Piascledine w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Punkt widzenia farmakologa

Budowa chrząstki stawowej

Pod względem budowy chrząstka stawowa w większości stawów jest chrząstką szklistą. Jej komórki, chondrocyty, są otoczone substancją pozakomórkową – macierzą. Chondrocyty stanowią zaledwie 2–10% objętości tkanki i są rozmieszczone w jamkach macierzy [1, 2].
Macierz chrząstki składa się głównie z wody, kolagenu i proteoglikanów. Jej składniki tworzą uporządkowaną, gęstą sieć, ograniczającą dyfuzję dużych cząsteczek (o masie cząsteczkowej przekraczającej 68 kDa) [1, 2].
Głównym kolagenem chrząstki, stanowiącym ok. 90% wszystkich białek kolagenowych w tej tkance, jest kolagen typu II. Zarówno ten typ kolagenu, jak i towarzyszący mu kolagen typu XI (stanowiący 2–3% kolagenu chrząstki) należą do kolagenów tworzących włókna. W wierzchniej warstwie chrząstki włókna kolagenowe są ułożone w gęsto upakowanych pęczkach biegnących równolegle do powierzchni. Głębiej włókna są ułożone różnokierunkowo, a w pobliżu kości – prostopadle do powierzchni stawu. Struktura włókien kolagenowych ulega odkształceniu pod wpływem obciążenia – wielokrotny, przerywany nacisk powoduje tylko niewielkie zmiany ograniczone do warstwy powierzchownej, natomiast ciągły nacisk wywołuje wyraźniejszą deformację, obejmującą całą grubość chrząstki [1].
Zdolność do odwracalnej deformacji pod wpływem nacisku chrząstka zawdzięcza rozmieszczonym w sieci włókien kolagenowych proteoglikanom. Są to białka zawierające przyłączone kowalencyjnie glikozaminoglikany (GAG). Dużym, agregującym proteoglikanem chrząstki jest agrekan. Proteoglikany są odporne na zgniatanie, ale wrażliwe na działanie sił rozrywających. Z kolei włókna kolagenowe są odporne na rozciąganie, ale mogą być zgniatane i nie zapobiegają zapadaniu się chrząstki pod wpływem nacisku (ryc. 1).

Struktura zbudowana z kolagenu i proteoglikanów jest przystosowana do wytrzymywania wielokrotnych obciążeń stawu. Proteoglikany zawierają dużą ilość ujemnie naładowanych grup, przyciągających wolne kationy, wraz z którymi w głąb macierzy chrzęstnej wnika woda. Nacisk powoduje wypychanie wody z macierzy i zbliżanie się do siebie ujemnie naładowanych grup proteoglikanów. Ich wzajemne odpychanie zapobiega z kolei nadmiernemu zgniataniu chrząstki. 
Mechanizm ten działa lepiej przy długotrwałym, statycznym obciążeniu niż przy krótkotrwałych, gwałtownych obciążeniach, a dostosowanie kształtu chrząstki do nacisku i zmienionych warunków mechanicznych wymaga czasu. Stąd uważa się, że krótkotrwałe obciążenie stawu dużą siłą może powodować mikrouszkodzenia chrząstki [1, 2].
Oprócz elementów strukturalnych macierzy komórkowej chondrocyty produkują także liczne enzymy, które fizjologicznie uczestniczą w remodelowaniu chrząstki, natomiast w warunkach patologicznych, np. w przebiegu osteoartrozy, odpowiadają za niszczenie macierzy (tab. 1) [2, 3].

