Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy , Otwarty dostęp

25 lutego 2020

NR 17 (Luty 2020)

Skuteczność działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu ostrych i przewlekłych chorób stawów

126

Choroby stawów, zarówno przewlekłe, jak i ostre, są jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności w populacji światowej. Najczęściej występujące choroby destrukcyjne stawów to choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W aspekcie stanów ostrych wymienia się zaostrzenia chorób przewlekłych oraz urazy. W przypadku choroby zwyrodnieniowej podstawę leczenia farmakologicznego stanowią odpowiednie leki z drabiny analgetycznej, w zależności od stopnia zaawansowania choroby i nasilenia objawów. W reumatoidalnym zapaleniu stawów podstawą terapii są leki modyfikujące przebieg choroby z metotreksatem na czele, natomiast w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa – leki z grupy niesteroidowych przeciwzapalnych (NLPZ). W każdym ze schorzeń jednym z dominujących objawów są nasilone dolegliwości bólowe oraz stan zapalny o różnym stopniu nasilenia. W związku z tym w większości przypadków zastosowanie znajdują NLPZ – jeśli nie jako terapia podstawowa – jak w przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, to jako leczenie wspomagające w przypadku nasilenia lub zaostrzenia objawów chorobowych. Również w przypadku ostrych urazów stawów, tj. skręceń, stłuczeń czy stanów zapalnych, NLPZ są jedną z kluczowych metod leczenia. Wczesne wdrożenie prawidłowych terapii pozwala często na spowolnienie progresji chorób oraz opóźnienie destrukcji stawów, w związku z czym wskazane jest niezwłoczne włączenie leczenia po rozpoznaniu jednostki chorobowej.

