się, że lepsze zdolności wchłaniania wykazują leki na bazie formuł żelowych i mikroemulsji niż kremów [7]. Poza formułą stosowania istotna jest także charakterystyka chemiczna aplikowanego leku. W przypadku NLPZ stosowanych miejscowo najważniejsze wydają się: masa molekularna cząsteczki leku, lipofilność oraz zakres wchłaniania aktywnych składników [8]. 

Po nałożeniu na skórę leki wchłaniają się, osiągając terapeutyczne stężenie w okolicznych tkankach. Stężenie w surowicy NLPZ aplikowanego miejscowo jest znacznie mniejsze niż w przypadku stosowania doustnego, w związku z czym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych istotnie maleje [7]. W badaniu dotyczącym diklofenaku wykazano, że jego stężenie w surowicy po zastosowaniu miejscowym wynosi ok. 0,4–2,2% stężenia po stosowaniu doustnym [14]. Wśród innych zalet stosowania miejscowych form NLPZ wymienia się ochronę składników aktywnych przed działaniem enzymów żołądkowych oraz uniknięcie efektu pierwszego przejścia w wątrobie [8]. Głównym zjawiskiem niepożądanym w przypadku miejscowego stosowania NLPZ są różnego rodzaju podrażnienia skóry, z reguły o łagodnym nasileniu. Zgodnie z danymi w przypadku diklofenaku reakcje takie są częstsze w porównaniu z placebo, natomiast dla ketoprofenu są na poziomie placebo [7]. Jak wskazują wyniki badań, miejscowe NLPZ mają porównywalne działanie do NLPZ doustnych w aspekcie łagodzenia dolegliwości bólowych w chorobie zwyrodnieniowej i innych zapalnych artropatiach [12, 15, 16]. Wykazano także efektywność miejscowo stosowanych preparatów ketoprofenu, ibuprofenu oraz diklofenaku w łagodzeniu dolegliwości bólowych w stanach ostrych, takich jak skręcenia, stłuczenia i urazy przeciążeniowe oraz znaczne zmniejszenie wystąpienia działań niepożądanych [9]. Zgodnie z badaniami NLPZ stosowane miejscowo są skuteczniejsze od placebo oraz porównywalne z działaniem ibuprofenu podawanego drogą doustną [17]. Inne badanie wykazało skuteczność diklofenaku w różnych formułach preparatów stosowanych miejscowo (żel, roztwór, plaster), jest podobna jak skuteczność tego preparatu podawanego doustnie oraz wyższa niż w przypadku placebo. Ryzyko wystąpienia powikłań gastroenterologicznych było niższe w przypadku miejscowego podawania diklofenaku niż podczas doustnej aplikacji [17]. Innym NLPZ wykazującym dużą skuteczność po zastosowaniu miejscowym jest etofenamat.

Wykazano, że jego biodostępność po aplikacji miejscowej wynosi ponad 20% (dla porównania dla innych NLPZ jest określana jako 1–7%). W przypadku zapalnych chorób reumatycznych stosowanie miejscowo działających NLPZ pozwala na zmniejszenie o 40% dawki NLPZ podawanych doustnie, co wpływa na redukcję ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [18]. 

Ketoprofen ma kilka cech, które sprawiają, że jego miejscowe stosowanie jest wyjątkowo zasadne. Zalicza się do nich: niską masę cząsteczkową, wysoką lipofilność oraz niski punkt topnienia [8]. Wszystkie te cechy sprawiają, że wchłania się przez skórę szybciej niż inne NLPZ stosowane miejscowo [19]. Poza klasycznymi mechanizmami działania wspólnymi dla wszystkich NLPZ lek ten może aktywować nadrdzeniowe szlaki cholinergiczne oraz układy endogennych peptydów opiatopodobnych, hamuje również zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego oraz aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile [20]. Dostępne dane wskazują, że ketoprofen podczas stosowania miejscowego ma najwyższą skuteczność w zmniejszaniu dolegliwości bólowych, ocenianą na podstawie wskaźnika NNT (numbers needed to treat). W przypadku ketoprofenu NNT wynosi 2,6, a dla diklofenaku jest to 4,1 [20]. Zgodnie z wynikami badania Komatsu i Sakurada [8] na modelach zwierzęcych miejscowo stosowany ketoprofen wykazuje najwyższy stopień wchłaniania oraz najwyższą skuteczność w zmniejszaniu stanu zapalnego i łagodzeniu dolegliwości bólowych w porównaniu do innych preparatów NLPZ stosowanych miejscowo. Zgodnie z pracą Valenta (21), szczególnie skuteczną formą aplikacji ketoprofen jest spray. W badaniu porównano ketoprofen w żelach, odpowiednio o stężeniach 2% i 2,5% oraz ketoprofen w formie sprayu o stopniu stężenia 10%. Zgodnie z wynikami, po 24 godzinach od aplikacji preparatów, ketoprofen w sprayu wykazywał najwyższą przenikalność, na poziomie 64%, w porównaniu do 20% w przypadku stosowania form żelowych leku. W pracy Vinciguerra i wsp. wykazano, że w przypadku urazów skrętnych stawu skokowego, w każdym stopniu nasilenia, ketoprofen stosowany w formie miejscowej (10% spray – gel) był skuteczniejszy w łagodzeniu bólu w spoczynku i podczas aktywności fizycznej w porównaniu do formy leku stosowanej doustnie (21, 22).

