Kwas hialuronowy – wskazania i schemat leczenia w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Chrząstka stawowa

Pokrywająca powierzchnię stawową chrząstka jest strukturą doskonale zaadaptowaną do przenoszenia dużych ciężarów przy jednoczesnym wykonywaniu ruchów pomiędzy poszczególnymi powierzchniami stawowymi. Podczas nacisku potrafi zmieniać swój kształt, wspomagając równomierny rozkład sił z zapewnieniem stabilności ruchu. Naturalne pokrycie płynem stawowym gwarantuje płynny ruch i poślizg. Niewielka zdolność do podziału przez chondrocyty powoduje, że uszkodzona powierzchnia chrząstki stawowej nie regeneruje się, zapewniając pełną funkcjonalność dostępną przed uszkodzeniem, lecz zastępowana jest tkanką włóknistą. Jedynie we wczesnym etapie, przy niewielkim uszkodzeniu, substytucja urazu dokonuje się poprzez wzmożoną aktywność chondrocytów. W zdrowym stawie zagregowane molekuły tworzą konglomeraty hialuronianu odpowiedzialne za sztywność i sprężystość chrząstki stawowej. Występujący 
w strukturze chrząstki kolagen typu II stanowi włóknisty składnik, którego przestrzenne ukonstytuowanie daje rusztowanie zarówno w warstwie powierzchownej, strukturze pionowej, jak i w okolicy podchrzęstnej kości. Zadaniem tej struktury jest utrzymanie w zwartej formie chrząstki stawowej podczas nacisku oraz zapobieganie odkształceniom. Pomiędzy poszczególnymi komponentami chrząstki stawowej dochodzi do znacznej interakcji, które w przypadku uszkodzenia powodują postępujące zmiany samej chrząstki. Oprócz mechanicznego uszkodzenia podobne zmiany mają tendencje do nasilania się z wiekiem, co powoduje rozwój choroby zwyrodnieniowej stawu. 
Degradacja chrząstki stawowej postępuje według poniższego schematu: 

• zaburzenie stabilności stawu, 
• miejscowy wzrost obciążenia, 
• zwiększona sztywność chrząstki stawowej w obciążonej lokalizacji, 
• uszkodzenie stan zapalny/włóknienie, 
• ograniczenie bólowe/deformacyjne stawu,
• sklerotyzacja kości w okolicy podchrzęstnej.

Płyn stawowy

Wewnętrzna powierzchnia torebki stawowej pokryta jest błoną maziową, która odpowiada za wytwarzanie płynu stawowego – lepkiej substancji zawierającej hialuronian. Odżywia on nieunaczynioną chrząstkę stawową. Zadaniem płynu stawowego jest lubrykacja i zapobieganie tarciu. Częściowo – poprzez właściwości adhezyjne – wspomagana jest także stabilizacja stawu. Ilość płynu w zdrowym stawie maziowym pozostaje stała, a jego ubytki są regenerowane.

Kwas hialuronowy

Kwas hialuronowy jest naturalnym składnikiem organizmu człowieka występującym w tkance łącznej, nabłonkowej czy nerwowej. W organizmie osoby ważącej 70 kg ok. 15 g stanowi hialuronian, który w 1/3 jest regenerowany każdej doby [1]. Odkryty w latach 30. XX w.kwas hialuronowy w płynie stawowym występuje w postaci o ciężarze 3000–4000 kD. Jego wytwarzanie odbywa się wewnątrz fibroblastów, które za pomocą białka MRP5 są transportowane przezbłonowo jako gotowy produkt do przestrzeni pozakomórkowej [2]. Kwas hialuronowy stanowi istotny składnik chrząstki stawowej w postaci płaszcza otaczającego komórkę chondrocytu, które w obecności białka HAPLN1 (ang. hyaluronic acid and proteoglycan link protein 1) łączą się ze sobą,tworząc formę zagregowaną odporną na ucisk. Wielkość tworzonych konglomeratów zmniejsza się z wiekiem w przeciwieństwie do ich liczby, która wraz ze starzeniem się ulega zwiększeniu [3].

Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego

Choroba zwyrodnieniowa to najczęściej występująca choroba stawu prowadząca z czasem do niepełnosprawności oraz stopniowego obniżania jakości życia. Cechą zasadniczą choroby zwyrodnieniowej jest stopniowy zanik chrząstki stawowej, zmiany kostne w okolicy podchrzęstnej, stany zapalne błony maziowej oraz zmiany degeneracyjne w obrębie łąkotek [4]. Wiele badań prowadzonych w celu zrozumienia wczesnego etapu rozwoju choroby zwyrodnieniowej zakończyło się niepowodzeniem i nadal początkowe procesy powodujące rozwój choroby zwyrodnieniowej stawów nie są dokładnie wyjaśnione [5].

Do mechanizmów zapoczątkowujących ChZSK należy zaliczyć: uszkodzenie mechaniczne, czynniki dziedziczne oraz starzenie się organizmu. W początkowym etapie dochodzi do przerostu chrząstki, co powoduje jej zmiękczanie i stopniowe zwiększanie zawartości wody w wyniku utraty glikozaminoglikanów. Następuje aktywacja produkcji kolagenu typu II oraz proteoglikanów [6]. Ubytek glikozaminoglikanów w chrząstce zmniejsza jej odporność na ściskanie. W dalszym etapie wczesnego rozwoju choroby zwyrodnieniowej dochodzi do zwiększenia procesów katabolicznych oraz pojawiania się mediatorów stanu zapalnego, które także powodują degradację chrząstki. W następstwie tego procesu dochodzi do stopniowego niszczenia i ubytku chrząstki, począwszy od warstwy powierzchownej. Fragmenty kolagenu typu II uwolnione z niszczonej chrząstki mogą wywoływać stan zapalny błony maziowej, skutkując jej przerostem i naciekiem limfocytarnym [7]. Mediatory stanu zapalnego, które uwalniane są z błony maziowej, w dalszym ciągu mogą doprowadzać do niszczenia chrząstki stawowej [8].

Wśród częstych uszkodzeń mechanicznych, które stają się przyczyną wczesnego etapu ChZSK wymienia się uszkodzenia więzadła krzyżowego przedniego łąkotek [9]. 

Zdj.1 - Staw kolanowy prawy – kwas hialuronowy nie powinien zostać podany, staw kolanowy lewy – kwas hialuronowy może zostać podany

Zdj. 2 - Kwas hialuronowy nie powinien zostać podany

Zdj. 3 - Staw kolanowy prawy – kwas hialuronowy nie powinien zostać podany, staw kolanowy lewy – kwas hialuronowy może zostać podany 

Etiologia: 

• najczęściej idiopatyczna lub przeciążeniowa, 
• często w następstwie urazowych uszkodzeń struktur stawu kolanowego (mechaniczne uszkodzenia chrząstki, łąkotek, złamań stawowych, zaburzeń więzadłowych powodujących niestabilność stawu), 
• osteochondrosis dissecans.

Wywiad:

• pacjenci najczęściej uskarżają się na ból w obrębie stawu, głównie na powierzchni przyśrodkowej i przedniej,
• ból narasta wraz ze wzrostem przechodzonych odległości,
• ból narasta podczas wchodzenia po schodach (pierwsze symptomy chondropatii na poziomie stawu rzepkowo-udowego).

Badanie przedmiotowe: 

• poszerzony obrys stawu, 
• zaburzenia osi kończyny w przypadku zmian asymetrycznych (z przewagą deformacji szpotawej nad koślawą), 
• przykurcze zgięciowe, 
• obecność torbieli podkolanowej, 
• wzmożona tkliwość palpacyjna w rzucie szczeliny stawu [10].