Choroby stawów, zarówno przewlekłe, jak i ostre, są jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności w populacji światowej. Do chorób przewlekłych zalicza się szerokie spektrum chorób reumatologicznych. Wśród stanów ostrych wymienia się zaostrzenia chorób przewlekłych oraz stany urazowe. Choroby reumatyczne to szeroka grupa schorzeń, charakteryzująca się obecnością przewlekłych zmian zapalnych w obrębie tkanki łącznej, zajmująca się zmianami w układzie narządu ruchu o etiologii nieurazowej [1]. Zakres objawów jest szeroki, jednak do najczęstszych i wspólnych dla większości chorób zalicza się dolegliwości bólowe i ograniczenie ruchomości w stawach, w skrajnych przypadkach prowadzące do usztywnienia stawu. Spektrum chorób reumatycznych obejmuje ok. 300 jednostek chorobowych. Najczęściej stosowana klasyfikacja i podział został przedstawiony w 1983 r. przez American College of Rheumatology (ACR) [2] i obejmuje 10 grup chorób (układowe choroby tkanki łącznej, spondyloartropatie, chorobę zwyrodnieniową stawów, zapalenia stawów, pochewek ścięgien i kaletek maziowych z towarzyszącym zakażeniem, nowotwory, zaburzenia nerwowo-naczyniowe, choroby chrząstek i kości, zmiany pozastawowe oraz inne choroby).
Wśród chorób stawów dominującą formą jest choroba zwyrodnieniowa (osteoarthritis –OA), która zgodnie z danymi dotyka ok. 302 mln ludzi na całym świecie [3, 4]. Choroba zwyrodnieniowa najczęściej występuje w stawach rąk oraz kończyn dolnych, takich jak biodra oraz kolana [4]. Zasadą leczenia jest stosowanie złożonego planu uwzględniającego łączenie różnych terapii, co obejmuje zarówno edukację chorego w zakresie choroby i możliwości zmiany stylu życia w celu zmniejszenia stopnia jej progresji i nasilenia dolegliwości (utrata masy ciała, zwiększenie aktywności), rehabilitację i usprawnianie oraz stosowanie leków doustnych, miejscowych lub dostawowych [4]. Terapię należy rozpoczynać od możliwości jak najmniej inwazyjnych oraz najmniej obciążających chorego. 
Szczególną grupą pacjentów, u których należy rozważnie dobrać terapię OA oraz innych chorób destrukcyjnych stawów, są pacjenci w wieku podeszłym [5].
Z jednej strony, pomimo wysokiej efektywności należy uważać z długością leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) ze względu na kardiotoksyczność, nefrotoksyczność i relatywnie wysokie ryzyko powikłań z układu pokarmowego. Z drugiej strony, stosowane powszechnie leki opioidowe mogą powodować depresję ośrodka oddechowego, ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaburzenia równowagi, a wtórnie upadku i powodować tolerancję. Przy doborze terapii w tej grupie wiekowej należy stosować zasadę złotego środka.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są najczęściej przepisywanymi lekami przeciwbólowymi [6]. W aspekcie chorób destrukcyjnych stawów, poza istotnym działaniem przeciwbólowym, kluczowe jest przeciwzapalne działanie substancji z tej grupy. Jak wiadomo, u podłoża bólu i większości dolegliwości w chorobach destrukcyjnych stawów leży stan zapalny [7]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują lepszą skuteczność w zmniejszaniu bólu niż paracetamol, ale powodują niestety więcej działań niepożądanych [8]. Mechanizm działania NLPZ polega na odwracalnym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy, która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów [9]. Cyklooksygenaza 1 (COX-1) występuje fizjologicznie i ma korzystne działanie m.in. na regulację przepływu krwi w nerkach, funkcjonowanie płytek krwi oraz układu pokarmowego. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest wydzielana głównie w odpowiedzi na cytokiny prozapalne, a produkty przemiany kwasu arachidonowego powstające w wyniku działania COX-2 wpływają istotnie na zwiększenie przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Za działania niepożądane NLPZ odpowiada w szczególności hamowanie COX-1 [10]. Prostaglandyny odgrywają istotną rolę w etiologii stanu zapalnego oraz nocyceptywnym odbiorze bodźców bólowych. W aspekcie komponenty zapalnej w chorobach destrukcyjnych stawów wykazano, że powstałe w wyniku działania COX prostaglandyny stymulują produkcję interleukiny 6 (IL-6) przez komórki tkanki kostnej, co również wpływa na nasilenie procesu zapalnego [11]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), który w zmienionej zapalnie błonie maziowej wpływa na angiogenezę i wykazuje dodatnią korelację z nasileniem progresji choroby i dolegliwości z nią związanych [12, 13]. 
Jak wcześniej wspomniano, NLPZ można podzielić na: nieselektywne (działają zarówno na COX-1, jak i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz działające wybiórczo na COX-2. Do głównych działań niepożądanych NLPZ zalicza się m.in. wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, gastrotoksyczność oraz nefrotoksyczność [10]. Wśród najczęściej stosowanych NLPZ nieselektywnych wymienia się: diklofenak, ketoprofen oraz naproksen. Większość z NLPZ, poza charakterystycznymi dla całej grupy działaniami, wykazuje zazwyczaj dodatkowe efekty w kwestii działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego. Ketoprofen, poza klasycznym oddziaływaniem względem COX, hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego oraz aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile [10]. Diklofenak jest jednym z najczęściej stosowanych NLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawów i chorobach reumatycznych. Podobnie do ketoprofenu hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego. Naproksen hamuje aktyw-
ność elastazy wydzielanej przez neutrofile. Meloksykam i nimesulid należą do grupy NLPZ bardziej selektywnych względem COX-2. Z tego względu leki te są pozbawione części działań niepożądanych nieselektywnych NLPZ. Zgodnie z danymi meloksykam jest drugim co do częstości stosowania NLPZ w USA w OA, reumatoidalnym zapaleniu stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów [14]. Zalicza się go do wybiórczych inhibitorów COX-2 [15]. Nimesulid jest kolejnym NLPZ, który może być z dobrym efektem stosowany do leczenia OA i chorób reumatoidalnych. Stosowanie tego leku powinno być rozważone w przypadku zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów, gdyż nimesulid wykazuje działanie hamujące na kolagenazę [16]. Lek wykazuje dużą skuteczność w leczeniu OA kręgosłupa, także ze względu na wpływ na kolagenazę oraz metaloproteinazy [16]. W grupie pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego najbezpieczniejsze NLPZ to naproksen, meloksykam i nimesulid. Ponadto uznaje się, że dwa ostatnie nie wchodzą w interakcje kliniczne w lekami przeciwpłytkowymi.
Warto wspomnieć, że przeprowadzane są badania nowych leków kwalifikowanych jako NPLZ z dodatkowymi właściwościami immunomodulującymi. Azarian i wsp. [17] opisali wyniki badań stosowania kwasu guluronowego w grupie pacjentów z reumatycznym zapaleniem stawów niereagujących na konwencjonalne terapie. Kwas guluronowy jest substancją spełniającą kryteria NLPZ, ponadto wykazującą funkcję immunomodulującą ekspresję genów: IL-17, RORγt, IL-4 oraz GATA-3. W 12-tygodniowym okresie obserwacji autorzy uzyskali obiecujące wyniki, zarówno w aspektach klinicznych, jak i pod kątem zwiększenia ekspresji genów IL-4 i GATA-3 oraz zmniejszenia RORγt. Poza badaniami nad kwasem guluronowym odbywają się także badania III fazy kwasu beta-D-mannuronowego. Jest to jedna z relatywnie nowych substancji, także zaliczana do NLPZ, o dodatkowych właściwościach immunosupresyjnych i działaniu antyoksydacyjnym. Zgodnie z wynikami badań Aslani i wsp. [18] na grupie 12 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, niereagujących na standardowe leczenie, wykazano skuteczność stosowania kwasu beta-D-mannuronowego. Substancja po podaniu doustnym wpływała na zmniejszenie stężenia mRNA genów chemokin: CXCR4, CCR2 i CCL2/MCP-1, mających istotne znaczenie w nasileniu procesu zapalnego oraz korelujących z nasileniem objawów choroby. 