W badaniu ketoprofen był porównywany z: diklofenakiem, flurbiprofenem, piroksykamem, kwasem niflumowym oraz ibuprofenem. Zgodnie z wynikami badania, istotny efekt przeciwzapalny wywierały także preparaty flurbiprofenu oraz diklofenaku. W przypadku choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego wykazano skuteczność ketoprofenu aplikowanego miejscowo w zmniejszaniu dolegliwości bólowych na poziomie porównywalnym do działania celokoksybu podawanego doustnie [17]. Także zgodnie z przeglądem systematycznym bazy Cochrane miejscowe stosowanie diklofenaku lub ketoprofenu w znacznym stopniu zmniejsza dolegliwości bólowe u pacjentów z przewlekłymi chorobami układu mięśniowo-szkieletowego [7]. 

Miejsce miejscowo aplikowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych w wytycznych 

W większości miedzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia OA miejscowe stosowanie NLPZ jest uwzględnione i zalecane [23, 24]. Zgodnie z wytycznymi National Institute for Clinical Excellence (NICE) z 2014 r. miejscowo działające NLPZ są terapią pierwszego wyboru w przypadku choroby zwyrodnieniowej [25]. 

American College of Rheumatology (ACR) w wytycznych dotyczących leczenia OA z 2012 r. zaleca stosowanie miejscowych NLPZ w OA stawu kolanowego oraz stawów ręki na równi ze stosowaniem doustnych form tych leków, tramadolu oraz paracetamolu. W przypadku pacjentów powyżej 75. roku życia lub z wysokim ryzykiem powikłań gastroenterologicznych ACR zaleca stosowanie miejscowych form NLPZ jako leczenia pierwszego wyboru [17, 24]. W przypadku OA stawu biodrowego ACR nie zaleca stosowania miejscowo działających NLPZ z powodu niedostatecznej liczby dowodów naukowych popierających skuteczność takiej terapii [24].

Również w zaleceniach Osteoarthritis Research Society International (OARSI), European League Against Rheumatism (EULAR) oraz American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) dla choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i stawów ręki znajdują się wytyczne zalecające stosowanie NLPZ w postaci miejscowej. Najczęściej wymienianymi lekami są: ketoprofen, diklofenak, nimesulid i naproksen [26, 13]. The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) uwzględnia miejscowe NLPZ w algorytmie leczenia OA stawu kolanowego w połączeniu z wolno działającymi objawowymi lekami stosowanymi w OA (symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA) [18]. 

Podsumowanie

Choroba zwyrodnieniowa stawów i leczenie bólu są jednymi z największych problemów współczesnej medycyny. Często końcowym etapem terapii chorób reumatycznych oraz choroby zwyrodnieniowej są aloplastyki stawów. Leczenie farmakologiczne jest ukierunkowane na zredukowanie dolegliwości bólowych, przyspieszenie procesu rehabilitacji, umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej oraz opóźnienie momentu, kiedy wskazane jest wdrożenie leczenia inwazyjnego i operacyjnego. Jednymi z najbardziej skutecznych i najcześciej stosowanych substancji przeciwbólowych są NLPZ. Wykazują skuteczność w każdej z form podania, jednak aplikacja miejscowa znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Ponadto skuteczność aplikowanych miejscowo NLPZ jak porównywalna z uzyskiwaną przy podawaniu tych leków innymi drogami. Ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa miejscowo działające NLPZ mogą być dobrym rozwiązaniem, zwłaszcza u chorych powyżej 75. roku życia, ze współistniejącymi obciążeniami z układu pokarmowego, sercowo-naczyniowego oraz zaburzoną funkcją nerek [18]. 

