Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy , Otwarty dostęp

5 grudnia 2019

NR 16 (Listopad 2019)

Dna moczanowa – leczenie i profilaktyka

0 664

Dna moczanowa jest zapalną chorobą stawów związaną z odkładaniem się kryształów moczanu sodu w kościach tworzących stawy, tkankach okołostawowych i innych narządach. Chorobę tę zalicza się do najczęstszych przyczyn niepełnosprawności. W artykule przedstawiono epidemiologię, najnowsze kryteria klasyfikacyjne, obraz kliniczny i zasady leczenia farmakologicznego dny moczanowej oraz ewentualnie chirurgicznego guzków dnawych (tophi). Omówiono niepożądane działania leków i powikłania operacyjne, a także podstawowe zasady profilaktyki.

Dna jest chorobą znaną od czasów starożytnych. Pierwsza wzmianka o niej pochodzi z Egiptu z 2600 r. p.n.e. Wspomnienia o niej znaleźć można w indyjskiej księdze „Wedy”, datowanej na 1250 r. p.n.e., w pismach perskich, „Aforyzmach” Hipokratesa z ok. 400 r. p.n.e. i dziełach Celsusa z 30 r. n.e. Kliniczny obraz
ataków dny opisał Sydenham w 1683 r. i chociaż pierwszy wygląd kryształków kwasu moczowego pod mikroskopem opisał już w 1679 r. von Leeuwenhoek, odkrycie kwasu moczowego przez Scheele i powiązanie go z rozwojem dny moczanowej przez Garrod nastąpiło dopiero w XVIII i XIX w. 
Zgodnie z definicją, dną moczanową określa się zapalenie stawów spowodowane krystalizacją i fagocytozą kryształków moczanu sodu w płynie stawowym oraz powstawanie złogów takich kryształków w tkankach (stawy, tkanki okołostawowe, inne narządy). Przyczyna krystalizacji kwasu moczowego nie jest jednoznacznie określona, chociaż niewątpliwie związana jest ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego w surowicy. Im większe jego stężenie, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia choroby. Zwiększone stężenie kwasu moczowego nie zawsze wywołuje kliniczne objawy choroby i stan ten nazywa się bezobjawową hiperurykemią.
W etiopatogenezie choroby uwzględnia się predyspozycje genetyczne (m.in. polimorfizm genu SLC2A9, odpowiedzialny za nieprawidłowości w przemianie puryn) i środowiskowe [1]. Przyczyny hiperurykemii mogą być wynikiem zwiększonej syntezy kwasu moczowego i/lub jego zmniejszonego wydalania. Pierwotne – samoistne, wywołane są defektem enzymatycznym. Wtórne, w przypadku zwiększonej syntezy, mogą być spowodowane zwiększoną ilością puryn i fruktozy w diecie, zwiększonym wysiłkiem mięśniowym, przyspieszonym rozkładem ATP przy nadużywaniu alkoholu, zwiększonym rozpadem nukleotydów w chorobach mielo- i limfoproliferacyjnych, leczeniem cytotoksycznym nowotworów. Wtórne, w przypadku zmniejszonego wydalania kwasu moczowego, najczęściej są wynikiem choroby nerek, cukrzycy, nadciśnienia, zespołu metabolicznego, niepożądanego działania leków (leczenie pętlowymi i tiazydowymi lekami moczopędnymi, małymi dawkami salicylanów) [3]. Richette i wsp. w 2015 r. wyodrębnili 5 postaci klinicznych dny moczanowej [4]. Podział ten odzwierciedla procesy patofizjologiczne związane z wystąpieniem dny: 

POLECAMY

  • dna z niewielkimi objawami innych chorób, 
  • dna z otyłością i nadciśnieniem tętniczym,
  • dna z cukrzycą typu 2, 
  • dna z dyslipidemią, 
  • dna z chorobami układu sercowo-naczyniowego i niewydolnością nerek u chorych przyjmujących duże dawki leków moczopędnych. 