Badania radiologiczne: 

Do opisania stopnia zaawansowania ChZSK stosowana jest skala Kellgrena i Lawrenca:

• stopień 0 – brak radiologicznych cech zmian zwyrodnieniowych,
• stopień 1 – wątpliwe zwężenie szpary stawowej z występowaniem drobnych osteofitów na krawędziach stawu,
• stopień 2 – występowanie osteofitów ze zwężeniem szpary stawowej,
• stopień 3 – osteofity, zwężona szpara stawowa, możliwa deformacja kości,
• stopień 4 – znaczne osteofity, wyraźne zwężenie szpary stawowej, nasilona deformacja kości.

Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Proponowany schemat leczenia opiera się o 4 poziomy zaawansowania choroby i skuteczności leczenia na poszczególnych poziomach [11]:

• Poziom 1.    Leczenie niefarmakologiczne (fizjoterapia i fizykoterapia), objawowe leczenie przeciwbólowe – paracetamol lub niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ).
• Poziom 2.    Zaawansowane leczenie farmakologiczne w nasilonych, przewlekłych dolegliwościach bólowych (inhibitory COX-2, NLPZ) w połączeniu z dostawowymi iniekcjami sterydowymi lub preparatów hialuronianu sodu.
• Poziom 3.    Słabo działające opioidy lub inne leki przeciwbólowe działające ośrodkowo.
• Poziom 4.    Leczenie operacyjne.

Kwas hialuronowy a choroba zwyrodnieniowa

Syntetyczny kwas hialuronowy jest produktem uzyskiwanym w procesie fermentacji bakteryjnej. Hialuronian sodu to polisacharyd złożony z glukuronianu sodu oraz N-acetylogukozaminy. Wiskoelastyczność preparatu powoduje modulowanie interakcji pomiędzy przylegającymi tkankami. Struktura i proces produkcji zapewniają brak właściwości zapalnych. Od dwóch dekad na rynku dostępnych jest wiele produktów różniących się między sobą rodzajem usieciowania, stężeniem bądź objętością przeznaczoną do jednorazowej iniekcji.

Zadaniem syntetycznych preparatów wstrzykiwanych do stawów jest lubrykacja oraz działanie jako amortyzator (wstrząs, wzmożony nacisk). Dostawowe podawanie kwasu hialuronowego nie wywołuje interakcji z innymi lekami stosowanymi przez pacjenta.

Rosnące rozpowszechnianie się ChZSK wraz ze wzrostem zapotrzebowania na endoprotezoplastykę stawu dzięki stosowaniu wiskosuplementacji w postaci kwasu hialuronowego umożliwia odsunięcie w czasie zabiegu implantacji [12]. Dostawowe podanie kwasu hialuronowego jest rekomendowane przez Osteoarthritis Research Society International (OARSI) w celu łagodzenia bólu i poprawy funkcjonowania stawu kolanowego w chorobie zwyrodnieniowej [13]. Działanie chondroprotekcyjne i przeciwbólowe może opóźnić endoprotezoplastykę [14].

Leczenie ChZSK należy rozpoczynać od metod nieoperacyjnych, a decyzję o zabiegu podejmować dopiero, gdy leczenie nieoperacyjne nie odnosi rezultatu.

Zgodnie z wytycznymi European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporis and Osteoartritis (ESCEO) kwas hialuronowy rekomendowany jest jako lek drugiej linii do równorzędnego stosowania 
z NLPZ. Stosowanie iniekcji dostawowych zmniejsza dolegliwości bólowe oraz poprawia funkcjonalność stawu kolanowego [15].

Kwas hialuronowy – wskazania

Leczenie ChZSK u pacjentów, u których stosowanie przeciwbólowych leków doustnych nie przynosi dostatecznego efektu przeciwbólowego lub u pacjentów, u których stosowanie leków doustnych jest przeciwwskazane (np. ryzyko związane z występowaniem choroby wrzodowej, krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego). Stosować można także terapie łączone – wiskosuplementacja wraz doustną terapią przeciwbólową.

Zdj. 4 - Kwas hialuronowy nie powinien zostać podany

Kwas hialuronowy – przeciwwskazania

Infekcje skóry w okolicy miejsca wkłucia, zaburzenia krzepliwości (w tym pobieranie doustnych antykoagulantów), uczulenie na którykolwiek ze składników leku.

