Zastosowanie autologicznej surowicy kondycjonowanej w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i innych schorzeń narządu ruchu

Wstęp

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest wiodącą przyczyną inwalidztwa osób dorosłych zamieszkujących kraje rozwijające się. Wyniki badań przeprowadzonych w latach 90. XX w. w Stanach Zjednoczonych NHANES I–III (ang. National Health and Nutrition Examination Survey) wskazują, że ok. 21 mln osób (12,1%) > 25. r.ż. prezentowało objawy charakterystyczne dla ChZS. Liczba ta wzrosła do 27 mln w roku 2005. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych w roku 2020 ok. 18,2% populacji będzie chorowało na ChZS [1, 2]. Podobną częstość występowania ChZS potwierdziły badania przeprowadzone w populacji norweskiej, w których badacze stwierdzili obecność klinicznych lub radiologicznych objawów ChZS u ok. 12,8% populacji osób po 25. r.ż. [3].

Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Polsce przez GUS w 1996 r. wskazują, że ok. 17% populacji osób dorosłych cierpi na przewlekłą chorobę stawów [4].

Choroba zwyrodnieniowa stawów dominuje u kobiet, a jej częstość wzrasta z wiekiem. W populacji ludności amerykańskiej występuje u ok. 4,2% mężczyzn i 9,0% kobiet w wieku 25 lat i wzrasta odpowiednio do 17% i 30% u osób po 60. r.ż. [2].

Choroba zwyrodnieniowa stawów to także olbrzymi problem społeczny i ekonomiczny. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) z 2001 r. jest ona szóstą co do częstości 
przyczyną utraty lat życia spowodowanej niepełnosprawnością (ang. years lost due to disability/years lived with disability – YLDs) [5]. Ponad 60% pacjentów z ChZS zgłasza ograniczenie aktywności fizycznej, potrzebę korzystania z pomocy osób trzecich, zaburzenia snu, zaburzenia nastroju, problemy psychologiczne i psychospołeczne [6, 7]. Staw kolanowy jest jedną z najczęstszych lokalizacji choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania populacyjne wykazały, że jej kliniczne i radiologiczne cechy stwierdza się u ok. 4,9% osób dorosłych po 25. r.ż., 12,1% w grupie wiekowej powyżej 60. r.ż. i ich natężenie wzrasta do 32,8% u osób powyżej 75. r.ż. [8–10].

Przyczyny powstawania choroby zwyrodnieniowej, będące przedmiotem ciągłych badań, nie zostały dotychczas jednoznacznie poznane. Jest to choroba o etiologii wieloczynnikowej, do wystąpienia której predysponować 
mogą uwarunkowania zewnętrzne i wewnętrzne, oddziałujące na staw w sposób lokalny lub ogólnoustrojowy [11]. Zalicza się do nich czynniki genetyczne, mechaniczne, zmiany związane z wiekiem oraz czynniki zapalne [12–14].

Prowadzone na dużą skalę badania genetyczne dotyczące patogenezy ChZS nie określają jednoznacznie i precyzyjnie genów odpowiedzialnych za jej rozwój [15–18]. Ich wyniki wskazują jednak, że uwarunkowania genetyczne mogą odpowiadać za rozwój choroby zwyrodnieniowej kolana w ok. 40% i w ok. 60% w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego [18–20].

Na rozwój ChZS wpływ ma przewlekłe i nadmierne ich przeciążanie i urazy, jak również czynniki biomechaniczne oddziałujące na właściwości czynnościowe stawu, takie jak jego zborność, ruchomość, stabilność czy siła mięśni okołostawowych [21–26]. Badania molekularne wykazały, że obciążanie chrząstki stawowej, ciągłe lub przerywane, przekraczające zakres wartości fizjologicznych powoduje zaburzenie homeostazy macierzy zewnątrzkomórkowej przez chondrocyty.

Następstwem tego procesu jest zmniejszenie produkcji kolagenu typu II oraz agrekanów z jednoczesnym wzrostem produkcji czynników apoptotycznych [27–30]. Wiele badań wskazuje również wpływ zaburzeń balansu nerwowo-mięśniowego na rozwój ChZS, a osłabienie mięśni może być nie tylko następstwem choroby zwyrodnieniowej stawu, ale także czynnikiem ryzyka jej powstawania [31–33].

Wykazano również, że wraz z wiekiem zaburzeniu ulega homeostaza chrząstki stawowej. Nasilenie procesów katabolicznych chondrocytów, zmniejszenie ich liczby oraz potencjału regeneracyjnego, wynikające z ograniczonej podaży czynników wzrostu [IGF1, TGF-β, BMP-2 (ang. bone morphogenetic protein)], powoduje pogorszenie właściwości mechanicznych chrząstki [30, 34].