Częstość występowania dny stale wzrasta, zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Dane epidemiologiczne szacują jej występowanie na 3,9% populacji USA, 1,4–2,5% populacji Wielkiej Brytanii, 1,4% populacji Niemiec, 0,9% populacji Francji oraz 1% populacji Polski. Sześciokrotnie częściej występuje u mężczyzn, a wraz z wiekiem ryzyko zachorowania wzrasta u obu płci [5, 6].
Dna moczanowa ma różne manifestacje kliniczne, które mogą występować jednoczasowo. Może to być ostre (najczęstsze) lub przewlekłe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek. 
Ostre dnawe zapalenie stawów, połączone z bardzo dużą bolesnością, charakteryzuje się obrzękiem, zaczerwienieniem i nadmiernym uciepleniem zajętego stawu. Napad bólowy pojawia się najczęściej nocą lub wcześnie rano i bywa poprzedzony złym samopoczuciem, dreszczami, gorączką. Najczęstszą lokalizacją zmian zapalnych jest I staw śródstopno-palcowy (chorobę nazywano wtedy podagrą), kolejno stawy śródstopia, skokowe, kolanowe, rzadziej stawy kończyn górnych. Napad ustępuje samoistnie po 5–10 dniach. W przerwach między napadami chory nie odczuwa dolegliwości. Należy pamiętać, że podczas napadu stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi może być prawidłowe. Rzadziej występują napady wielostawowe, przeważnie w późniejszych okresach choroby, kiedy często nie ma już przerw między napadami. Klinicznym zmianom zapalnym stawów towarzyszy odkładanie się konglomeratów kryształków moczanu sodu w chrząstce stawowej i warstwie podchrzęstnej. Odkładanie się tych złogów w tkankach miękkich (okołostawowo, w obrębie małżowin usznych, w różnych narządach) nosi nazwę guzków dnawych (tophi). Do ich powstawania dochodzi u 12–35% chorych na dnę. W tkance śródmiąższowej nerek powstają kamienie.
Zgodnie z tym opisem choroby w ostatnich latach proponowany jest następujący podział przebiegu dny: 

  • duże ryzyko zachorowania (głównie hiperurykemia), bez objawów klinicznych i bez złogów kryształów moczanu sodu w tkankach w badaniu mikroskopowym lub obrazowym,
  • hiperurykemia bezobjawowa, ale obecne złogi moczanu sodu,
  • napady dny,
  • postać guzkowa, przewlekłe zapalenie stawów, nadżerki kostne w badaniu rentgenograficznym (RTG) [1]. 
     
Tabela 1. Kryteria klasyfikacyjne dny moczanowej według American College of Rheumatology i European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) [według 6, 7]
Kryterium kliniczne Kategoria Punktacja
obraz zajęcia stawów/kaletek maziowych podczas napadu (kiedykolwiek)  staw(y) lub kaletka(i) inne niż staw skokowy, stawy śródstopia lub staw MTP I (lub ich zajęcie wyłącznie jako objaw choroby wielostawowej) 0
staw skokowy lub stawy śródstopia (jako część choroby jedno- lub kilkustawowej) bez zajęcia stawu MTP I 1
staw MTP I (jako część choroby 
 jedno- lub kilkustawowej) 
2
objawy kliniczne podczas napadu (kiedykolwiek): 
–  rumień nad zajętym stawem (według pacjenta 
lub stwierdzony przez lekarza), 
–  trudny do zniesienia dotyk lub ucisk zajętego stawu, 
–  znacznie utrudnione chodzenie lub niemożność posługiwania się zajętym stawem
1 objaw  1
2 objawy  2
3 objawy  3
przebieg napadu (kiedykolwiek); występowanie ≥ 2 z 3 poniższych cech:
– czas do maksymalnego natężenia bólu < 24 h 
– ustąpienie objawów w ciągu ≤ 14 dni 
– całkowite ustąpienie objawów między napadami
1 typowy napad  1
nawracające typowe napady 2
guzki dnawe w obrazie klinicznym: drenujące lub kredowopodobne guzki podskórne, często z widocznymi powierzchownie naczyniami, w typowych miejscach: stawy, małżowiny uszne, kaletka stawu łokciowego, opuszki palców, ścięgna (np. Achillesa) nieobecne  0
obecne  4
Laboratoryjne:
stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl [mmol/l])  < 4 (0,24) -4
od 4 do < 6 (od 0,24 do < 0,36)  0
od 6 do < 8 (od 0,36 do < 0,48)  2
od 8 do < 10 (0,48 do < 0,6)  3
≥ 10 (0,6) 4
kryształy moczanu sodu w płynie stawowym z objawowego (kiedykolwiek) stawu lub kaletki nie  -2
nie badano  0
tak rozpoznanie potwierdzone
Obrazowe:
złogi moczanu w objawowym (kiedykolwiek) stawie lub kaletce  objaw podwójnego konturu w USG lub złogi moczanu w DECT  4
uszkodzenie stawów związane z dną moczanową ≥ 1 nadżerka na klasycznym RTG ręki lub stopy 4
Interpretacja: wynik maksymalny wynosi 23 pkt. Do rozpoznania dny moczanowej wystarczy uzyskanie 8 pkt. 