Tab. 1. Enzymy – produkty chondrocytów i ich działanie kataboliczne

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS, morbus degenerativus articulorum, osteoarthrosis, osteoarthritis)

Choroba zwyrodnieniowa stawów to grupa schorzeń o zróżnicowanej etiologii, prowadzących do podobnych biologicznych i morfologicznych zmian w stawach oraz objawów klinicznych. Proces chorobowy obejmuje cały staw: chrząstkę stawową, podchrzęstną warstwę kości, więzadła, torebkę stawową, błonę maziową, a także mięśnie okołostawowe. Chrząstka stawowa ulega rozmiękaniu, powstają w niej owrzodzenia i ubytki, a w konsekwencji dochodzi do jej zaniku. Proces degradacji chrząstki przebiega w sposób przerywany – obserwuje się okresy regeneracji, co wskazuje, że chondrocyty nawet w zaawansowanych stadiach choroby uszkadzającej staw zachowują zdolności naprawcze [3–6].
Do objawów zgłaszanych przez pacjentów należą: 

• bóle stawu, 
• sztywność poranna i po okresie bezruchu, 
• ograniczenie ruchomości stawu, 
• „obrzęk” stawu, 
• trzeszczenia w stawie podczas wykonywania ruchów, 
• niestabilność stawu i zaburzenia chodu [4].
   

W przebiegu ChZS kluczową rolę odgrywają chondrocyty, które wydzielają nadmierne ilości cytokin prozapalnych i enzymów proteolitycznych powodujących degradację kolagenu i proteoglikanów macierzy chrzęstnej. Produkty rozpadu chrząstki są uwalniane do płynu stawowego, gdzie są fagocytowane przez makrofagi błony maziowej. Prowadzi to do stanu zapalnego, syntezy metaloproteinaz i mediatorów stanu zapalnego (wolne rodniki, PGE2, IL-1, TNF-α). Związki te dyfundują do chrząstki i powodują jej dalszą degradację [5, 7].

Leczenie farmakologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów

Do tej pory opracowano stosunkowo niewiele farmakologicznych metod postępowania łagodzących objawy ChZS. 
Jedną z dostępnych opcji są wolno działające leki objawowe stosowane w chorobie zwyrodnieniowej stawów (symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA). Działają one objawowo (zmniejszają ból i poprawiają funkcję stawu), a także modyfikują strukturę uszkodzonego stawu. Działanie tej grupy leków, zgodnie z nazwą, rozwija się powoli – skuteczny efekt przeciwbólowy pojawia się zazwyczaj po kilku tygodniach. Z drugiej strony efekt utrzymuje się przez długi czas po zaprzestaniu stosowania leku – do ok. trzech miesięcy. 
Leki te charakteryzują się niską toksycznością, mają niewiele działań niepożądanych, przeważnie niegroźnych dla pacjenta. Do tej grupy należą: 

• siarczan glukozaminy, 
• siarczan chondroityny, 
• niezmydlające się frakcje olejów z awokado i soi (avocado-soybean unsaponifiable – ASU), 
• diacereina, 
• kwas hialuronowy [5, 8].
• Otrzymywanie Piascledine
   

Piascledine® jest roślinnym produktem leczniczym – preparatem złożonym z niezmydlających się frakcji olejów z awokado i soi, w stosunku wagowym 1:2. Zawiera on związki organiczne otrzymane na drodze destylacji z owoców awokado oraz soi. Opatentowany proces ekstrakcji, o nazwie Piascledine-ExpASU, pozwala na uzyskanie wyciągu o jedynym w swoim rodzaju składzie, nazwanym ASU-Expanscience (ASU-E). ASU-E zawiera związki, których nie stwierdza się w ekstraktach uzyskanych innymi metodami. 
Uzyskanie niezmydlających się frakcji oleju sojowego jest stosunkowo proste. Znacznie trudniejsza technicznie jest ekstrakcja niezmydlających się frakcji awokado. Owoce te zawierają dużą ilość wody, co powoduje, że podczas procesu ekstrakcji dochodzi do chemicznej modyfikacji bioaktywnych lipidów poprzez ich niekontrolowaną peroksydację i utlenianie. Do procesu Piascledine-ExpASU włączono zatem dodatkowy etap – suszenie przez ogrzewanie – pozwalający na usunięcie wody z owoców przed rozpoczęciem ekstrakcji ASU. Podczas ogrzewania powstają ponadto pochodne persyny – grzybobójczej substancji występującej w niewielkiej ilości w miąższu owocu. 
Główną frakcję wyciągu z awokado (ok. 50%) stanowi rodzina dziewięciu związków, z których osiem zostało scharakteryzowanych pod względem budowy chemicznej. Frakcja ta jest wysoce specyficzna dla ASU-E, a obecności zawartych w niej cząsteczek nie stwierdzono w ekstraktach z awokado uzyskanych innymi metodami. Jej obecność może wyjaśniać charakterystyczny profil działań farmakologicznych preparatu Piascledine. 
Inne związki wchodzące w skład ASU-E to: 

• skwalen, 
• długołańcuchowe nasycone węglowodory, 
• tokoferol, 
• sitosterole. 

Niemal wszystkie związki wchodzące w skład frakcji oleju sojowego zostały zidentyfikowane. Należą do nich: 

• nasycone węglowodory, 
• skwalen, 
• tokoferol, 
• sterole, 
• alkohole [7, 9, 10].
   

Mechanizm działania Piascledine

Badania przedkliniczne Piascledine wykazały jego działanie chondroprotekcyjne, anaboliczne i antykataboliczne (ryc. 2). Wspomaga on syntezę makrocząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki (szlak anaboliczny) oraz ogranicza degradację składników macierzy chrzęstnej (szlak antykataboliczny). Wpływa w ten sposób na naprawę i ochronę składników macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki [11, 12].
W badaniach in vitro na hodowlach chondrocytów uzyskanych od pacjentów z ChZS stwierdzono, że Piascledine stymuluje wytwarzanie agrekanu i innych elementów macierzy chrzęstnej. Anaboliczne działanie ASU może zachodzić poprzez zwiększenie ilości transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), izoform TGF-β1 i TGF-β2 (efekt taki – w płynie stawowym – wykazano w badaniach na zwierzętach). Związki te stymulują syntezę proteoglikanu i kolagenu przez chondrocyty, ponadto hamują niszczące chrząstkę działanie IL-1. 
Piascledine zwiększa także ilość tkankowego inhibitora metaloproteinaz (TIMP-1) w hodowlach chondrocytów. Równocześnie hamuje syntezę cytokin prozapalnych IL-1, IL-6, IL-8, TNF, PGE2 oraz stromelizyny (MMP-3), może zatem hamować degradację macierzy chrzęstnej. Hamuje także wytwarzanie kolagenaz przez komórki błony maziowej. Istotne znaczenie wydaje się mieć zwłaszcza hamowanie syntezy MMP-3, gdyż stromelizyna powoduje bardzo efektywne niszczenie chrząstki poprzez degradację makrocząsteczek macierzy – proteoglikanu, fibronektyny i różnych typów kolagenu, a ponadto aktywuje inne metaloproteinazy (kolagenazę-1, kolagenazę-3 i żelatynazy). 
ASU zwiększa ekspresję inhibitora aktywatorów plazminogenu (PAI-1). PAI-1 jest wytwarzany przez komórki śródbłonka i płytki, a także przez komórki błony maziowej i chondrocyty. Zapobiega on przekształcaniu plazminogenu w plazminę, która nie tylko jest odpowiedzialna za degradację fibryny, ale także przekształca nieaktywne prekursory – prokolagenazę i prostromelizynę – w aktywne enzymy niszczące macierz chrząstki [3, 7, 9, 11–15].