Najnowsze badania z zakresu diagnostyki immunologicznej podkreślają również rolę przewlekłego procesu zapalnego w rozwoju ChZS. Stwierdzono obecność w płynie stawowym i w tkankach okołostawowych mediatorów zapalenia, takich jak: IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, TNF-α, tlenek azotu (NO), prostaglandyna E-2 (PGE-2). Ich stężenia są mniejsze niż w przypadku przewlekłych chorób zapalnych stawów [reumatoidalnego zapalania stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK)], natomiast przekraczają stężenia fizjologiczne [12, 21, 30, 35]. W ostatnich latach podnosi się również istotną rolę białek z grupy adipocytokin w rozwoju ChZS. Powodują one reakcje kataboliczne i prozapalne, nasilając wydzielanie IL-6 oraz enzymów z grupy mataloproteinaz. Notuje się istotne zwiększenie ich stężenia w płynie stawowym pacjentów z ChZS oraz RZS [36–38].

Leczenie

Celem leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (ChZSK) jest przede wszystkim zniesienie bólu i sztywności stawu kolanowego z jednoczesnym zwiększeniem jego ruchomości. Istotne jest również ograniczenie niepełnosprawności oraz poprawa jakości życia pacjentów z ChZSK. W literaturze opisywanych jest ponad 50 różnych sposobów leczenia nieoperacyjnego i operacyjnego. 

W 2008 r. grupa ekspertów OARSI (ang. Osteoarthritis Research Society International) przy współpracy z ICRS (ang. International Cartilage Repair Society) ustaliła obecnie obowiązujące rekomendacje dotyczące leczenia ChZSK [39–41], które zostały zaktualizowane w 2014 r. Rodzaj leczenia ChZSK zależy od stopnia nasilenia destrukcji stawowych, dolegliwości bólowych, stopnia niepełnosprawności chorych oraz od indywidualnych oczekiwań pacjenta. Optymalnym postępowaniem jest połączenie fizjoterapii, farmakoterapii i leczenia operacyjnego.

W pierwszym etapie leczenie skierowane powinno być przede wszystkim na redukcję czynników ryzyka prowadzących do rozwoju i postępu choroby zwyrodnieniowej kolana. W tym celu istotna jest edukacja pacjenta, informowanie o naturalnym przebiegu choroby, zmiana stylu życia, zmniejszenie masy ciała, wprowadzenie ćwiczeń fizycznych zwiększających siłę mięśni i zakres ruchu stawu kolanowego. W przypadku silnych dolegliwości bólowych i zaburzenia stabilności stawu konieczne jest stosowanie pomocy ortopedycznych, jak kule czy laski oraz ortezy stawu kolanowego, które redukują dolegliwości bólowe, poprawiają stabilność oraz zmniejszają ryzyko upadków. Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem paracetamolu, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i opioidów pozwala kontrolować ból, jednak nie wpływa na przebieg choroby. Wyniki wielu badań zastosowania środków zawierających glukozaminę lub siarczan chondroityny przedstawiają znaczące zmniejszenie dolegliwości bólowych, sztywność stawu oraz poprawę funkcji stawu kolanowego. Niektóre z badań sugerują także ich możliwe działanie chondroprotekcyjne. Inne badania nie potwierdzają skuteczności ich działania. Generalnie glukozamina i chondroityna są dobrze tolerowane, rzadko powodują niewielkie działania uboczne, szczególnie pod postacią zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Dostawowe iniekcje leków sterydowych powodują zmniejszenie dolegliwości bólowych do 4 tygodni od ich zastosowania. Nie ma natomiast rekomendacji do ich stosowania przewlekłego [41]. Preparaty kwasu hialuronowego w postaci wstrzyknięć dostawowych mogą być rozważane u pacjentów, u których nie uzyskano dobrej odpowiedzi po leczeniu rehabilitacyjnym i farmakologicznym. Kwas hialuronowy zapewnia szybkie działanie przeciwbólowe, które utrzymuje się zwykle 14–26 tygodni. Jednakże ostatnie badania przedstawiają sprzeczne wyniki dotyczące jego skuteczności i kwestionują długoterminową efektywność tej terapii na zmianę progresji choroby. Pacjenci, u których w obrazie radiologicznym stwierdzono duże zmiany destrukcyjno-wytwórcze, a leczenie nieoperacyjne nie przyniosło skutku przeciwbólowego, powinni zostać poddani operacyjnym metodom leczenia.

W 2008 r. grupa ekspertów OARSI (ang. Osteoarthritis Research Society International) przy współpracy z ICRS (ang. International Cartilage Repair Society) ustaliła obecnie obowiązujące rekomendacje dotyczące leczenia ChZSK [39–41], które zostały zaktualizowane w 2014 r.

Standardowo stosowane strategie lecznicze ChZSK nie uwzględniają niejednokrotnie leżącej u podstawy patogenezy jej powstawania. Wielu powszechnie praktykowanym, a kontrowersyjnym sposobom nieoperacyjnego leczenia brakuje odpowiednich badań potwierdzających ich skuteczność.

Potrzeba wprowadzenia nowych terapii, których skuteczność będzie potwierdzona przez medycynę opartą na faktach (ang. evidence-based medicine – EBM), stymuluje ciągłe poszukiwanie alternatywnych leków mających wpływ na przebieg i progresję choroby.