 

Rozpoznanie dny moczanowej 

W 2015 r. reumatolodzy zrzeszeni w American College of Rheumatology (ACR) oraz European League Against Rheumatism (EULAR) opracowali cechujące się dużą czułością (92%) i swoistością (89%) nowe kryteria klasyfikacyjne dny oparte na metodzie trzech kroków i punktacji:

  • I krok – kryterium przesiewowe – wyłaniający grupę chorych, u których charakter dolegliwości (obrzęk, ból, tkliwość w stawie obwodowym lub kaletce) pozwala te kryteria zastosować, 
  • II krok – pozwala rozpoznać chorobę u chorych z wyłonionej grupy, u których w zmienionym zapalnie stawie bądź kaletce stwierdza się obecność kryształków moczanu sodu lub guzki dnawe, 
  • III krok – dotyczy chorych z wyłonionej grupy, u których w zmienionym zapalnie stawie lub kaletce nie znajdzie się kryształków moczanu sodu lub chorych, u których nie udało się wykonać tego badania. U tych chorych w celu potwierdzenia rozpoznania należy zastosować system punktacji, uwzględniający szczegółowy obraz kliniczny zajętych stawów bądź kaletek w czasie napadu, wywiad i charakter dolegliwości, czas ich trwania, występowanie guzków dnawych, wyniki badań laboratoryjnych (stężenie kwasu moczowego w surowicy, występowanie kryształów kwasu moczowego w płynie stawowym ze stawu lub kaletki) oraz wyniki badań obrazowych [złogi kwasu moczowego w badaniu USG lub dwuenergetycznej tomografii komputerowej (dual energy computed tomography – DECT), zmiany destrukcyjne stawów w RTG]. Autorzy polskich wytycznych postępowania w dnie moczanowej pod kierunkiem Kucharza przedstawili następujący, oparty na wytycznych ACR/EULAR algorytm punktacji (tab. 1) [6, 7].

W rozpoznaniu różnicowym pierwszy napad dny należy różnicować z infekcyjnym i reaktywnym zapaleniem stawów, urazem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, spondyloartropatią obwodową, chorobą zwyrodnieniową stawów i tzw. dną rzekomą w przebiegu chondrokalcynozy lub apatytowego zapalenia stawów.

Leczenie dny moczanowej

Ogólne zasady postępowania i profilaktyka 

  • edukacja, która polega na dokładnym poinformowaniu chorego o przyczynach choroby, zasadach leczenia, zaleceniach dotyczących stylu życia (polecana aktywność fizyczna) i diety (głównie unikanie spożycia alkoholu, tłustych mięs, owoców morza, słodzonych napojów, odpowiednie nawodnienie, alkalizacja moczu w razie potrzeby), 
  • ustalenie wspólnie z chorym celu leczenia,
  • uzgodnienie z chorym systematycznej kontroli lekarskiej (ocena ryzyka sercowo-naczyniowego, wydolności nerek, wątroby, zaburzeń lipidowych, cukrzycy i jeżeli konieczne – sposobu powolnego odchudzania, ponieważ głodzenie może wywołać napad). 