Efekty kliniczne Piascledine

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Piascledine zarówno w trakcie stosowania, jak i po zakończeniu terapii oceniano w randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach z podwójną ślepą próbą. 
W badaniach brały udział osoby z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych.
Dwa z nich wykazały, że trzymiesięczne stosowanie ASU w dawce 300 mg na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ilości NLPZ zażywanych przez pacjentów. Nie tylko stosowali oni niższe dawki NLPZ, ale też zwiększyła się liczba dni, w których w ogóle nie wymagali stosowania leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. ASU zatem przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ. 
Zmniejszenie ilości zażywanych analgetyków było związane ze zmniejszeniem nasilenia bólu, ocenianego przy użyciu skali VAS. Ponadto po 60 dniach stosowania ASU zaobserwowano poprawę sprawności czynnościowej stawów kolanowych. Zmniejszenie nasilenia bólu i poprawa funkcji stawów w ocenie pacjentów pozytywnie wpłynęły na ich samopoczucie i codzienną aktywność. Co ważne, przewagę ASU nad placebo obserwowano po co najmniej 30 dniach leczenia, podczas stosowania preparatu należy zatem brać pod uwagę, że działanie ASU rozwija się powoli [11, 14, 16]. 
Porównano także efekt ASU w dawce 300 mg na dobę i 600 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie zażywania NLPZ o co najmniej 50% w obu grupach. Ponieważ między obiema grupami nie było istotnych różnic ocenianych parametrów, można przyjąć, że dawka 300 mg na dobę jest optymalna [11, 14].
W kolejnym, trwającym osiem miesięcy badaniu wykazano poprawę wskaźnika sprawności czynnościowej Lequesne’a (LFI). Wyraźne korzystne działanie ASU w stosunku do wartości wyjściowych, jak również w porównaniu z placebo było widoczne po dwóch miesiącach stosowania. Potwierdza to powolny rozwój działania preparatu. Pozytywne efekty Piascledine występują wprawdzie z opóźnieniem, jednak utrzymują się jeszcze przez dwa miesiące po zakończeniu jego stosowania [11, 17].
W 2016 r. opublikowano wyniki otwartego, prospektywnego badania obserwacyjnego, którego celem było określenie wpływu stosowania ASU na zmniejszenie bólu i poprawę sprawności u pacjentów z objawową chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, otrzymujących rutynowe leczenie. Obserwacje chorych prowadzono w warunkach rzeczywistej praktyki lekarskiej, w 99 ośrodkach w całej Polsce. Badanie objęło ponad 4000 pacjentów z chorobą o różnym nasileniu, którzy przyjmowali kapsułki Piascledine 300 mg raz dziennie przez sześć miesięcy. U chorych obserwowano stopniową poprawę sprawności czynnościowej. Nasilenie bólu w stawie kolanowym u większości pacjentów, zarówno w spoczynku, jak i w ruchu, zmniejszało się z wizyty na wizytę, a podczas ostatniej wizyty (po sześciu miesiącach terapii) ok. 50% uczestników zgłosiło brak bólu. Pacjenci nie tylko deklarowali zmniejszenie bólu, oceniając jego nasilenie przy użyciu skali VAS. Zmniejszyła się także liczba pacjentów wymagających regularnego stosowania leków przeciwbólowych i NLPZ, a wśród osób, które w dalszym ciągu stosowały te leki, redukcji uległy ich dawki. W warunkach rutynowej praktyki lekarskiej uzyskano zatem efekty podobne jak w poprzednich badaniach. 
Działania niepożądane samego preparatu Piascledine wystąpiły tylko u kilku pacjentów i obejmowały podwyższone ciśnienie krwi i bóle głowy, biegunkę, nudności, wzdęcia lub bóle brzucha. Nie odnotowano żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. Biorąc pod uwagę liczbę i zróżnicowany stan zdrowia uczestników, pokazuje to bezpieczeństwo preparatu. Prowadzone obserwacje obejmowały dużą, ale zróżnicowaną grupę pacjentów: w średnim wieku 60–64 lata, kobiety i mężczyzn, z masą ciała od prawidłowej do otyłości. 
Słabą stroną badania był brak grupy porównawczej – przyjmującej placebo lub inne leki z grupy SYSADOA. Przestrzeganie zasad leczenia monitorowano tylko na podstawie informacji przekazywanych przez samych pacjentów oraz oceny lekarza. 
Badanie to, jak widać, miało pewne niedociągnięcia konstrukcji, jednak jego celem było nie tylko uzupełnienie wiedzy naukowej, ale głównie ocena skuteczności stosowania ASU w standardowej opiece medycznej. Pod tym względem potwierdziło ono zalecenia dotyczące przydatności ASU w rutynowym objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego [18].

Bezpieczeństwo stosowania Piascledine

Podczas badań klinicznych leku Piascledine nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszano zaburzenia ze strony układu pokarmowego (ok. 3% pacjentów): biegunkę, bóle brzucha, niestrawność, wzdęcia i nudności. Efekty te miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego [19].
U niektórych pacjentów występowały reakcje nadwrażliwości, głównie dotyczące skóry i błon śluzowych (pokrzywka, wysypka, rumień, świąd), a także kaszel, objawy ze strony przewodu pokarmowego i spadki ciśnienia tętniczego. Objawy te występowały niezbyt często i nie należały do ciężkich. Pacjenci powinni jednak uzyskać informację o objawach reakcji alergicznej oraz przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem przy pierwszym wystąpieniu takich objawów [19].
Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby: cytolizę, cholestazę, żółtaczkę i wzrost poziomu transaminaz. Działania te występowały z niezbyt dużą częstością, zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z występującymi w przeszłości lub obecnie zaburzeniami czynności wątroby lub dróg żółciowych oraz przerwanie stosowania preparatu w razie wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby lub dróg żółciowych [19].
W związku ze stosowaniem Piascledine zgłoszono także kilka przypadków trombocytopenii. Należy zatem zachować ostrożność, stosując ten preparat u pacjentów przyjmujących jednocześnie antykoagulanty i odstawić go w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zaburzenia krzepliwości [19].
Mimo występowania pewnych działań niepożądanych Piascledine jest zwykle dobrze tolerowany przez pacjentów. Nie opisano do tej pory poważnych interakcji tego preparatu z innymi lekami. Jest to ważne, gdyż choroba zwyrodnieniowa stawów dotyczy często osób w starszym wieku, z innymi schorzeniami wymagającymi przyjmowania leków. W przypadku ChZS można w razie potrzeby kojarzyć Piascledine z lekami przeciwzapalnymi i przeciwbólowymi, również z opioidami. Na dobrą tolerancję tego preparatu przez pacjentów może wskazywać fakt, że niewiele osób przerwało udział w otwartym badaniu obserwacyjnym [18, 19].

Podsumowanie

Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów jest procesem długotrwałym i jak do tej pory nie ma farmakoterapii, która mogłaby doprowadzić do trwałego wyleczenia ChZS. Stąd szczególnie ważne jest leczenie hamujące zmiany strukturalne w stawach i rozwój objawów klinicznych. W tym kontekście stosowanie Piascledine wydaje się uzasadnione z kilku powodów:

• badania przedkliniczne sugerują, że preparat ten wykazuje działanie chondroprotekcyjne, anaboliczne i antykataboliczne, co może się przyczynić do ochrony i naprawy składników macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki stawowej;
• badania kliniczne potwierdzają, że Piascledine może skutecznie zmniejszać liczbę stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz poprawiać sprawność czynnościową stawów, co pozytywnie wpływa na ogólną jakość życia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów;
• preparat ten zdaje się być dobrze tolerowany przez pacjentów, a działania niepożądane występują rzadko i zazwyczaj nie są ciężkie. Zastosowanie Piascledine może również przynieść korzyści w redukcji ryzyka działań niepożądanych związanych z długotrwałym stosowaniem NLPZ; 
• warto podkreślić, że badania obserwacyjne w warunkach rzeczywistej praktyki medycznej potwierdzają poprawę sprawności czynnościowej stawów kolanowych u pacjentów stosujących Piascledine.
   

Podsumowując: Piascledine ze względu na działanie zmniejszające ból i poprawiające funkcję stawów, ograniczenie konieczności stosowania leków z grupy NLPZ oraz potencjalne działanie chondroprotekcyjne może być korzystną opcją w farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów.

Piśmiennictwo:

1. Ciszek B. Morfologia i funkcja chrząstki stawowej. Acta Clinica 2001; 1 (1): 10–14.
2. Hyc A., Osiecka-Iwan A., Jóźwiak J. et al. Budowa i niektóre cechy biologiczne chrząstki stawowej. Ortoped Traumatol Rehab 2001; 3: 151–162.
3. Henrotin Y.E., Sanchez C., Deberg M.A. et al. Avocado/soybean unsaponifiables increase aggrecan synthesis and reduce catabolic and proinflammatory mediator production by human osteoarthritic chondrocytes. J Rheumatol 2003; 30 (8): 1825–1834.
4. Klimiuk P.A., Kuryliszyn-Moskal A. Choroba zwyrodnieniowa stawów. Reumatologia 2012; 50 (2): 162–165.
5. Romanowski W., Zdanowska A., Romanowski M. Choroba zwyrodnieniowa stawów – aktualne standardy leczenia. Forum Reumatol 2016; 2 (2): 52–57.
6. Majdan M. Choroba zwyrodnieniowa stawów w XXI wieku. W: Majdan M. Choroba zwyrodnieniowa stawów. PZWL. Warszawa 2019.
7. Lambert C., Bellemère G., Boyer G. et al. Composition analysis and pharmacological activity of avocado/soybean unsaponifiable products used in the treatment of osteoarthritis. Front Pharmacol 2022; 12: 781389.
8. Jeleniewicz R. Przydatność i bezpieczeństwo objawowych wolno działających leków (SYSADOA) w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. W: Majdan M. Choroba zwyrodnieniowa stawów. PZWL. Warszawa 2019.
9. Henrotin Y.E. Avocado/soybean unsaponifiables (Piacledine® 300) show beneficial effect on the metabolism of osteoarthritic cartilage, synovium and subchondral bone: An overview of the mechanisms. AIMS Medical Science 2018; 5 (1): 33–52.
10. Woroń J. Dlaczego leki z grupy SYSADOA stanowią skuteczne uzupełnienie leczenia przeciwbólowego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów? Terapia 2019; 3: 44–47.
11. Christensen R., Bartels E.M., Astrup A. et al. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (4): 399–408.
12. Christiansen B.A., Bhatti S., Goudarzi R. et al. Management of osteoarthritis with avocado/soybean unsaponifiables. Cartilage 2015; 6 (1): 30–44.
13. Belcher C., Fawthrop F., Bunning R. et al. Plasminogen activators and their inhibitors in synovial fluids from normal, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis knees. Ann Rheum Dis 1996; 55 (4): 230–236.
14. Appelboom T., Schuermans J., Verbruggen G. et al. Symptoms modifying effect of avocado/soybean unsaponifiables (ASU) in knee osteoarthritis. A double blind, prospective, placebo-controlled study. Scand J Rheumatol 2001; 30 (4): 242–247.
15. Altinel L., Saritas Z.K., Kose K.C. et al. Treatment with unsaponifiable extracts of avocado and soybean increases TGF-beta1 and TGF-beta2 levels in canine joint fluid. Tohoku J Exp Med 2007; 211 (2): 181–186.
16. Blotman F., Maheu E., Wulwik A. et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rev Rhum Engl Ed 1997; 64 (12): 825–834.
17. Maheu E., Mazières B., Valat J.P. et al. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial with a six-month treatment period and a two-month followup demonstrating a persistent effect. Arthritis Rheum 1998; 41 (1): 81–91.
18. Głuszko P., Stasiek M. Skuteczność niezmydlających się frakcji olejowych z awokado i soi w rutynowym leczeniu modyfikującym objawy choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych w Polsce. Otwarte, prospektywne, 6-miesięczne badanie obserwacyjne. Reumatologia 2016; 54 (3): 108–116.
19. Piascledine, ChPL.