Podstawy biologiczne zmian zwyrodnieniowych

Oprócz czynników biomechanicznych, które odgrywają kluczową rolę w procesie inicjacji zmian zwyrodnieniowych, dochodzi także do uruchomienia całej kaskady i aktywacji czynników biologicznych, odpowiedzialnych za patogenezę zmian zwyrodnieniowych. W przebiegu choroby dochodzi do uszkodzenia poszczególnych warstw chrząstki szklistej, degradacji kolagenu, uwolnieniu proteoglikanów do płynu stawowego. Chrząstka staje się mniej elastyczna i podatna na uszkodzenia mechaniczne. Kolejnym etapem jest reakcja komórek synowialnych i chondrocytów, które produkują cytokiny prozapalne, w szczególności IL-1 i TNF-α [42, 43]. Te z kolei pobudzają procesy kataboliczne i redukują syntezę kolagenu, prowadząc do destrukcji chrząstki stawowej. Interleukina-1 oraz TNF-α stymulują produkcję kolejnych cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-8 oraz prowadzą do syntezy tlenku azotu i prostaglandyny E2. Powstałe mediatory pobudzają degenerację chrząstki przez zahamowanie syntezy proteoglikanów i kolagenu z jednoczesną aktywacją metaloproteinaz (ang. matrix metalloproteinases – MMPs) [42, 44, 45]. W błonie maziowej oraz w płynie stawowym u pacjentów z ChZS występują także w dużym stężeniu cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-4, IL-10, IL-13 ograniczające działanie IL-1, TNF-α i MMPs oraz zwiększają syntezę IL-1 Ra [42]. Ten ostatni jest naturalnie występującym inhibitorem IL-1 i potencjalnie może ograniczyć jej wewnątrzstawową aktywność i przez to kontrolować proces chorobowy. Jednak miejscowe stężenie IL-1 Ra jest zbyt małe w chorobach degeneracyjnych, aby zahamować destrukcję tkanek. Wyniki publikowanych badań potwierdzają, że zwiększenie stężenia IL-1 Ra 10–1000 razy powyżej stężenia IL-1 jest wymagane, aby całkowicie zablokować dostępne receptory IL-1 [46–48]. Badania przeprowadzane na zwierzętach potwierdziły skuteczność dostawowego podawania IL-1 Ra.

Autologiczna kondycjonowana surowica 

Meijer i wsp. przedstawili sposób wytwarzania autologicznej kondycjonowanej surowicy (ang. autologous conditioned serum – ACS), bogatej w cytokiny przeciwzapalne – Orthokine® (Orthogen, Dusseldorf, Germany) [49]. Proces polega na pobraniu 50–60 ml krwi żylnej do 10 ml strzykawek z systemem EOT® II. Strzykawki te zawierają specjalnie przygotowane sterylne szklane kulki. Następnie strzykawki z pobraną krwią są inkubowane przez 6–9 godzin w temperaturze 37°C. W czasie inkubacji, podczas kontaktu krwi ze specjalnie przygotowaną apirogenną powierzchnią szklaną, dochodzi do gwałtownego nasilenia syntezy IL-1 Ra, IL-4, IL-10 oraz czynników wzrostu: insulinopodobnego czynnika wzrostu (ang. insulin-like growth factor – IGF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor – PDGF), czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor – FGF), transformującego czynnika wzrostu beta (ang. transforming growth factor beta – TGF-β). Nie obserwowano natomiast zwiększenia stężeń cytokin pozapalnych (IL-1, TNF-α). Następnym krokiem jest odwirowanie próbówek przez 10 minut i oddzielenie surowicy od skrzepu. W ten sposób przygotowane strzykawki z ACS należy przechowywać w temperaturze < –18°C aż do wstrzyknięcia. W przypadku zmian zwyrodnieniowych preferowana częstość podania to 1–2 razy w tygodniu.

Publikowane badania wykazały znaczne zwiększenie stężenia polipeptydowych czynników wzrostu podczas kondycjonowania z wykorzystaniem Orthokine® [50]. Czynniki wzrostu stymulują procesy naprawcze i regeneracyjne tkanek poprzez migrację komórek do miejsca uszkodzenia, ich namnażanie i różnicowanie oraz tworzenie naczyń krwionośnych.

Tab. 1. Zmiana stężeń cytokin przeciwzapalnych w ACS

Tab. 2. Zmiany stężeń czynników wzrostu w ACS

VEGF – śródbłonkowy czynnik wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor), FGF-b – fibroblastyczny czynnik wzrostu (ang. fibroblast growth factor)

Autologiczna kondycjonowana surowica w leczeniu ChZSK

Przeprowadzono jak dotąd dwa badania kliniczne oceniające skuteczność ACS w ChZSK z użyciem powyżej opisanej metody Orthokine®. W pierwszym z nich autorzy porównywali ACS z iniekcją kwasu hialuronowego (ang. hyaluronic acid – HA) oraz placebo (0,9% NaCl) [51]. Prospektywne badanie z randomizacją z podwójną ślepą próbą trwało 26 tygodni. Do badania zakwalifikowano 376 pacjentów powyżej 30. r.ż., ze zmianami zwyrodnieniowymi II–III stopień wg Kellgrena-Lawrence’a, dolegliwościami bólowymi VAS (ang. visual analogue scale) 50–100 mm. Pacjenci zakwalifikowani do grupy placebo oraz HA otrzymywali iniekcję 1 × na tydzień. Pacjenci zakwalifikowani do leczenia ACS otrzymywali iniekcje 2 × na tydzień przez 3 tygodnie. Obserwacje prowadzono w 7., 13. i 26. tygodniu leczenia. Wyniki oceniano za pomocą subiektywnych skal:

• bólu – VAS, 
• jakości życia – WOMAC (ang. Western Ontario and McMaster),
• jakości życia – SF-8HRQL (ang. short form 8 health-related quality of life),
• satysfakcji pacjenta – GPA (ang. global patient assessment).

Wyniki badań potwierdziły, że zastosowanie Orthokine® skutkowało największą poprawą jakości życia pacjentów i redukcją dolegliwości bólowych w porównaniu z grupą pacjentów, u których stosowano HA lub placebo. Dolegliwości bólowe pacjentów, u których zastosowano Orthokine®, zmniejszyły się o > 50% w całym okresie obserwacji. Odsetek pacjentów, u których obserwowano poprawę funkcji i jakości życia ocenianego za pomocą skali WOMAC, o minimum 50% był najwyższy spośród ocenianych grup i wynosił w 26. tygodniu obserwacji 57%. Częstość wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna w grupie chorych, u których zastosowano Orthokine® i placebo. 

W grupie pacjentów, u których podawano HA, częstość ta była nieznacznie wyższa. Czterech na pięciu pacjentów wymagało aspiracji stawu kolanowego ze wstrzyknięciem leku sterydowego. Powyższe badanie wykazało, że terapia 
z zastosowaniem Orthokine® jest bezpieczną i skuteczną metodą leczniczą dającą długotrwałą subiektywną poprawę. Badanie zostało przeprowadzone u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawu kolanowego w stopniu średnim według Kellgrena-Lawrence’a, u których dolegliwości w skali VAS były wysokie i wynosiły > 50 mm. Nie można więc tych wyników uogólniać i oczekiwać u wszystkich pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawu kolanowego.

W badaniu Yang i wsp. oceniano skuteczność ACS w leczeniu zmian zwyrodnieniowych stawu kolanowego w porównaniu z placebo (0,9% NaCl) [52]. Do prospektywnego badania z randomizacją z podwójną ślepą próbą zakwalifikowano 167 pacjentów. Autologiczną kondycjonowaną surowicę Orthokine® przygotowywano zgodnie z zaleceniami producenta. Iniekcję ACS lub placebo wykonywano w dniu 0., 3., 7., 10., 14. i 21. Pacjenta obserwowano w 3., 6., 9. i 12. tygodniu po pierwszej iniekcji. Wyniki oceniano za pomocą subiektywnych skal:

• bólu – VAS,
• KOOS (ang. Knee Injury and OA Outcome Score),
• KSCRS (ang. Knee Society Clinical Rating System),
• jakości życia – WOMAC.

W trakcie prowadzenia badań stwierdzono poprawę funkcji stawu kolanowego i zmniejszenie dolegliwości bólowych u pacjentów leczonych Orthokine®, jak również u tych zakwalifikowanych do grupy placebo. Pacjenci, u których zastosowano ACS, uzyskali istotnie statystycznie lepsze wyniki mierzone za pomocą kwestionariuszy KOOS, KCRS i VAS w całym okresie obserwacji. Poprawa stanu pacjenta mierzona z wykorzystaniem skali WOMAC nie była tak spektakularna jak w poprzednio cytowanym badaniu Baltzer i wsp. [51] i tylko nieznacznie była lepsza w porównaniu do tej uzyskanej w grupie pacjentów placebo w 3. i 12. tygodniu obserwacji. W trakcie badania stwierdzono dwa istotne zdarzenia niepożądane, oba w grupie leczonych Orthokine®. Było to jedno reaktywne zapalenie stawu kolanowego po iniekcji. Drugim powikłaniem było septyczne zapalenie stawu. Po wykonaniu szczegółowej analizy (ang. root cause analysis – RCA) stwierdzono, że do kontaminacji doszło w trakcie procedury podawania preparatu do stawu kolanowego, a nie podczas przygotowywania surowicy. Kliniczna korzyść zastosowania ACS oceniana w powyższym badaniu nie była zbyt duża, nie osiągnięto oczekiwanego celu poprawy jakości życia ocenianej w skali WOMAC o 30%. Uzyskane wyniki dowodzą jednak, że Orthokine® indukuje biologiczną reakcję inną niż placebo, dlatego konieczne są dalsze badania nad 
możliwym chondroprotekcyjnym działaniem tego preparatu.

Próby zastosowania ACS w innych schorzeniach narządu ruchu

Uszkodzenia więzadłowe

Rekonstrukcja więzadła krzyżowego przedniego (ang. anterior cruciate ligament – ACL) jest jednym z najczęściej wykonywanych zabiegów w obrębie stawu kolanowego. Mimo doskonałych podstaw naukowych w zakresie anatomii, biomechaniki oraz rozwoju technik operacyjnych, w dalszym ciągu niepowodzenia zabiegu rekonstrukcji ACL sięgają nawet do 25% [53, 54]. Jedną z przyczyn tego faktu jest pooperacyjne poszerzanie się kanałów w kości piszczelowej i udowej widoczne w badaniach obrazowych. Wpływ poszerzenia się kanałów na wynik i stabilność stawu kolanowego nie jest do końca jasny. U niektórych pacjentów pojawiają się objawy niestabilności stawu, inni natomiast funkcjonują prawidłowo bez odczucia niestabilności stawu. Poszerzenie się kanałów kostnych może natomiast znacznie komplikować zabieg rewizyjny, a niejednokrotnie zmusza operatora do leczenia dwuetapowego. W pierwszej kolejności stosuje się wypełnienia kanałów kostnych przeszczepami, a po ich przebudowaniu wtórną, właściwą rekonstrukcję ACL. Przyczyny poszerzania kanałów kostnych po rekonstrukcji ACL nie są jednoznacznie poznane. Przyjmuje się, że etiologia jest wieloczynnikowa, a wpływ na nią mają zarówno czynniki biomechaniczne (wybór graftu, sposób mocowania, lokalizacja kanałów kostnych, efekt bungee, agresywna rehabilitacja), jak również czynniki biologiczne (niespecyficzna odpowiedź zapalna) [55–57]. Na tej podstawie przeprowadzono badania oceniające wpływ zastosowania ACS podczas jednoczesnej rekonstrukcji ACL na poszerzanie się kanałów kostnych [58, 59]. Zabiegi wykonywano z zastosowaniem technik jednopęczkowej i dwupęczkowej.

W obu przypadkach porównywano Orthokine® z placebo. Dodatkowo oceniano stężenie IL-1 w okresie pooperacyjnym. Okazało się, że w okresie 1.–6. dnia po zabiegu notuje się znaczące zwiększenie jej stężenia, jednak w grupie pacjentów, 
u których zastosowano ACS, zwiększenie to było mniejsze. W 10. dniu w grupie pacjentów z ACS stężenie IL-1 znacząco zmalało i było równe stężeniu występującemu w zdrowym stawie i znacząco mniejsze niż u pacjentów, u których zastosowano placebo. Różnice te okazały się statystycznie istotne. Badanie tomografii komputerowej wykonywano 6 i 12 miesięcy po zabiegu. W obu badaniach wykazano istotnie statystycznie mniejsze poszerzenie się kanału kości piszczelowej w okresie 12 miesięcy u pacjentów, u których zastosowano autologiczną surowicę kondycjonowaną. Należy jednak pamiętać, że przyczyny poszerzania się kanałów kostnych są wieloczynnikowe, 
a badanie to nie potwierdza większego znaczenia wpływu czynników biologicznych nad biomechanicznymi. Wykazano natomiast zależność między poszerzaniem się kanału kości piszczelowej a zwiększonym stężeniem IL-1 w płynie stawowym w okresie pooperacyjnym, co świadczy o potencjalnym możliwym wpływie tego czynnika na poszerzanie się kanałów kostnych. Nowe procedury, takie jak Orthokine®, wymagają dalszych badań i w przyszłości mogą okazać się użyteczne w celu poprawy biologicznego leczenia w zabiegach rekonstrukcyjnych. Podstawą osiągnięcia doskonałych wyników po rekonstrukcji ACL jest perfekcyjna technika operacyjna i prawidłowa lokalizacja tuneli w kości piszczelowej i kości udowej.

Urazy mięśni

W pilotażowym badaniu przeprowadzonym u sportowców z różnego rodzaju urazami mięśniowymi porównywano zastosowanie iniekcji ACS z innymi środkami podawanymi w miejsce uszkodzenia (Actovegin®, Traumeel®) [60]. W obu grupach stosowano standardowy protokół rehabilitacyjny oraz doustne środki przeciwzapalne. Wyniki wykazały znacznie krótszy okres powrotu do zdrowia i treningu u pacjentów, u których zastosowano ACS (16 dni vs. 22 dni). Sposób przeprowadzenia 
tego badania budzi jednak zastrzeżenia metodologiczne, dlatego wymagane są dalsze badania z randomizacją w celu potwierdzenia tych wstępnych doniesień.

Zespoły korzeniowe kręgosłupa lędźwiowego

Mechaniczny ucisk korzeni nerwowych wynikający z przepukliny jądra miażdżystego krążka międzykręgowego jest główną przyczyną dolegliwości bólowych kręgosłupa lędźwiowego. Badania ostatnich lat wykazały, że istotną rolę w pojawianiu się objawów tego schorzenia odgrywa stan zapalny i towarzyszący obrzęk korzenia nerwowego. Na tej podstawie przeprowadzono badanie, którego celem była ocena skuteczności leczenia objawów ucisku korzenia nerwowego poprzez podanie ACS Orthokine® [61]. Wyniki porównywano z leczeniem standardowym z wykorzystaniem leku sterydowego Triamcynolon® w dawce 5 mg i dawce 10 mg. Do prospektywnego badania z randomizacją z podwójnie ślepą próbą zakwalifikowano 84 pacjentów, u których występowały objawy uciskowe jednostronne, z potwierdzoną przepukliną jądra miażdżystego na podstawie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Pacjentów podzielono na trzy grupy.