Zasady leczenia farmakologicznego
W leczeniu dny moczanowej należy uwzględnić fazę leczenia ostrego napadu i fazę leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, co ma zapobiegać kolejnym napadom. W fazie leczenia ostrego napadu lekiem z wyboru wymagającym jak najwcześniejszego zastosowania jest kolchicyna. Jest również lekiem przy rozpoczynaniu leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego. Szybkie ustępowanie napadu dny po zastosowaniu kolchicyny było ważnym kryterium w poprzednio obowiązujących klasyfikacyjnych tej choroby. W kryteriach diagnostycznych EULAR/ACR nie uwzględniono tej ułatwiającej rozpoznanie właściwości leku. Kolchicyna łączy się z mikrotubulami komórki i tworzy kompleks regulujący funkcję neutrofilów (m.in. hamuje podziały, migrację, wytwarzanie chemokin, zdolność do adhezji), co daje efekt przeciwzapalny [14]. Kolchicyna stosowana jest w leczeniu dny od ponad 2000 lat w postaci naparów z różnych roślin. W XVI w. n.e. francuski chirurg Pare wcierał w otwarte chirurgicznie guzki dnawe korzenie rośliny Hemodactyl, z rodzaju Colchicum. W 1820 r. kolchicyna została wyizolowana z zimowitu jesiennego (Colchicum autumnale) przez Pelletiera i Caventou. Na rynku polskim znajduje się kilka rodzajów produktów z kolchicyną. Zgodnie z charakterystyką produktów leczniczych jedne zawierają czystą kolchicynę, inne natomiast 0,5 mg wyciągu z zimowitu jesiennego, bez określenia ilości czystej kolchicyny w produkcie. 

Leczenie ostrego napadu dny
Kolchicyna 1 mg i po 1 godz. 0,5 mg, a jeżeli napad nie ustąpi po 12 godz. – kolejne 0,5 mg i w następnej dobie i ewentualnie kolejnych 2 dniach trzykrotnie po 0,5 mg. 
Działania niepożądane przy takim dawkowaniu są zbliżone do działań placebo. Dawkę należy zmniejszyć w niewydolności nerek i u chorych leczonych inhibitorami cytochromu CYP3A4 oraz glikoproteiny P (klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna, disulfiram, ketokonazol, werapamil). Powinno się jej unikać u chorych z ciężką niewydolnością nerek [współczynnik przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) < 30 ml/min). W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych (biegunka, nudności i wymioty) kolchicynę należy odstawić.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (poza kwasem acetylosalicylowym) w maksymalnych dawkach pod osłoną inhibitorów pompy protonowej. Działania niepożądane tej grupy leków są powszechnie znane, dawkowanie i wybór leku wymaga dużej ostrożności.
Glikokortykosteroidy doustnie 30–35 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon przez 3–5 dni lub jednorazowo dostawowo, zwłaszcza u chorych z przeciwwskazaniem do stosowania kolchicyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. 
Kanakinumab – antagonista IL-1β, wskazany u chorych z częstymi napadami (≥ 3 napady w ostatnich 12 miesiącach), z przeciwwskazaniem do podawania kolchicyny, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i glikokortykosteroidów. 
Anakinra i rylonacept – antagoniści IL-1 z podobnymi wskazaniami. 

Leki biologiczne, będące antagonistami interleukiny 1, ze względu na brak refundacji, są w Polsce dla chorych na dnę moczanową praktycznie niedostępne. 
Wskazana jest monoterapia, a jeżeli konieczna jest terapia skojarzona, to tylko jeden z leków może być stosowany w maksymalnych dawkach. 

Leczenie dny przewlekłej
Leczenie dny przewlekłej ma na celu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości < 360 μmol/l (6 mg/dl), a w przypadku ciężkiej postaci dny nawet do wartości 300 μmol/l (5 mg/dl). Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 3 mg/dl jest przeciwwskazane ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia udarów i procesów demielinizacyjnych. Leczenie należy rozpocząć po ok. 2–3 tygodniach od ustąpienia napadu dny i kontynuować niekiedy do końca życia. Należy je poprzedzić zastosowaniem leczenia kolchicyną (0,5–1 mg/dobę), a w razie przeciwwskazań lub nietolerancji – małymi dawkami niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie to należy kontynuować przez 6 miesięcy i nie przerywać nawet w przypadku wystąpienia napadu dny, razem z lekami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego w surowicy. 

  • Inhibitory oksydazy ksantynowej: 
    – allopurynol, lek pierwszego rzutu, początkowo 100 mg/dobę, zwiększać w razie potrzeby dawkę o 100 mg co 2–4 tygodnie do maks. 600 mg/dobę (w przypadku zmniejszonego klirensu kreatyniny bardzo ostrożne dawkowanie), 
    – febuksostat, lek drugiego rzutu, w razie nieskuteczności lub nietolerancji allopurynolu, początkowo 40 mg/dobę, maks. 120 mg/dobę
  • Leki moczanopędne: 
    – benzbromaron 50 mg/dobę do maks. 200 mg/dobę,
    – probenecyd 500 mg/dobę do maks. 1500 mg/dobę,
    – sulfinpirazon 100 mg/dobę do maks. 600 mg/dobę. 
    Przeciwwskazaniem do ich podawania jest wiek powyżej 60. r.ż., kamica nerkowa, klirens kreatyniny < 50 ml/min. 
  • Peglotykaza – rekombinowana urykaza, rozkładająca kwas moczowy do allantoiny, u chorych z przewlekłą dną guzkową, u których stosowanie innych leków było nieskuteczne lub jest przeciwwskazane. 

Niektóre leki, np. losartan, fenofibrat, witamina C, zmniejszają stężenie kwasu moczowego w surowicy, jednakże nie są lekami stosowanymi w leczeniu dny moczanowej. Mogą mieć wyłącznie działanie wspomagające. 
W przypadku każdego leku stosowanego w leczeniu dny moczanowej należy ocenić jego potencjalne interakcje z innymi lekami. Konieczna jest współpraca z chorym i lekarzem rodzinnym w celu odpowiedniego dostosowania dawki i rodzaju leku. 

Zasady leczenia chirurgicznego 
Operacyjne leczenie dny w czasach starożytnych było częste [17]. Pierwsze doniesienia o chirurgicznym usuwaniu guzków dnawych i związanych z nimi niekiedy amputacjach kończyn znaleźć można w literaturze z końca XIX i początku XX w. [18]. Wraz z wiedzą o mechanizmie ich powstawania, związku z hiperurykemią i zwiększoną intensywnością leczenia farmakologicznego dny zmieniły się wskazania do interwencji operacyjnych. Wskazania te opublikowano w latach 60. ubiegłego wieku i rozszerzono w 2016 r. 
Wskazania do operacyjnego leczenia guzków dnawych:

  • brak poprawy mimo prawidłowo prowadzonego leczenia zachowawczego i utrzymywania się w surowicy stężenia kwasu moczowego maks. 5,0–5,5 mg/dl,
  • ograniczenie funkcji ścięgien i stawów, 
  • niestabilność stawów, 
  • duża bolesność guzka bądź sączenie treści, 
  • owrzodzenia bądź martwica skóry nad guzkami, 
  • lokalne zakażenia bądź wywołana nimi posocznica,
  • kompresja nerwów,
  • ograniczenie wykonywania codziennych czynności (noszenia obuwia, ubrania) i obniżenie jakości życia. 