Schematy leczenia

W zależności od rodzaju preparatu, jego stężenia i objętości należy stosować jeden z poniższych schematów podawania leku:

• schemat 5 dawek niskostężonego (10 mg/ml) hialuronianu sodu w małej objętości do 2 ml,
• schemat 3 dawek wysokostężonego (20 mg/ml) hialuronianu sodu w małej objętości do 2 ml,
• schemat 1 dawki (one-shot) wysokostężonego (≥ 20 mg/ml) hialuronianu sodu w objętości 4 ml.

W zależności od stanu zaawansowania ChZSK oraz okresu remisji terapię można powtarzać po 2 miesiącach, jednak zwykle ukończenie każdego ze schematów powoduje ustąpienie objawów na ok. 6 miesięcy.

Uważa się, że względu na duże obciążenie przedziału przyśrodkowego efekt działania kwasu hialuronowego jest niewielki. W przypadku całkowitego ubytku chrząstki i bezpośredniego kontaktu kości tworzących staw podanie kwasu hialuronowego nie przynosi efektu.

Techniki podania

Iniekcja do stawu kolanowego powinna odbywać się w bezwzględnie aseptycznych warunkach za pomocą jałowej, jednorazowej igły, zwykle w rozmiarach 18–21. Miejsce wkłucia powinno zostać odkażone. Wstrzyknięcie może mieć miejsce zarówno z dojścia przednio-bocznego, jak i górno-bocznego.

Zdj. 5 - Kwas hialuronowy nie powinien zostać podany

Zalecenia po iniekcji

Nie należy przeciążać stawu kolanowego przez 48 godzin po podaniu oraz nie prowadzić nadmiernej aktywności ruchowej (bieganie, gra w piłkę, tenis, podnoszenie ciężarów itp.). Należy także unikać długoczasowego przebywania w pozycji stojącej.

Przejściowe objawy po iniekcji to ból stawu i obrzęk stawu. Skutki uboczne: 

• częste – problem z ruchem w stawie, sztywność lub ból mięśni, ból stawów,
• rzadkie – obrzęk lub zaczerwienienie w miejscu podania. 

W przypadku wystąpienia podrażnienia stawu po podaniu leku może wystąpić wysięk wymagający punkcji.

Wnioski

Wiskosuplementacja uważana jest za działanie wspomagające leczenie ChZSK umożliwiające skuteczne odroczenie zabiegu endoprotezoplastyki tego stawu. Poniżej przedstawiono wyniki kilku badań potwierdzających powyższą tezę. 

Retrospektywne badania przeprowadzone na próbie 1047 pacjentów z ChZSK pozostających ponad 5 lat w obserwacji pokazały, że skuteczność leczenia wiskosuplementacją pozostawała w przedziale 62–89% dla 1489 stawów kolanowych objętych oceną [16]. 

W 2011 r. opublikowane zostały wieloośrodkowe badania z randomizacją AMELIA obejmujące 446 pacjentów, u których cyklicznie dokonywano iniekcji dostawowych z hialuronianu sodu vs. placebo. Stosowanie wiskosuplementacji w postaci hialuronianu sodu w ChZSK u 80,5% powodowało zmniejszanie objawów choroby nie tylko pomiędzy podaniami preparatu, ale spowodowało remisję przez 1 rok po ostatniej iniekcji [17].

Metaanaliza 54 badań obejmujących 7545 pacjentów pokazuje, że stosowanie hialuronianu sodu w ChZSK zmniejsza dolegliwości bólowe do 6 miesięcy po podaniu (zaczyna być skuteczny po 4 tygodniach, szczyt osiąga po 8 tygodniach, w niektórych przypadkach działa nawet 24 miesiące). W porównaniu z lekami doustnymi leczenie jest czterokrotnie skuteczniejsze niż acetaminofen, powoduje mniejsze dolegliwości w porównaniu z NLPZ oraz porównywalne w przypadku grupy inhibitorów COX-2 [18].