Protokół badawczy obejmował 3 iniekcje w odstępie tygodniowym ACS lub Triamcinolon 5 mg lub Triamcinolon 10 mg. Pacjentów kontrolowano w okresie 6 miesięcy. Wyniki oceniano za pomocą skali VAS oraz kwestionariusza Oswestry (ocena niepełnosprawności). We wszystkich grupach wystąpiła statystycznie istotna redukcja bólu oceniana według VAS i zmniejszenie stopnia niepełnosprawności, jednak tylko w grupie pacjentów ACS była ona największa i utrzymywała się przez cały okres obserwacji 6 miesięcy. Autologiczna surowica kondycjonowania Orthokine® jest obecnie przyjętą i coraz częściej stosowaną metodą leczenia dolegliwości bólowych kręgosłupa, będących wynikiem przepukliny jądra miażdżystego.

Uszkodzenia ścięgien

Podejmowane są także próby zastosowania autologicznej kondycjonowanej surowicy w przypadku uszkodzeń ścięgien. Przeprowadzano badania nad wpływem zastosowania miejscowej iniekcji ACS na gojenie ścięgna Achillesa po jego wcześniejszym przecięciu i zszyciu. Badania te wykonano na szczurach i wykazano, że ścięgna leczone za pomocą ACS są grubsze i wykazują większą zawartość kolagenu typu I, co jednak nie miało wpływu na zwiększenie ich siły i wytrzymałości w porównaniu do placebo. Wyniki tych badań wskazują, że zastosowanie ACS może być obiecującą metodą leczenia uszkodzeń ścięgien. Konieczne jest jednak prowadzenie dalszych badań nad mechanizmem działania ACS w regeneracji ścięgien, zanim wprowadzi się tę metodę do powszechnego stosowania w praktyce klinicznej [62].

Podsumowanie

Coraz większe zainteresowanie medycyną regeneracyjną oraz inżynierią tkankową zbliża do poznania dokładnej etiologii i patomechanizmu zmian zwyrodnieniowych. Badania potwierdzają istotną rolę cytokin prozapalnych w patogenezie ChZS, czego następstwem jest duże zainteresowanie badaczy nowymi sposobami leczenia. Jednym z nich jest inhibicja IL-1, cytokiny, która jest głównym mediatorem odpowiedzialnym za stan zapalny w ChZS.

Autologiczną surowicę kondycjonowaną Orthokine® na podstawie cytowanych badań można uznać za interesującą, dobrze tolerowaną, bezpieczną i efektywną alternatywę leczenia pacjentów z wczesnymi zmianami zwyrodnieniowymi stawu kolanowego. Powoduje ona zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę funkcji stawu. Mechanizm opisujący kliniczną poprawę stanu pacjentów poprzez zastosowanie ACS nie jest jednak do końca poznany. Jednym z działań ACS jest wzmocnienie integralności chrząstki stawowej poprzez zmniejszenie aktywności prozapalnej IL-1, nie tłumaczy to jednak bezpośrednio jej wpływu na stan kliniczny pacjentów.

Konieczne jest prowadzenie dobrze zaplanowanych badań z randomizacją w celu uzyskania ostatecznych wniosków dotyczących potencjalnego ryzyka i korzyści stosowania ACS, jak również określenia trwałości efektów leczenia. To pozwoli na wyselekcjonowanie odpowiedniej grupy pacjentów, u której korzyści z zastosowania tej metody leczniczej będą największe.

Piśmiennictwo

PIŚMIENNICTWO

1. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum 2008; 58 (1): 26-35.
2. Lawrence R.C., Helmick C.G., Arnett F.C. et al. Estimates –of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998; 41: 778-799.
3. Grotle M. et al. Prevalence and burden of OA results from a population survey in Norwav. J Rheumatol 2008; 35 (4): 677.
4. Stanisławska-Biernat E., Filipowicz-Sosnowska A. Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów. Przew Lek 2004; 11: 62-70.
5. Brundtal H. Mental Health: New Understanding, New Hope: Burden of mental and behavioural disorders. World Health Report 2001; 19-44. 
6. Gabriel S.E., Crowson C.S., Campion M.E., O’Falon W.M. Indirect and nonmedical costs among people with rheumatoid arthritis and osteoarthritis compared with nonarthritic controls. J Rheumatol 1997; 24 (1): 43-48.
7. Gupta S., Hawker G.A., Laporte A. et al. The economic burden of disabling hip and knee osteoarthritis (OA) from the perspective of individuals living with this condition. Rheumatology 2005; 44 (12): 1531-1537.
8. Jordan J.M., Helmic C.G., Renner J.B. et al. Prevalence of knee symptoms and radiographic and symptomatic knee osteoarthritis in African Americans and Caucasians: the Johnston County Osteoarthritis Project. J Rheumatol 2007; 34 (1): 172.
9. Laxafoss E., Jacobsen S., Gosvig K.K., Sonne-Holm S. Case definitions of knee osteoarthritis in 4,151 unselected subject: relevance for epidemiological studiem. The Copenhagen Osteoarthritis Study. Skeletal Radiol 2010; 39: 859-866.
10. Haq S.A., Davatchi F. Osteoarthritis of the knee In the COPCORD Word. Int J Rheum Dis 2011; 14: 122-129. 
11. Juhakoski R., Heliovaara M., Impivaara O. et al. Risk factors for the development of hip osteoarthritis: a population-based prospective study. Rheumatology 2009; 48: 83-7.
12. Goldring M.B., Goldring S.R. Osteooarthritis. J Cell Physiol 2007; 213 (3): 626-634.
13. Evangelou E., Chapman K., Meulenbelt I. et al. Large-scale analysis of association between GDF5 and FRZB variants and osteoarthritis of the hip, knee, and hand. Arthritis Rheum 2009; 60 (6): 1710-21.
14. Sudo A., Miyamoto N., Horikawa K. et al. Prevalence and risk factors for knee osteoarthritis in elderly Japanese men and women. J Orthop Sci 2008; 13: 413-8.
15. Doherty M., Spector T.D., Serni U. Epidemiology and genetics of hand osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8 (Suppl A):14-5.
16. Valdes A.M., Spector T.D. The contribution of genes to osteoarthritis. Med Clin North Am 2009; 93 (1): 45-66.
17. Valdes A.M., Spector T.D. Genetic epidemiology of hip and knee osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2011; 7 (1): 23-32.
18. Valdes A.M., Spector T.D. The genetic epidemiology of osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 2010; 22 (2): 139-43.
19. Riyazi N., Rosendaal F.R., Slagboom E., Kroon H.M., Breedveld F.C., Kloppenburg M. Risk factors in familial osteoarthritis: the GARP sibling study. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (6): 654-9.
20. Spector T.D., MacGregor A.J. Osteoarthritis Risk factors for osteoarthritis: genetics. Cartilage 2004; 12 (Suppl A): 39-44.
21. Brandt K.D., Dieppe P., Radin E.L. Commentary: i sit useful to subset „primary” osteoarthritis? A criticque based on evidence regarding the ethiopathogenesis of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2009; 39 (2): 81-95.
22. Sharma L., Eckstein F., Song J. et al. Relationship of meniscal damage, meniscal extrusion, malalignment, and joint laxity to subsequent cartilage loss in osteoarthritic knees. Arthritis Rheum 2008; 58 (6): 1716-26.
23. Hunter D.J., Sharma L., Skaife T. Alignment and osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg Am 2009; 91 (Suppl 1): 85-9.
24. Louboutin H., Debarge R., Richou J. et al. Osteoarthritis in patients with anterior cruciate ligament rupture: a review of risk factors. Knee 2009; 16 (4): 239-44.
25. Barros H.J., Camanho G.L., Bernabé A.C., Rodrigues M.B., Leme L.E. Femoral headneck junction deformity is related to osteoarthritis of the hip. Clin Orthop Relat Res 2010; 468 (7): 1920-5.
26. Gosvig K.K., Jacobsen S., Sonne-Holm S., Palm H., Troelsen A. Prevalence of malformations of the hip joint and their relationship to sex, groin pain, and risk of osteoarthritis: a population-based survey. J Bone Joint Surg Am 2010; 92 (5): 1162-9.
27. Wolf A., Ackermann B., Steinmeyer J. Collagen synthesis of articular cartilage explants in response to frequency of cyclic mechanical loading. Cell Tissue Res 2007; 327 (1): 155-66.
28. Islam N., Haqqi T.M., Jepsen K.J. et al. Hydrostatic pressure induces apoptosis in human chondrocytes from osteoarthritic cartilage through up-regulation of tumor necrosis factor-alpha, inducible nitric oxide synthase, p53, c-myc, and bax-alpha, and suppression of bcl-2. J Cell Biochem 2002; 87 (3): 266-78.
29. Tanimoto K., Kitamura R., Tanne Y. et al. Modulation of hyaluronan catabolism in chondrocytes by mechanical stimuli. J Biomed Mater Res A 2010; 93 (1): 373-80.
30. Łapaj Ł., Markuszewski J., Wierusz-Kozłowska M. Współczesne poglądy na patogenezę choroby zwyrodnieniowej stawów. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol 2010; 75: 248-60.
31. Segal N.A., Glass N.A. Is quadriceps muscle weakness a risk factor for incident or progressive knee osteoarthritis? Phys Sportsmed 2011; 39 (4): 44-50.
32. Thorlund J.B., Aagaard P., Roos E.M. Thigh muscle strength, functional capacity, and self-reported function in patients at high risk of knee osteoarthritis compared with controls. Arthritis Care Res 2010; 62 (9): 1244-51.
33. Slemenda C., Heilman D.K., Brandt K.D. et al. Reduced quadriceps strength relative to body weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women?. Arthritis Rheum 1998; 41 (11): 1951-9.
34. Shane Anderson A., Loeser R.F. Why is osteoarthritis an age-related disease? Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24 (1): 15-26.
35. Vangsness C.T. Jr., Burke W.S., Narvy S.J., MacPhee R.D., Fedenko A.N. Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritis-a pilot study. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011; 69 (2): 122-7.
36. Rai M.F., Sandell L.J. Inflammatory mediators: tracing links between obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21 (2): 131-42.
37. Gegout P.P., Francin P.J., Mainard D., Presle N. Adipokines in osteoarthritis: friends or foes of cartilage homeostasis? Joint Bone Spine 2008; 75(6): 669-71.
38. Sandell L.J. Obesity and osteoarthritis: is leptin the link? Arthritis Rheum 2009; 60 (10): 2858-60.
39. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part I: Critical appraisal of existing treatment guadelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: 981-100.
40. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part II: OARSI evidence-based, expert conconsensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16: 137-162.
41. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18: 476-499.
42. Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. Yhe role of cytokine in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology 2002; 39: 237-46.
43. Abramson S.B., Amin A. Blocking the effects of IL-1 in rheumatoid arthritis protects bone and cartilage. Rheumatology (Oxford) 2002; 41 (9): 972-80.
44. Vuolteenaho K., Moilanen T., Hamalainen M., Moilanen E. Effectof TNFalpha-antagonist on nitric oxide production in human cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2002; 10 (4): 327-32.
45. Goldring M.B. Osteoarthritis and cartilage: the role of cytokines. Curr Rheumatol Rep 2000; 2 (6): 459-65.
46. Firestein G.S., Berger A.E., Tracey D.E. et al. IL-1 receptor antagonist protein production and gene expression in rheumatoid arthritis and osteoarthritis synovium. J Immunol 1992; 149 (3): 1054-62.
47. Arend W.P., Malyak M., Guthridge C.J. et al. Interleukin-1 receptor antagonist: role in biology. Annu Rev Immunol 1998; 16: 27-55.
48. Arend W.P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol 1993; 54: 167-227.
49. Meijer H., Reinecke J., Becker C. et al. The production of anti-inflamatory cytokines in whole blood by physico-chemical induction. Inflamm Res 2003; 52: 404-407.
50. Wehling P., Moser C., Frisbie D. et al. Autologous conditioned serum in the treatment of orthopedic diseases. Biodrugs 2007; 21 (5): 323-332.
51. Baltzer A.W.A., Mocer C., Jansen A., Krauspe R. Autologous conditioned serum (Orthoko ine) is an effective treatment for knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage. 2009; 17: 152-160.
52. Yang K.G.A., Raijmakers N.J.H., van Arkel E.R.A. et al. Autologous interleukin-1 receptor antagonist improves function and symptoms in osteoarthritis when compared to placebo in a prospective randomized controlled trial. Osteoarthritis and cartilage. 2008; 16: 498-505.
53. Herbort M., Lenschow S., Fu F.H. et al. ACL mismatch reconstructions: influence of different tunnel placement strategies in single-bundle ACL reconstruction on the knee kinematics. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2010; 18: 1551-1558.
54. Silva A., Sampaio R., Pinto E. Femoral tunnel enlargement after anatomic ACL reconstruction: a biological problem? Knee Surg Sport Traumatol Arthosc 2010; 18: 1189-1194.
55. Clatworthy M.G., Annear P., Bulow J.U. et al. Tunnel widening in ACL reconstruction: a prospective evaluation of harmstring and patella tendon grafts. Knee Surg Sport Traumatol Arthosc 1999; 7: 138-145.
56. Fauno P., Kaalund S. Tunnel widening after hamstring ACL reconstruction is influenced by the type of graft fixation used: a prospective randomized study. Arthroscopy 2005; 21: 1337-1341.
57. Hersekli M.A., Akpinar S., Ozalay M. et al. Tunnel enlargement after arhroscopic ACL reconstruction: comparison of bone-patellar tendon-bone and hamstring autografts. Adv Ther 2004; 21: 123-131.
58. Darabos N., Trsek D., Miklic D. et al. Comparison of double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction with and without autologous conditioned serum aplication. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2014. Epub ahead of print.
59. Darabos N., Haspl M., Moser C. et al. Intraarticular application of autologous conditioned serum (ACS) reduces bone tunnel widening after ACL reconstructive surgery in a randomized controlled trial. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2011; 19 (Suppl 1): 36-46.
60. Wright-Carpenter T., Klein P., Schaferoff P. et al. Treatment of muscle injuries by local administration of autologous conditioned serum: a pilot study on sportsmen with muscle strains. Int J Sports Med 2004; 25: 588-93.
61. Becker C., Heidersdorf S., Drewlo S. et al. Efficacy of epidural perineural injection with autologous conditioned serum for lumbar radicular compression: an investigator-initiated, prospective, double blinded, reference controlled study. Spine. 2007; 17: 1803-8.
62. Majewski M., Ochsner P.E., Liu F., Fluckinger R., Evans C.H. Accelerated healing of the rat Achilles tendon in response to autologous conditioned serum. Am J Sports Med. 2009; 37: 2117-25.