Uważa się, że rodzaj interwencji chirurgicznej powinien zależeć od konsystencji guzków, ewentualnie od stopnia zniszczenia zajętego stawu. W przypadku „miękkiego” guzka powinno to być tylko jego opróżnienie, przy niewielkim zajęciu stawu – oczyszczenie, przy zniszczeniu powierzchni stawowych – 
resekcja stawu z ewentualną endoprotezoplastyką, a w przypadku reoperacji nawet artrodeza. Ze względu na obciążenie chorych na dnę przeważnie licznymi chorobami często opisuje się opóźnione gojenie ran pooperacyjnych. 

Podsumowanie

W świetle licznego piśmiennictwa na temat dny należy wziąć pod rozwagę celowość leczenia asymptomatycznej hiperurykemii, co nie zostało dotychczas ostatecznie uzgodnione i prowadzone jest prawdopodobnie jedynie w Japonii [19]. 


Piśmiennictwo

  1. Zimmermann-Górska I. Dna moczanowa. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.16.15 (dostęp z dnia: 19.08.2019).
  2. Dalbeth N., House M.E., Gamble G.D. i wsp. Population-specific influence of SLC2A9 genotype on the acute hyperuricaemic response to fructose load. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1868–1873.
  3. McAdams-DeMarco M.A., Maynard J.W., Baer A.N. i wsp. A urate gene-by-diuretic interaction and gout risk in participants with hypertension: results from the ARIC study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 701–706. 
  4. Richette P., Clerson P., Périssin L. i wsp. Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis Ann Rheum Dis. 2015; 74 (1): 142–7.
  5. Khanna D., Fitzgerald J., Khanna P. i wsp. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431–1446. 
  6. Kucharz E., Zimmerman-Górska I., Majdan M. i wsp. Wytyczne postępowania w dnie moczanowej w Polsce. Naczelna Izba Lekarska, Warszawa 2019 https://wytyczne.org/bazawiedzy/wytyczne-postepowania-w-dnie-moczanowej-w-polsce/ (dostęp z dnia: 9.11.2019).
  7. Neogi T., Jansen T.L., Dalbeth N. i wsp. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborate initiative. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1789–1798.
  8. Richette P., Doherty M., Pascual E. i wsp. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76 (1): 29–42. 
  9. Abishek A., Roddy E., Doherty M. Gout – a guide for the general and acute physicians. Clin Med 2017; 17: 54–59.
  10. Singh J.A., Reddy S.G., Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention: a systemic review of the literature. Curr Opin Rheumatol 2001; 23: 192–202.
  11. Khanna D., Khanna P., Fitzgerald D. i wsp. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64: 1447–1461.
  12. Terkeltaub R. Management of gout and hyperuricemia W: Rheumatology. 6 edition. Hochberg M., Silman A., Smolen J., Weinblatt M., Weisman M. (eds.). Elsevier 2015; 1575–1582.
  13. Amorim R., Vargas-SantosA., Pereira L. i wsp. Gout treatment: survey of Brazilian rheumatology residents. Clin Rheumatol 2017; 36: 1179–1188.
  14. Poutaraud A. Alkaloids in Meadow saffron, Colchicum autumnale L. J Herbs Spices Med Plants 2002, 9: 63–79.
  15. Kasper I.R., Juriga M.D., Giurini J.M. i wsp. Treatment of tophaceous gout: When medication is not enough. Semin Arthritis Rheum 2016; 45: 669–674.
  16. Słowinska I., Słowiński R., Rutkowska-Sak L. Reumatologia 2016; 54 (5): 267–272.
  17. Casangrade P. Surgery for tophaeceous gout. Semin Arthritis Rheum 1971; 1: 262–273.
  18. Straub I.R., Smith J.W., Carpenter G.K. i wsp. The surgery of gout in the upper extremity. J Bone Joint Surg 1961; 43: 731–774.
  19. Garber M. Treating asymptomatic hyperuricemia could lower risk of developing chronic conditions. The Rheumatologist 2016. 
    https://www.the-rheumatologist.org/article/treating-asymptomatic-hyperuricemia-lower-risk-developing-chronic-conditions/ (dostęp z dnia: 6.11.2019).

Przypisy