Dołącz do czytelników
Brak wyników

Szpiczak mnogi – złośliwy nowotwór kości

Artykuł | 22 lipca 2018 | NR 3
905

Szpiczak mnogi to złośliwy nowotwór wywodzący się z komórek B znajdujących się w końcowym etapie różnicowania. Choroba charakteryzuje się podwyższonymi poziomami przeciwciał monoklonalnych w surowicy i moczu, niedokrwistością, hiperkalcemią i osteolitycznymi zmianami w kościach. Aż 88% pacjentów stanowią osoby po 55. roku życia. Największa częstość zachorowania przypada na okres 65–70 lat. Akronimem opisującym cechy szpiczaka mnogiego jest SLiM CRAB: S (Sixty), Li (Light Chains) M (MRI), C (Calcium), R (Renal insufficiency), A (Anemia). W przebiegu szpiczaka mnogiego w 90% przypadków występują ogniskowe zmiany osteolityczne lub uogólniony ubytek masy kostnej jako wynik nadmiernej resorpcji kości i zahamowania procesów naprawy. Mają one charakter nieodwracalny nawet w okresie całkowitej remisji choroby.

Dolegliwości bólowe w okolicy lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa, złamania patologiczne, zmiany osteolityczne w obrębie kości to stany, które mogą występować w przebiegu wielu chorób metabolicznych, zwłaszcza u pacjentów po 50. roku życia. Często pierwszą osobą, z którą styka się pacjent szukający pomocy w zniwelowaniu dolegliwości bólowych, jest ortopeda lub fizjoterapeuta. Podczas stawiania diagnozy, najczęściej ma się do czynienia z osteoporozą lub chorobą zwyrodnieniową stawów kręgosłupa. Należy jednak pamiętać, że mogą to być również czynniki sugerujące złośliwą chorobę nowotworową kości – szpiczaka plazmocytowego.

POLECAMY

Szpiczak mnogi (łac. myeloma multiplex – MM) po raz pierwszy opisany został w 1844 r. przez Solly’ego (ryc. 1). To złośliwy nowotwór wywodzący się z komórek B znajdujących się w końcowym etapie różnicowania. Powstaje 
z proliferujących plazmocytów w szpiku kostnym, które wytwarzają monoklonalną immunoglobulinę – białko M. Nazwa szpiczak mnogi została po raz pierwszy użyta w 1873 r. przez Rustizky’ego, który podczas sekcji zwłok odkrył liczne guzki w szpiku kostnym pacjenta. Choroba charakteryzuje się podwyższonymi poziomami przeciwciał monoklonalnych w surowicy i moczu, niedokrwistością, hiperkalcemią i osteolitycznymi zmianami w kościach [1, 2, 20].

Epidemiologia

Częstość zachorowania szacuje się na 1–8/100 000 osób rocznie. Choroba dotyczy częściej mężczyzn niż kobiet (2:1). W Polsce w 2013 r. odnotowano 708 nowych przypadków nowotworów plazmocytowych u mężczyzn i 796 u kobiet. Aż 88% pacjentów stanowiły osoby po 55. roku życia. Największa częstość zachorowania przypada na okres 65–70 lat. Choroba nie występuje u dzieci i bardzo rzadko przed 30. rokiem życia. W Polsce w 2013 r.odnotowano jedynie sześć zachorowań u pacjentów będących w trzeciej dekadzie życia. Ponadto szpiczak występuje dwukrotnie częściej u osób rasy czarnej niż kaukaskiej. Osoba spokrewniona z chorym na MM ma 3,7-krotnie większe ryzyko zachorowania w porównaniu z populacją ogólną [1, 3].