Piśmiennictwo

  1. Huskisson E.C. Applying the evidence in osteoarthritis: strategies for pain management. Clin Drug Investig 2007; 27 Suppl 1: 23–29.
  2. Sinusas K. Osteoarthritis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2012; 85 (1): 49–56.
  3. Mariconda M., Galasso O., Costa G.G. i wsp. Quality of life and functionality after total hip arthroplasty: a long-term follow-up study. BMC Musculoskelet Disord 2011; 12: 222.
  4. Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD007552.
  5. Ohtori S., Inoue G., Orita S. i wsp. Efficacy of combination of meloxicam and pregabalin for pain in knee osteoarthritis. Yonsei Med J 2013; 54 (5): 1253–1258.
  6. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001; 345 (6): 433–442.
  7. Derry S., Conaghan P., Da Silva J.A. i wsp. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4: CD007400.
  8. Komatsu T., Sakurada T. Comparison of the efficacy and skin permeability of topical NSAID preparations used in Europe. Eur J Pharm Sci 2012; 47 (5): 890–895.
  9. McCarberg B., D’Arcy Y. Options in topical therapies in the management of patients with acute pain. Postgrad Med 2013; 125 (4 Suppl 1): 19–24.
  10. Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B. i wsp. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107 (9): 1303–1307.
  11. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N. i wsp. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65 (12): 1608–1612.
  12. Lin T.C., Solomon D.H., Tedeschi S.K. i wsp. Comparative Risk of Cardiovascular Outcomes Between Topical and Oral Nonselective NSAIDs in Taiwanese Patients With Rheumatoid Arthritis. J Am Heart Assoc 2017; 6 (11): pii: e006874..
  13. Derry S., Wiffen P.J., Kalso E.A. i wsp. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD008609.
  14. McPherson M.L., Cimino N.M. Topical NSAID formulations. Pain Med 2013; 14 Suppl 1: S35–S39.
  15. Mason L., Moore R.A., Edwards J.E. i wsp. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord 2004; 5: 28.
  16. Heyneman C.A., Lawless-Liday C., Wall G.C. Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases: a comparison. Drugs. 2000; 60 (3): 555–574.
  17. Stanos S.P., Galluzzi K.E. Topical therapies in the management of chronic pain. Postgrad Med 2013; 125 (4 Suppl 1): 25–33.
  18. Rannou F., Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Efficacy and safety of topical NSAIDs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum 2016; 45 (4 Suppl): S18–S21.
  19. Yano T., Nakagawa A., Tsuji M., Noda K. Skin permeability of various non-steroidal anti-inflammatory drugs in man. Life Sci 1986; 39 (12): 1043–1050.
  20. J. M-MMW. Nieopioidowe leki przeciwbólowe w leczeniu bólu. Kompendium leczenia bólu. Warszawa: Medical Education; 2017.
  21. Claudia V. Bedeutung der galenischen Formulierung in topischen Praparaten mit NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika). Arzt&Praxis. 2007;61(931):300–4.
  22. Vinciguerra G, Belcaro G, Cesarone MR, Errichi BM, Di Renzo A, Errichi S, et al. Management of uncomplicated ankle sprains with topical or oral ketoprofen treatment. A registry study. Minerva Cardioangiol. 2008;56(5 Suppl):47–53.
  23. Nelson AE, Allen KD, Golightly YM, Goode AP, Jordan JM. A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: The chronic osteoarthritis management initiative of the U.S. bone and joint initiative. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(6):701–12.
  24. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):465–74.
  25. Birch S, Lee MS, Robinson N, Alraek T. The U.K. NICE 2014 Guidelines for Osteoarthritis of the Knee: Lessons Learned in a Narrative Review Addressing Inadvertent Limitations and Bias. J Altern Complement Med. 2017;23(4):242–6.
  26. Erdogan F, Ergun H, Gokay NS, Gulmez SE, Bolay B, Tulunay FC. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006;44(6):270–5.

Przypisy