Choroba zwyrodnieniowa – miejsce niesteroidowych leków przeciwzapalnych w jej leczeniu 

Leczenie OA dzieli się na zachowawcze (niefarmakologiczne i farmakologiczne) oraz zabiegowe (osteotomie, artroskopie, aloplastyki). W przypadku nieskuteczności metod niefarmakologicznych (dieta, ćwiczenia, fizykoterapia, rehabilitacja) wdrażane są leki, zgodnie z drabiną analgetyczną. Obecnie nie istnieje lek hamujący progresję OA lub powodujący cofanie się istniejących już zmian. W związku z tym leczenie farmakologiczne ma na celu zmniejszenie dolegliwości bólowych, przyspieszenie procesu rehabilitacji, umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej oraz opóźnienie momentu, w którym wskazane jest wdrożenie leczenia operacyjnego. W leczeniu przewlekłym stosuje się paracetamol, leki z grupy NLPZ, słabe i silne opioidy oraz tzw. koanalgetyki. Najskuteczniejszymi lekami działającymi objawowo są NLPZ, które nie tylko zmniejszają dolegliwości bólowe, ale także powodują zmniejszenie stanu zapalnego, w znacznej części wpływającego na nasilenie objawów klinicznych i dolegliwości. Niesteroidowe leki przeiwzapalne są skuteczne zarówno w leczeniu choroby przewlekłej, jak i w okresie zaostrzeń. Warto podkreślić, że NLPZ jako jedyne z drabiny analgetycznej wykazują nie tylko działanie przeciwbólowe, ale także przeciwzapalne. Diklofenak jest jednym z najczęściej stosowanych NLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Podobnie do ketoprofenu hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego. W przypadku naproksenu wykazano działanie hamujące aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile. Dowiedziono, że w populacji chorych na OA stawu kolanowego jako jeden z nielicznych nie powoduje zwiększenia ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [19].