Aspekty kliniczne

Bezpośrednim stanem przednowotworowym występującym przed każdym przypadkiem szpiczaka mnogiego jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (ang. monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS). Aż u 3% osób po 50. roku życia stwierdza się obecność piku gammaglobulin w elektroforezie. Z tej grupy średnio u 1% osób rocznie rozwinie się nowotwór komórek plazmocytowych. Jest to zależne od stężenia oraz rodzaju białka monoklonalnego, proporcji wolnych łańcuchów lekkich, zawartości plazmocytów w szpiku, a także współwystępowania immunoparezy. Aby rozpoznać MGUS, niezbędna jest obecność białek monoklonalnych w surowicy powyżej 3 g/dl, odsetek klonalnych plazmocytów nie może przekraczać 10% komórek szpiku, a jednocześnie nie odnotowuje się zmian narządowych typowych dla szpiczaka mnogiego. Na transformacje gammapatii w MM szczególnie narażeni są pacjenci ze zdiagnozowanym nie-IgM MGUS, czyli plazmatycznokomórkowym. Jak dotąd nie odkryto czynnika warunkującego powstanie MM na podłożu MGUS. Pacjenci sklasyfikowani do grupy wysokiego ryzyka powstania nowotworu według kryteriów zaproponowanych przez Mayo Clinic są poddawani częstym testom kontrolnym [2, 4–6, 20].

U 8% pacjentów pomiędzy MGUS a szpiczakiem plazmocytowym występuje faza bezobjawowa. Stężenie białka M w surowicy wynosi 3 g/dl, a liczba komórek plazmocytowych w szpiku przekracza 10%. Ponadto u 90% chorych wystę-
puje hipogammaglobulinemia, a u 70% w moczu obserwuje się monoklonalne wolne lekkie łańcuchy [2, 20]. Pełnoobjawowy MM rozwija się wciągu siedmiu lat u 10% pacjentów będących w fazie bezobjawowej. Charakteryzuje się rozrostem komórek plazmocytowych w szpiku, obecnością białka M w surowicy lub moczu oraz zmianami destrukcyjnymi w układzie kostnym. Akronimem opisującym cechy MM jest SLiM CRAB:

  • S (Sixty) – minimum 60% klonalnych komórek plazmocytowych w szpiku kostnym lub biopsji tkankowej,
  • Li (Light chains) – obecność w surowicy klonalnych wolnych łańcuchów lekkich o stężeniu ≥ 100 mg/l oraz stosunek klonalnych łańcuchów do nieklonalnych ≥ 100,
  • M (MRI) – ≥ 2 ogniska nacieków plazmocytowych o wielkości ≥ 5 mm w badaniu rezonansem magnetycznym (ang. magnetic resonance imaging – MRI),
  • C (Calcium) – zwiększenie stężenia wapnia w surowicy ≥ 1 mg/dl powyżej ggn lub ≥ 11 mg/dl,
  • R (Renal insufficiency) – stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl, klirens kreatyniny < 40 ml/min,
  • A (Anemia) – stężenie hemoglobiny 2 g/dl poniżej dgn lub < 10 g/dl,
  • B (Bones) – przynajmniej jedno ognisko osteolityczne potwierdzone badaniem rentgenograficznym (RTG), tomografią komputerową (ang. computed tomography – CT) lub pozytonową tomografią komputerową połączoną z tomografią komputerową (ang. positron emission tomography/computed tomography – PET/CT) [2, 6, 20].

Z badania retrospektywnego przeprowadzonego przez Kyle i wsp. z Mayo Clinic na 1027 pacjentach wynika, że najczęstszymi cechami charakterystycznymi MM jest obecność białka monoklonalnego w surowicy (93% przypadków), łańcuchów lekkich w moczu (78%), a także destrukcja kości potwierdzona klasycznym badaniem radiograficznym w momencie rozpoznania (79%). 

Na kolejnych miejscach znalazła się niewydolność nerek, hiperkalcemia, hepatomegalia oraz amyloidoza [7]. Ponadto w przebiegu choroby obserwuje się zwiększoną aktywację płytek krwi i nadkrzepliwość, co niesie ze sobą ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych [8].

Ryc. 1 - Pacjentka Solly’ego – Sara Newbury – pierwszy opisany przypadek szpiczaka mnogiego, 1844 r. [1]

Zmiany destrukcyjne kości

W przebiegu MM w 90% przypadków występują ogniskowe zmiany osteolityczne lub uogólniony ubytek masy kostnej jako wynik nadmiernej resorpcji kości i zahamowania procesów naprawy. Mają one charakter nieodwracalny, nawet w okresie całkowitej remisji choroby. Najczęściej zmiany dotyczą kręgów, żeber, kości czaszki i kości miednicznych. Mają charakter rozsiany. Drobne ogniska osteolizy dają obraz „kości wygryzionej przez mole”.

U 5% pacjentów w przebiegu szpiczaka mnogiego dochodzi do kompresji rdzenia kręgowego w wyniku ucisku przez masy guza lub destrukcję struktury kości. Towarzyszą temu takie objawy, jak zaburzenia czucia czy osłabienie mięśni kończyn dolnych. W tych przypadkach konieczne jest wdrożenie agresywnego leczenia farmakologicznego, radioterapii miejscowej lub zastosowanie zabiegu neurochirurgicznego [2, 20].

Podczas leczenia odnotowuje się również zwiększone ryzyko wystąpienia jałowej martwicy głowy kości udowej. W badaniach przeprowadzonych przez Talamo i wsp. na 553 chorych z MM wykazano, że zwiększone ryzyko mają pacjenci płci męskiej, leczeni deksametazonem, zwłaszcza w młodszym wieku [co uzasadnia się zmniejszeniem receptorów dla glikokortykoidów (GKS) wraz z wiekiem]. Zmiany mają najczęściej charakter symetryczny i występują średnio rok po rozpoczęciu leczenia [9].

Diagnostyka obrazowa ma ogromne znaczenie w rozpoznaniu MM. Standardowe badanie RTG całego układu szkieletowego ma stosunkowo niską czułość i swoistość. Uwidocznienie zmian litycznych możliwe jest wówczas, gdy destrukcja warstwy korowej kości przekroczy 30%. Za złoty standard oraz niezależne kryterium diagnostyczne uznaje się MRI całego ciała dostarczający informacji na temat zaburzenia struktury szpiku kostnego, ucisku na rdzeń kręgowy, złamań kompresyjnych w przebiegu MM. Duże znaczenie diagnostyczne przypisuje się również technikom obrazowania, takim jak CT, PET/CT, które uwidaczniają ogniska osteolityczne z dużą czułością. International Myeloma Working Group zaleca stosowanie CT lub badania PET jako potwierdzenie wyniku MRI ze względu na ryzyko wystąpienia wyników fałszywie dodatnich. Ponadto wymienione techniki są dobrym narzędziem prognostycznym przy kontroli wprowadzonej terapii leczniczej [2, 10, 20].

Patomechanizm zmian osteolitycznych

W prawidłowych warunkach w jednostkach przebudowy kości cyklicznie dochodzi do resorpcji uszkodzonej tkanki kostnej i zastąpienia jej nowymi komórkami. W ten proces zaangażowane są komórki mezenchymalne pnia, z których powstają osteoblasty (a następnie ich dojrzała postać – osteocyty), a także osteoklasty, wywodzące się z hematopoetycznych komórek szpiku linii monocytarno-makrofagalnej. Przypuszcza się, że w MM dochodzi do zaburzenia homeostazy kostnej w wyniku nadmiernej osteoklastogenezy. Komórki nowotworowe poprzez adhezję do mikrośrodowiska szpiku kostnego zmieniają miejscowo ekspresję cząsteczki RANKL (ang. receptor activator for nuclear factor κ B ligand), która aktywuje receptor osteoklastów RANK i zwiększa osteolizę. 

Jednocześnie dochodzi do obniżenia ekspresji białka receptorowego OPG, które wiążąc RANKL, ogranicza procesy resorpcji kości. Ponadto komórki szpiczaka wytwarzają chemokiny (MIP-1α, MIP-1β, SDF-1α) zwiększające aktywność osteoklastów oraz białka (DKK-1 i sFRP-2) hamujące proliferację i różnicowanie osteoblastów na drodze przekazu sygnału Wnt. Dodatkowo komórki nowotworowe będące w bezpośrednim kontakcie z progenitorowymi komórkami osteoblastów blokują ich aktywność transkrypcyjną, powodując zahamowanie dojrzewania oraz inicjację apoptozy. Rozpad osteoblastów skutkuje wzrostem liczby cytokin stymulujących proliferację nowotworu [11, 12].

Molekularne punkty terapeutyczne w przebiegu szpiczaka mnogiego

Wzajemnie oddziałujące na siebie komórki szpiczaka dzięki receptorom powierzchniowym, takim jak integryny, kadheryny i selektyny, a także cytokiny produkowane w szpiku kostnym wpływają na proliferację i wzrost komórek MM, ich migrację oraz adhezję. Mają znaczenie również w procesie lekooporności. Główne cytokiny uczestniczące w rozwoju nowotworu to: interleukina 6 (Il-6), insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor 1 – IGF-1), czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz czynnik aktywujący komórki B (ang. B cell activating factor – BAFF) [13]. Interleukina 6 uznana jest za auto- i parakrynny czynnik wzrostowy MM. Aktywuje ona szlak JAK/STAT3, co wpływa na rozwój nowotworu na poziomie transkrypcji. Obserwuje się wzrost Il-6 w surowicy proporcjonalnie do zaawansowania choroby. Stanowi to niekorzystny czynnik rokowniczy [13, 14]. Czynnik aktywujący komórki B jest kluczowym elementem adhezyjnym komórek szpiczaka do komórek podścieliska. Produkowany jest przez osteoklasty szpiku kostnego i poprzez swoisty receptor oraz transbłonowy aktywator TACI pobudza szlak NF-ĸB, co jest bezpośrednim sygnałem do produkcji cząsteczek adhezyjnych oraz proliferacji komórek MM [13].

U ok. 60% pacjentów ze zdiagnozowanym szpiczakiem plazmocytowym obserwuje się wzmożenie aktywności szlaku PI3K/AKT/mTOR w komórkach nowotworowych. Fosforylacja kinaz 3-fosfatydyloinozytolu i serynowo-treoninowych wpływa na cykl komórkowy, hamując procesy prowadzące do apoptozy. Jednocześnie AKT pośrednio wpływa na systemy naprawcze komórki związane z czynnikami transkrypcyjnymi NF-ĸB i p53. Aktywacja NF-ĸB oraz zmniejszenie ilości supresorowego p53 prowadzą do nadekspresji białek antyapoptotycznych Bcl-2 [13, 15].

Każdego pacjenta ze zdiagnozowanym szpiczakiem plazmocytowym powinno się poddać leczeniu. Jeżeli nie istnieją przeciwwskazania, pierwszą terapią z wyboru jest autologiczny przeszczep szpiku. Głównymi przeciw-
wskazaniami do autoHCT jest wiek powyżej 70. roku życia i obecność chorób przewlekłych. Ze względu na dużą toksyczność terapii oraz stosunkowo późny średni wiek zachorowania duży odsetek pacjentów jest dyskwalifikowanych z transplantacji. Według zaleceń stosuje się w takim przypadku chemioterapię melfalanem (ewentualnie cyklofosfamidem) połączoną z nowoczesnymi lekami – inhibitorami czynników uczestniczących w patogenezie MM. Nowoczesna farmakoterapia MM opiera się na zahamowaniu progresji nowotworu i stymulacji procesów niszczących komórki szpiczaka [2, 20].

Nowoczesne leki stosowane w terapii MM lub będące w fazie badań klinicznych można podzielić na następujące grupy:

  • Inhibitory proteasomów – jedynym przedstawicielem tej grupy stosowanym w Polsce do leczenia MM jest bortezomib. Jego działanie polega na inhibicji proteasomu 26S, co hamuje uwalnianie NF-ĸB z połączenia z kinazą IĸB, a tym samym jego aktywację. Prowadzi to do przejścia komórek nowotworowych na drogę apoptozy oraz zmniejszenie ich adherencji. Ponadto bortezomib zmniejsza syntezę DKK1 przez komórki szpiczaka, indukuje różnicowanie osteoblastów, a także wpływa na zmniejszenie stężenia RANKL i zahamowanie osteolizy. Badania nad kolejną generacją inhibitorów proteasomów w zwalczaniu MM, do których należą carfilzomib, ixazomib i marizomib, również przynoszą pozytywne efekty kliniczne.
  • Inhibitory VEGF – thalidomid oraz jego analog – lenalidomid to leki immunomodulujące, które hamują proces angiogenezy poprzez inhibicję czynnika VEGF. 
  • W konsekwencji zmiany powstałe w mikrośrodowisku szpiku kostnego uniemożliwiają proliferację i wzrost komórek szpiczaka. Ponadto dochodzi do aktywacji i namnażania cytotoksycznych limfocytów T i NK oraz uwalniania Il-2 i INF-γ. Lenalidomid ma korzystny wpływ na metabolizm kostny. W badaniach przeprowadzonych in vitro zaobserwowano zmniejszenie liczby osteoklastów oraz biologicznych markerów resorpcji kości.
  • Inhibitory szlaku PI3K/AKT/mTOR – do tej grupy zalicza się perifosine, który blokuje szlak sygnałowy AKT, NF-kB i JNK oraz indukuje zaprogramowaną śmierćkomórek nowotworowych. Inhibitory mTOR – temsirolimus i everolimus (RAD001) – są nadal w trakcie badań klinicznych w fazie drugiej. Jak dotąd nie odnotowano spektakularnych wyników terapii tymi lekami.
  • Inhibitory Il-6 – przeciwciało monoklonalne siltuximab to lek wiążący Il-6, hamujący rozrost nowotworu. W raporcie z drugiej fazy badań klinicznych przedstawiono pozytywne efekty działania leku w przypadku opornego i nawrotowego szpiczaka mnogiego. W testach przeprowadzonych na myszach odnotowano korzystne połączenie siltuximabu z bortezomibem i deksametazonem.
  • Inhibitory Wnt – AV-65 to Wnt/β-catenin inhibitor – lek hamujący proliferację komórek nowotworowych w szpiku kostnym oraz stymulujący różnicowanie osteoblastów. Jego działanie jest nadal analizowane w badaniach klinicznych zarówno in vitro, jak i in vivo.
  • Inhibitory HDAC (histone deacetylases) – do przedstawicieli tej grupy należą panabinostat i vorinostat. Ta grupa leków zaburza funkcję kontrolną histonów podczas ekspresji genów, prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Ponadto zaobserwowano wpływ hamowania deacetylacji histonów na zwiększoną skuteczność inhibitorów proteasomów. Połączenie tych dwóch grup leków w badaniach klinicznych daje obiecujące efekty leczenia MM.
  • Inhibitory RANKL – obecnie w leczeniu zmian osteolitycznych stosuje się bisfosfoniany, które są silnymi inhibitorami aktywności osteoklastów. Stymulują one wytwarzanie OPG oraz hamują ekspresję RANKL. Klodronian, pamidronian i kwas zoledronowy skutecznie zmniejszają częstość występowania kostnych powikłań szpiczaka, takich jak złamania patologiczne oraz towarzyszące im dolegliwości bólowe. Do grupy inhibitorów RANKL należy również denosumab – ludzkie przeciwciało monoklonalne zapobiegające aktywacji receptora RANK na komórkach osteoklastów. Stosowany jest także w osteoporozie pomenopauzalnej oraz przerzutach guzów litych do kości. Aktualnie w fazie badań znajdują się rekombinowane białka OPG – AMGN-0007, AMG162 – hamujące szlak RANKL/RANK [2, 12, 13, 16–19, 20].

Dzięki zastosowaniu inhibitorów proteasomu (bortezomib) i czynników immunomodulujących (talidomid i linalidomid) wyniki leczenia znacząco się poprawiły. Ponadto leki nowej generacji oraz przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na białka w komórkach nowotworowych MM są wciąż testowane i udoskonalane. Jednakże pomimo ciągłego rozwoju medycyny MM jest nadal chorobą nieuleczalną 
i stanowi przyczynę zgonów u 10 000 osób rocznie [16].

Piśmiennictwo

  1. Szpiczak mnogi – kompleksowa diagnostyka i terapia. Skotnicki A.B., Jurczyszyn A. Wydawnictwo Medyczne Górnicki, Wrocław 2010.
  2. Dmoszyńska A., Walter-Croneck A., Usnarska-Zubkiewicz L., Stella-Hołowiecka B., Walewski J. i wsp. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2015. Acta Haematologica Polonica. 2015; 46: 159–211.
  3. Exchange Global Health Data. Number of new cancer cases by voivodeships and age groups. 2013.
  4. Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined Significance and Smoldering Myeloma: New Insights into Pathophysiology and Epidemiology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010: 295–302. 
  5. Stelmach-Gołdyś A., Czarkowska-Pączek B. Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu - potencjalny czynnik ryzyka rozwoju szpiczaka mnogiego. Przegląd Lekarski 2012; 69 (5): 194–196.
  6. Vincent R.S. CME Information: Multiple Myeloma: 2016 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. American Journal of Hematology 2016; 91: 7.
  7. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E., Lust J.A., Lacy M.Q. et al. Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc. 2003; 78 (1): 21–33.
  8. Robak M., Treliński J., Urbańska-Ryś H., Chojnowski K.. Ocena aktywacji płytek krwi i wybranych parametrów hemostazy u chorych na szpiczaka mnogiego. Acta Haematologica Polonica. 2011; 42 (4):703–708.
  9. Talamo G., Angtuaco E., Walker R.C., Dong L., Miceli M.H. et al. Avascular Necrosis of Femoral and/or Humeral Heads in Multiple Myeloma: Results of a Prospective Study of Patients Treated With Dexamethasone-Based Regimens and High-Dose Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 2005; 23 (22): 5217–5223.
  10. Terpos E., Dimopoulos M.A., Moulopoulos L.A. The Role of Imaging in the Treatment of Patients With Multiple Myeloma in 2016. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35: 407–17.
  11. Zdzisińska B., Kandefer-Szerszeń M. Rola RANK/RANKL i OPG w szpiczaku plazmocytowym. Postepy Hig Med Dosw. 2006; 60: 471–482.
  12. Papadopoulou E.C., Batzios S.P., Dimitriadou M., Perifanis V., Garipidou V. Multiple myeloma and bone disease: pathogenesis and current therapeutic approaches. HIPPOKRATIA. 2010; 14 (2): 76–t81.
  13. Kizaki M., Tabayashi T. The Role of Intracellular Signaling Pathways in the Pathogenesis of Multiple Myeloma and Novel Therapeutic Approaches. J Clin Exp Hematop. 2016; 56 (1): 20–7.
  14. Łukaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M.. Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2007; 117: 5–6.
  15. Jurczyszyn A., Wolska-Smoleń T., Skotnicki A.B. Mechanizmy patogenetyczne warunkujące nowe sposoby terapii szpiczaka mnogiego. Adv Clin Exp Med. 2005; 14 (1): 137–143.
  16. Nierste B.A., Gunn E.J., Whiteman K.R., Lutz R.J., Kirshner J. Maytansinoid immunoconjugate IMGN901 is cytotoxic in a three-dimensional culture model of multiple myeloma. Am J Blood Res. 2016; 6 (1): 6–18.
  17. Terpos E., Dimopoulos M.-A., Sezer O. The effect of novel anti-myeloma agents on bone metabolism of patients with multiple myeloma. Leukemia. 2007; 21: 1875–1884.
  18. Grabarska A., Dmoszyńska-Graniczka M., Nowosadzka E., Stepulak A. Inhibitory deacetylaz histonów – mechanizmy działania na poziomie molekularnym i zastosowania kliniczne. Postepy Hig Med Dosw. 2013; 67: 722–735.
  19. Yao H., Ashihara E., Strovel J.W., Nakagawa Y., Kuroda J. et al. AV-65, a novel Wnt/b-catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model. Citation: Blood Cancer Journal. 2011; 1: e43.
  20.  Dmoszyńska A., Walter-Croneck A., Pieńkowska-Grela B., Usnarska-Zubkiewicz L., Walewski J. i wsp. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2016. Acta Haematologica Polonica. 2016; 47: 39–85.

Przypisy