Reumatoidalne zapalenie stawów – miejsce niesteroidowych leków przeciwzapalnych w jego leczeniu 

Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, zapalną chorobą o podłożu autoimmunologicznym o nieznanej etiologii. Do cech charakterystycznych należą stany zapalne błony maziowej, które wtórnie prowadzą do destrukcji chrząstki stawowej, niepełnosprawności i nasilonych dolegliwości bólowych [20]. 
W przypadku wyboru strategii leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów obowiązuje aktualizacja wytycznych European League Against Rheumatism (EULAR) z 2016 r. Celem terapii jest osiągnięcie remisji choroby oceniane na podstawie wytycznych EULAR i ACR lub zmniejszenie aktywności. Zgodnie z zaleceniami, cel leczenia powinien zostać osiągnięty w okresie 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W przypadku braku efektów po 3 miesiącach należy zmienić lub zmodyfikować leczenie [21, 22]. Podstawą długoterminowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów jest stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh), tj. syntetycznych (metotreksat, sulfasalazyna, leflunomid, związki złota, chlorochina, hydroksychlorochina, tofacytynib, baricytynib) oraz biologicznych (nieantycytokinowe – abatacept, rytuksymab i antycytokinowe – adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab, tocilizumab, sarilumab) [21]. Poza leczeniem podstawowym często do opanowania zaostrzeń choroby konieczne jest włączenie dodatkowych leków, np. NLPZ lub glikokortykosteroidów [23]. Zgodnie z zaleceniami EULAR po dokonaniu rozpoznania zasadne jest dołączenie do terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby sterydów podawanych ogólnoustrojowo przez ok. 6 miesięcy, stopniowo zmniejszając dawki [22]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, choć niezalecane w terapii przewlekłej, często okazują się kluczowe w aspekcie opanowania zaostrzeń choroby. Istotne jest stosowanie NLPZ w minimalnej skutecznej dawce przez jak najkrótszy okres w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. 

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – miejsce niesteroidowych leków przeciwzapalnych w jego leczeniu 

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest chorobą o nieznanej etiologii charakteryzującą się występowaniem przewlekłych, postępujących zmian zapalnych, najczęściej w obrębie stawów krzyżowo-biodrowych oraz stawów i więzadeł kręgosłupa [21].
Poza charakterystycznymi zmianami w narządzie ruchu, u ok. 1/3 chorych mogą wystąpić zmiany zapalne przedniego odcinka błony naczyniowej oka, a u 1/10 zmiany w układzie krążenia, takie jak zapalenie osierdzia, zaburzenia funkcjonowania układu bodźcoprzewodzącego serca, zapalenie aorty lub niedomykalność zastawki aortalnej [21]. Wyróżnia się obwodową i osiową postać zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Nadrzędne cele terapii tej jednostki chorobowej to jak najdłuższe utrzymanie dobrej jakości życia związanej ze zdrowiem poprzez kontrolowanie objawów choroby i stanu zapalnego [24]. Optymalne leczenie obejmuje łączenie metod niefarmakologicznych i farmakologicznych. Podstawą leczenia niefarmakologicznego jest fizykoterapia. W przypadku nieskuteczności metod zachowawczych wdrażana jest farmakoterapia. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są podstawą terapii zesztywniającego zapalenia stawów [25]. Obecnie w aspekcie osiowej postaci ZZSK obowiązuje aktualizacja wytycznych EULAR z 2016 r. [24] Do kolejnego etapu leczenia przechodzi się w przypadku nieskuteczności, nietolerancji bądź przeciwwskazań do stosowania NLPZ. Wybór kolejnych strategii leczenia jest uzależniony od formy choroby. Jeśli dominują objawy osiowe, zaleca się wprowadzenie inhibitorów czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-alfa) (etap II dla postaci osiowej). Skuteczność terapii ocenia się po 12 tygodniach. Jeśli jest nieskuteczna, należy zamienić inhibitor TNF-alfa na inny lek z tej grupy bądź inhibitor IL-17 (etap III).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, jako strategia pierwszego wyboru, powinny być stosowane w maksymalnych tolerowanych dawkach [24]. Zalecenie takie było obecne w wytycznych EULAR z 2010 r. i zostało podtrzymane w 2016 r., ze względu na pozytywne wyniki stosowania NLPZ oceniane na podstawie skali American Society of Anesthesiologists (ASA). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych tej grupy leków oraz częstą...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy