Dołącz do czytelników
Brak wyników

Regulacja stanu zapalnego w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Artykuł | 22 lipca 2018 | NR 4
815

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ang. osteoarthritis – OA) jest jednym z najczęstszych problemów układu mięśniowo-szkieletowego. Przez wiele lat była rozpatrywana jako schorzenie, w przebiegu którego komponenta zapalna nie odgrywała istotnej roli, a zasadniczymi czynnikami rozwoju były zmiany degeneracyjne w obrębie chrząstki stawowej i kości powstałe w wyniku powtarzających się mikrourazów mechanicznych (ang. wear and tear disease). Obecnie wiadomo, że choroba zwyrodnieniowa nie dotyczy jedynie chrząstki stawowej, ale wszystkich struktur tworzących staw, takich jak podchrzęstna warstwy kostnej, maziówka, więzadła i mięśnie okolicy stawu. Coraz więcej wiadomo o istotnej roli komponenty zapalnej w rozwoju i progresji choroby. Podkreślana jest rola maziówki oraz hormonów tkanki tłuszczowej w nasileniu zapalenia. Obecność licznych mediatorów stanu zapalnego, takich jak chemokiny, interleukiny, metaloproteinazy i inne, wykazuje dodatnią korelację z nasileniem dolegliwości bólowych i dysfunkcją pacjentów. W związku z tym leczenie tej jednostki chorobowej powinno być ukierunkowane na zmniejszenie stanu zapalnego. W tym celu stosuje się głównie leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych miejscowo lub ogólnoustrojowo. Są to jedne z najczęściej przyjmowanych i najskuteczniejszych leków w tej chorobie. Mogą jednak powodować reakcje niepożądane. W związku z tym w przypadku przeciwwskazań stosuje się także inne metody, np. dostawowe iniekcje kwasu hialuronowego, glikokortykosteroidów oraz glikozaminoglikanów. W aspekcie każdego z wymienionych wykazano działanie przeciwzapalne. Pacjentowi można także zaproponować paracetamol i kapsaicynę, jednak leki te mają małe znaczenie w zmniejszaniu komponenty zapalnej i działają głównie przeciwbólowo. Część badań wykazała także, że odpowiednio prowadzona rehabilitacja i fizykoterapia może mieć znaczenie w redukcji stanu zapalnego. W artykule autorzy przedstawiają zarys etiologii i patogenezy choroby zwyrodnieniowej, głównie w aspekcie stanu zapalnego oraz metody farmakoterapii, które mają znaczenie dla zmniejszenia nasilenia komponenty zapalnej w chorobie. 

Choroba zwyrodnieniowa – wprowadzenie 

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest jednym z najczęstszych problemów w praktyce lekarza ortopedy. Jeden z ojców nowoczesnej medycyny William Osler (1849–1919) powiedział: „Kiedy pacjent z chorobą zwyrodnieniowa stawów wchodzi frontowymi drzwiami, ja chciałbym uciec tylnymi, bo nie wiem, co z tym chorym zrobić”. Zgodnie z szacunkami większość pacjentów w zaawansowanym wieku ma radiologiczne bądź kliniczne wykładniki OA [1]. 
Znacznie częściej chorują kobiety i osoby otyłe [2, 3]. 

POLECAMY

W terapii stosuje się zachowawcze (farmakologiczne i niefarmakologiczne) albo operacyjne metody leczenia. W każdym przypadku leczenie należy rozpocząć od metod zachowawczych. Obecnie większość metod leczenia choroby zwyrodnieniowej jest ukierunkowana na łagodzenie objawów, istnieje niewiele terapii bezpośrednio spowalniających lub modyfikujących przebieg choroby [4]. W związku z rozległą epidemiologią choroby oraz znacznym spadkiem jakości życia pacjentów, przeprowadzane są liczne badania, których celem jest znalezienie skutecznych rozwiązań terapeutycznych zapobiegających pojawieniu się choroby lub spowalniających jej progresję.

W OA obserwuje się zmiany w metabolizmie, strukturze oraz funkcjonowaniu całego stawu [5] oraz tkanek w bezpośrednim jego sąsiedztwie. Najbardziej charakterystyczną cechą OA jest różnego stopnia destrukcja chrząstki stawowej. Należy jednak podkreślić, że w procesie chorobowym zmiany degeneracyjne dotyczą także innych struktur stawu i jego okolicy: podchrzęstnej warstwy kostnej, maziówki oraz więzadeł i mięśni okolicy stawu [6]. W obrazie klinicznym dominują przewlekłe dolegliwości bólowe o różnym stopniu nasilenia, które mogą być stałe lub pojawiać się okresowo przy określonych aktywnościach. Może wystąpić sztywność chorego stawu oraz ograniczenie zakresu ruchomości, co znacznie utrudnia codzienne funkcjonowanie chorego. W zaawansowanych zmianach pojawia się zniekształcenie obrysu stawu oraz wysięk w jego obrębie [6]. Podstawowym badaniem diagnostycznym w OA jest rentgenografia klasyczna (RTG).

Charakterystyczne zjawiska w obrazie RTG to destrukcja chrząstki stawowej, zagęszczenia w podchrzęstnej warstwie kości, torbiele podchrzęstne, osteofity oraz zwężenie szpary stawowej. W innych badaniach obrazowych możliwe do zaobserwowania są pogrubienie torebki stawowej oraz zmiany zapalne błony maziowej o różnym stopniu nasilenia [7]. 

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest schorzeniem o wieloczynnikowej etiologii. Istotne znaczenie dla jej rozwoju i progresji mają komponenty: biomechaniczna, genetyczna, zapalna oraz hormonalna [8–10]. Przez wiele lat uważano, że komponenta zapalna nie odgrywa istotnej roli w powstawaniu i progresji choroby zwyrodnieniowej [11]. Obecnie wiadomo, że rola zapalenia tkanek tworzących i otaczających staw jest istotna dla rozwoju i progresji choroby, a stopień nasilenia reakcji zapalnej wykazuje dodatnią korelację z nasileniem dolegliwości pacjentów [12]. Stwarza to potencjalną opcję dla nowych metod leczenia ukierunkowanych na modyfikowanie szlaków przekaźnictwa zależnych od licznych mediatorów stanu zapalnego.

W związku z szeroką epidemiologią choroby oraz konsekwencjami, jakie implikuje dla jakości życia pacjentów, przeprowadzane są liczne badania w celu wykrycia potencjalnych punktów profilaktyki oraz spowolnienia progresji zmian. W artykule przedstawione dane dotyczące roli stanu zapalnego w powstaniu i rozwoju OA oraz wynikające z tego zjawiska możliwe punkty terapeutyczne. 

Stan zapalny w chorobie zwyrodnieniowej 

Przez długi czas OA zaliczano do niezapalnych chorób układu mięśniowo-szkieletowego, w przebiegu której komponenta zapalna nie odgrywała istotnej roli, a zasadniczymi czynnikami jej rozwoju były zmiany degeneracyjne w obrębie chrząstki stawowej i kości powstałe w wyniku powtarzających się mikrourazów mechanicznych („wear and tear”) [11]. Obecnie OA uważa się za złożoną jednostkę chorobową, w której występują mediatory stanu zapalnego uwalniane przez elementy stawu, takie jak chrząstka, kość oraz błona maziowa [5, 11, 13]. 

Stan zapalny jest istotnym czynnikiem wpływającym na progresję choroby oraz nasilenie dolegliwości bólowych pacjenta [12]. Wydaje się, że znaczenie ma zapalenie rozwijające się lokalnie w chorym stawie, ale także proces ogólnoustrojowy [11, 14]. Wykazano, w szczególności w aspekcie stawu kolanowego, że zapalenie błony maziowej koreluje z nasileniem dolegliwości bólowych, ciężkim przebiegiem choroby oraz zmianami degeneracyjnymi chrząstki stawowej [11, 14, 15].
Obecność objawów stanu zapalnego zauważalna jest zazwyczaj po dokładnym zbadaniu pacjenta. Klasycznie objawia się obrzękiem stawu, zaczerwienieniemjego okolicy, usztywnieniem oraz dolegliwościami bólowymi o różnym nasileniu [1]. 

W osoczu oraz płynie maziowym pacjentów z chorobą zwyrodnieniową znajduje się cząsteczki, będące wykładnikami aktywnego stanu zapalnego. Najczęściej opisywane są interleukina 1 beta (IL-1-beta) oraz czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumor necrosisfactoralpha – TNF-alfa). Uwalniają je uszkodzone komórki tkanki chrzęstnej, kostnej oraz błony maziowej, które wtórnie stymulują produkcję innych przekaźników o działaniu prozapalnym i katabolicznym w stosunku do struktur stawu [10]. W chrząstce pobranej od pacjentów z OA zaobserwowano nasiloną apoptozę chondrocytów, co może mieć związek z ich skróconym przeżyciem w tej jednostce chorobowej. Obserwowane jest zwiększenie stężenia prozapalnych prostaglandyn, leukotrienów, interleukin imetaloproteinaz [10]. Badania wykazały zwiększenie osoczowego stężenia białka C-reaktywnego (ang. C reactive protein – CRP) o wysokiej czułości z występowaniem choroby zwyrodnieniowej oraz korelację z nasileniem dolegliwości bólowych [11, 16, 17].

Wykazano, że obecność zapalenia hamuje ekspresję genów zaangażowanych w fenotypowe różnicowanie się chondrocytów, co negatywnie wpływa na ich metabolizm i regenerację [10], w związku z czym zaburzona zostaje równowaga pomiędzy procesami degeneracyjnymi a regeneracyjnymi tkanki chrzęstnej.

Znaczenie synovitis (zapalenia maziówki)

Nie ustalono jednoznacznie, który z czynników mający znaczenie dla powstania i progresji zmian o charakterze OA jest najistotniejszy [18]. Obecnie wiadomo, że stopień nasilenia procesu zapalnego wykazuje dodatnią korelację z intensywnością dolegliwości bólowych zgłaszanych przez pacjenta [19]. Istotnym elementem w etiologii OA jest zapalanie błony maziowej. Komórki błony maziowej stanowią główne źródło płynu stawowego [12]. Jego fizjologiczna rola wiąże się z utrzymaniem integralności tkanki chrzęstnej poprzez jej nawilżanie. Ponadto wpływa na metabolizm chondrocytów [20]. Dwie najważniejsze substancje wytwarzane przez komórki maziówki to lubrycyna i kwas hialuronowy. Zmniejszają one tarcie powierzchni stawowych względem siebie, przez co hamują progresję zmian zwyrodnieniowych [6].

Zapalenie błony maziowej w przebiegu OA występuje zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium choroby [12, 21]. Zgodnie z wynikami badań Roemera i wsp. stan zapalny maziówki jest obecny u 95% chorych cierpiących na OA z towarzyszącym wysiękiem w chorym stawie oraz u 70% bez wysięku [22]. Synovitis jest zjawiskiem wtórnym do degeneracji chrząstki, więc początkowo jest zlokalizowane punktowo w sąsiedztwie najbardziej nasilonych zmian chrząstki [21].

Patofizjologia procesu jest następująca – w wyniku obciążeń mechanicznych zostaje uszkodzona tkanka chrzęstna, co stymuluje chondrocyty do wydzielania substancji, takich jak MMPs (metaloproteinazy), ROS (wolne rodniki tlenowe). Ich obecność wtórnie nasila uszkodzenie chrząstki i skutkuje uwolnieniem do szczeliny stawowej elementów chrzęstno-kostnych i produktów degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej. Substancje te przyczyniają się do zainicjowania zmian zapalnych maziówki i wpływają na sekrecję przez nią wtórnych mediatorów stanu zapalnego, również wykazujących działanie prozapalne i kataboliczne w stosunku do tkanki chrzęstnej –
największe znaczenie mają tu cytokiny, chemokiny, mediatory lipidowe, MMPs, ROS, NO, prostaglandyna E2 (PGE2) oraz neuropeptydy. Wszystkie wyżej wymienione substancje i procesy zaburzają naturalne procesy degradacji i regeneracji tkanki chrzęstnej i powstaje niejako błędne koło polegające na wzajemnym nasilaniu się zmian zapalnych maziówki ze stopniem uszkodzenia chrząstki stawowej [6].

Tab. 1. Podsumowanie procesów wpływających na nasilenie stanu zapalnego w OA i przykłady potencjalnego ich regulowania poprzez farmakoterapię

Szlak/mechanizm/cząsteczki Możliwe terapie
  • TNF-alfa 
  • NO 
  • prostaglandyny (PGE2)
  • MMP (metaloproteinazy) 
  • leukotrieny 
  • interleukiny (IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18)
  • NFkB
  • leukocyty 
  • NLPZ, glikozaminoglikany, saponiny
  • NLPZ 
  • NLPZ, kwas hialuronowy 
  • NLPZ, saponiny 
  • NLPZ
  • glikozaminoglikany, saponiny 
  • NLPZ, glikokortykosteroidy 
  • kwas hialuronowy

Rola tkanki tłuszczowej w zapaleniu i chorobie zwyrodnieniowej stawów

Zgodnie z danymi istotną rolę w rozwoju i progresji stanu zapalnego w OA mają adipocyty tkanki tłuszczowej [23]. Są one zlokalizowane m.in. pojedynczo w błonie maziowej stawów. Wytwarzane przez nie cząsteczki, takie jak adipokina, leptyna, visfatyna oraz chemeryna, są istotnymi mediatorami w nasileniu uwalniania prozapalnych cytokin w obrębie stawu i wpływają na zwiększenie stężenia cząsteczek kluczowych dla stanu zapalnego [23–25]. W świetle nowych informacji o roli tkanki tłuszczowej w nasilaniu procesu zapalnego i progresji OA uważa się, że jedną z potencjalnie skutecznych metod leczniczych może być zastosowanie leków wpływających na gospodarkę lipidową organizmu [26, 27].

W badaniach Clockaerts i wsp. wykazali pozytywny wpływ stosowania agonistów receptora PPAR-gamma na hamowanie progresji choroby. Wydaje się, że ich pobudzanie ma korzystny wpływ na zmniejszenie ilości produkcji prozapalnych chemokin i cytokin nasilających destrukcję chrząstki stawowej. Wykazano zmniejszenie stanu zapalnego zarówno w obrębie błony maziowej, jak i chondrocytów. W związku z tym potencjalnie skuteczną terapią OA wydaje się stosowanie fibratów, które są agonistami receptorów PPAR-gamma [28]. 

W innym badaniu Clockaerts i wsp. wykazali uzyskanie pozytywnego efektu klinicznego podczas stosowania innych leków wpływających na gospodarkę lipidową organizmu – statyn. Zgodnie z wynikami stosowanie tej grupy leków wpływało na obniżenie progresji choroby o 50% u osób dotkniętych OA stawu kolanowego. 

Co ciekawe, nie wykazano korzystnego wpływu statyn w stosunku do stawu biodrowego [27].

Tab. 2. Przykładowe metody leczenia OA z uwzględnieniem ich działania na komponentę zapalną (metody leczenia w znacznym stopniu wpływające na komponentę zapalną pogrubiono)

Metody leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów
farmakologiczne rehabilitacyjne operacyjne
  • NLPZ – miejscowo lub ogólnoustrojowo
  • glikokortykosteroidy 
  • kwas hialuronowy 
  • siarczan glukozaminy i chondroityny 
  • paracetamol
  • kapsaicyna  
  • fizykoterapia
  • kinezyterapia
  • masaże lecznicze
  • balneoterapia 
  • synowektomia 
  • osteotomie 
  • artroskopie (wypłukanie, oczyszczenie stawu, nawiercanie, mozaikoplastyka, przeszczepy chondrocytów)
  • aloplastyki stawów 
  • artrodezy stawów 
  • operacje odnerwiające staw 

Metody leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów w aspekcie stanu zapalnego

Powszechnie stosowane strategie lecznicze w OA związane są głównie z ochroną chrząstki stawowej oraz zmniejszaniem procesu zapalnego [29, 30]. Dotychczas nie wykazano istnienia jedynej słusznej metody leczenia wykazującej zadowalający efekt kliniczny w aspekcie zatrzymania progresji choroby. Głównym zamierzonym punktem końcowym w terapii osób dotkniętych OA jest zmniejszenie dolegliwości bólowych pacjentów, przyspieszenie procesu rehabilitacji i umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej [31, 32]. Ze względu na etiopatogenezę choroby wiele uwagi poświęca się metodom hamowania stanu zapalnego w obrębie błony maziowej i całego stawu. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej przepisywanych środków pacjentom z OA [33]. Można je stosować miejscowo lub ogólnoustrojowo. Działają nie tylko przeciwbólowo, ale także poprzez modulację i zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego poprzez wpływ na różne szlaki przekaźnikowe [34]. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu cyklooksygenazy, czyli enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów, które mają działanie prozapalne. W odniesieniu do OA udowodniono, że powstałe w wyniku działania cyklooksygenazy (COX) prostaglandyny (głównie PGE2) stymulują produkcję interleukiny 6 (IL-6) przez komórki tkanki kostnej [35]. Istnieje kilka izoform cyklooksygenaz, a leki z tej grupy wykazują różnie nasilone działanie na poszczególne COX. Istotne znaczenie wydaje się mieć zmniejszanie przez NLPZ stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor– VEGF), który w zmienionej zapalnie błonie maziowej wpływa na angiogenezę i wykazuje dodatnią korelację z nasileniem progresji choroby i dolegliwości z nią związanych [33, 36].

W swoim badaniu Gallelli i wsp. wykazali pozytywny efekt stosowania diklofenaku, celokoksibu i ibuprofenu w OA. Zgodnie z wynikami innych badań leki z tej grupy wpływają pozytywnie na zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych – szczególnie IL-6, TGF-alfa oraz VEGF w płynie stawowym osób z OA [30]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu nimesulidu, celekoksibu oraz etodolaku [33, 37]. W jednym z badań eksperymentalnych wykazano wpływ diklofenaku na zmniejszenie stężenia prozapalnej PGE2 [34]. Derry i wsp. dokonali przeglądu podwójnie zaślepionych badań z randomizacją dotyczących miejscowego stosowania NLPZ w OA [38]. Do analizy włączyli 39 badań i łącznie 10 631 pacjentów. Zgodnie z wynikami miejscowe stosowanie ketoprofenu i diklofenaku zapewnia znaczne ustąpienie dolegliwości bólowych u chorych z OA.

Paracetamol (acetaminofen) jest lekiem zalecanym w początkowych etapach choroby zwyrodnieniowej. 

W porównaniu do NLZP wykazuje znacznie mniej działań niepożądanych, jednak efekt anelgetyczny jest także mniejszy. Z reguły uznaje się, że paracetamol ma działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, bez komponenty przeciwzapalnej.

Pojawiły się jednak doniesienia, że acetaminofen także może mieć działanie przeciwzapalne, zależne od innych szlaków przekaźnikowych niż NLZP [39]. Autorzy dużego badania przeprowadzonego we Włoszech w 2014 r. zalecają stosowanie NLZP nieselektywnych oraz selektywnych inhibitorów COX-2 zamiast paracetamolu, gdyż są to leki w większym stopniu wpływające na komponentę zapalną, tak istotną w rozwoju i progresji tej choroby [40]. 

W praktyce klinicznej OA stosowane są również preparaty glikozaminoglikanów (GAG) – głównie siarczan chondroityny (CS) oraz glukozamina [41, 42]. Siarczan chondroityny jest substancją występującą fizjologicznie w matrix pozakomórkowym tkanki chrzęstnej [43]. Wykazano korzystny efekt po dostawowej suplementacji na zmniejszenie zakresu degradacji tkanki chrzęstnej. Ponadto wykazuje działanie przeciwzapalne [29, 44] poprzez zmniejszenie nacieku komórek zapalnych, redukcję stresu oksydacyjnego, zmniejszenie stężeń TNF-alfa, IL-6, IL-1-beta oraz ograniczenie aktywacji fagocytów i zredukowanie zjawiska wybuchu oksydacyjnego neutrofilów [45–47]. Ponadto blokuje szlak przekaźnikowy NF-κB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), który jest opisany poniżej. Wszystkie wymienione procesy wpływają hamująco na rozwój procesu zapalnego i pogłębianie się zmian chorobowych.

Również w przypadku glukozaminy zaobserwowano na modelach zwierzęcych korzystny wpływ na progresję OA w postaci działania przeciwzapalnego i antyangiogennego [48–50]. Kompleks białkowy NF-κB należy do rodziny białek będących czynnikami transkrypcyjnymi indukującymi ekspresję genów w jądrze komórkowym. Wykazano ich ścisły związek z odpowiedzią odpornościową organizmu, stresem komórkowym, chorobami zapalnymi, proliferacją komórek oraz ich planowaną śmiercią [51].Wykazano, że w efekcie działania NF-κB wtórnie zwiększa się liczba prozapalnych cytokin (RANKL, IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa), chemokin (IL-8, CCL5), ROS (wolne rodniki tlenowe), metaloproteinaz, NO, iNOS, PGE2 oraz COX-2, które wpływają na lokalną degradację tkanek w obrębie stawu [52, 53]. Bezpośredni wpływ na błonę maziową spowodowany jest zwiększoną syntezą czynników wzrostu naczyń – VEGF, bFGF (ang. basic fibroblast growthfactor), indukujących w jej obrębie angiogenezę [54]. Wszystko to wtórnie przyczynia się do nasilenia zmian w OA. Spostrzeżenia te pozwalają na podejmowanie prób hamowania szlaku przekaźnikowego związanego z NF-κB u osób dotkniętych OA i otwiera nowe potencjalne korzyści i możliwości terapeutyczne [55]. Czynnikami o dotychczas udowodnionym wpływie na ten czynnik transkrypsyjny są NLPZ, steroidy i talidomid [56].

W aspekcie stawów, endogenny kwas hialuronowy jest naturalnym składnikiem płynu stawowego i ma działanie zarówno mechaniczne, jak i biologiczne [57]. Kwas hialuronowy zwiększa lepkość i elastyczność płynu stawowego, dzięki czemu działa jak lubrykant (ochrona podczas wolnych ruchów), a także jak środek absorbujący wstrząsy (ochrona podczas gwałtownych ruchów) [58]. Ponadto wykazano, że stany zapalne zwiększają stopień degradacji kwasu hialuronowego [59].

Wskazano, że suplementacja endogennym kwasem hialuronowym zmniejsza nasilenie stanu zapalnego w chorym stawie poprzez zmniejszenie poziomu prozapalnych cytokin w płynie stawowym chorych na OA (prostaglandyn, cytokin, CAMP i innych) [60–62]. Ponadto bezpośrednio wpływa na aktywność leukocytów, zmniejszając ich proliferację, migrację, przyleganie i fagocytowanie.

Kapsaicyna jest substancją stosowaną głównie do leczenia bólu neuropatycznego [63]. Część badań wykazuje jednak, że stosowana miejscowo wykazuje pozytywne działanie na zmniejszenie dolegliwości bólowych u chorych z OA. Główny mechanizm działania polega na stymulacji niezmielinizowanych włókien aferentnych C do zwiększenia wydzielania substancji P. 

Po pewnym czasie neurony stają się mniej wrażliwe na jej działanie i zmniejsza się transmisja bólu [64]. Głównym działaniem kapsaicyny jest modulacja przekazywania bodźców bólowych, natomiast niewiele wiadomo o roli kapsaicyny z zmniejszaniu stawu zapalnego w OA. 

Jak wspomniano, istotną rolę w aktywacji stanu zapalnego mają IL-1b oraz TNF-alfa [65]. Uznaje się, że są to główne cząsteczki stymulujące chondrocyty do uwalniania metaloproteinaz (MMP1, MMP13), innych interleukin (IL-8), prostaglandyn (PGE2) oraz NO [66]. Warto zaznaczyć, że MMP1 i MMP13 mają zdolność degradacji kolagenu typu II [67]. Jednym z czynników wpływających na te szlaki przekaźnikowe są saponiny. 
Qu i wsp. [66] wykazali pozytywny efekt działania jednej z nich – platykodyny D – na zmniejszenie uwalniania cząsteczek prozapalnych indukowanych IL-1b i TNF-alfa. 

Wydaje się, że działanie tej saponiny jest bezpośrednio związane z aktywacją LXR alfa (ang. liver X receptor alfa) [66]. 

Stosowanie leków z opóźnionym początkiem działania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów czyli tzw. leki z grupy SYSADOA (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis) ze względu na znaczne ograniczenie ubocznych skutków działania, jest obecnie szeroko propagowane. Leki tego typu wyróżniają się opóźnionym początkiem działania, dlatego na początku terapii zaleca się zwykle ich łączenie z lekiem z grupy NLPZ. Z czasem ich działanie nasila się, dzięki czemu można zmniejszyć dawkę leku przeciwbólowego.

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej wykorzystywane są też frakcje niezmydlające się olejów sojowego i awokado, które powodują zwiększenie wytwarzania kolagenu z jednoczesnym zmniejszeniem syntezy cytokin prozapalnych w obrębie chrząstki stawowej, dzięki czemu korzystnie wpływają na proces odbudowy macierzy w chrząstce stawowej. Tym samym substancje te przyczyniają się do ochrony chrząstki stawowej przed procesami zwyrodnieniowymi. Frakcje niezmydlające soi i awokado, to substancje, które nie poddają się reakcji zmydlania. Jest to ok.1% frakcji soi i awokado, a same preparaty z tymi frakcjami składają się z 1/3 awokado i 2 substancji z soi, które nie ulegają reakcji zmydlania. Głównymi składnikami ww. frakcji są fitosterole B-sitosterol, kampesterol i stigmasterol. Mieszanka frakcji z awokado i soi wykazuje właściwości chondroprotekcyjne, anaboliczne i antykataboliczne, działając protekcyjnie na zmiany zwyrodnieniowymi poprzez naprawę chrząstki. Ich działanie polega na blokowaniu rozpadu chrząstki stawowej oraz promocji jej naprawy. Niewskazana jest suplementacja żadnym specyfikiem zawierającym w swoim składzie frakcje niezmydlające z awokado/soi u kobiet w ciąży, w czasie laktacji, u pacjentów przyjmujących leki przecwizakrzepowe czy też u tych, którzy mają problem z wchłanianiem substancji odżywczych w jelitach. Zaleca się także ostrożność 
w długim przyjmowaniu dużych dawek przez osoby z nadczynnością tarczycy.

Fizykoterapia i rehabilitacja stanowią uznaną i skuteczną metodę leczenia choroby zwyrodnieniowej. Niektóre ćwiczenia mogą wpływać na zmniejszenie stężenia mediatorów stanu zapalnego [68], przez co zmniejszają jego nasilenie.

Rehabilitacja jest jednym z kluczowych elementów podczas leczenia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową. Stanowi istotne uzupełnienie leczenia farmakologicznego. W wyniku połączenia metod fizjoterapeutycznych i farmakologicznych możliwe jest uzyskanie dłużej trwającej remisji, szczególnie we wczesnych okresach choroby. Prawidłowo przeprowadzona rehabilitacja decyduje o stopniu odzyskiwanej sprawności i dalszym przebiegu choroby. 
W leczeniu rehabilitacyjnym  choroby zwyrodnieniowej stawów preferowane są: 

Kinezyterapia: celem kinezyterapii, czyli leczenia ruchem jest mobilizacja stawów. Odpowiednie wykonywanie ćwiczeń prowadzi do zmniejszenia dolegliwości bólowych. Kinezyterapię można podzielić na ćwiczenia czynne i bierne wykonywane z pełnym obciążeniem kończyny, częściowym lub bez obciążenia, ćwiczenia oporowe, izotoniczne i izometryczne. Program ćwiczeń powinien być przygotowany indywidualnie dla danego pacjenta w zależności od jego stanu ogólnego, okresu choroby, w jakim się znajduje, i nasilenia objawów. W początkowym okresie ćwiczenia powinny być wykonywane pod nadzorem rehabilitanta, później większość ćwiczeń może być wykonywana samodzielnie.

W przygotowaniu chorego do ćwiczeń mogą być pomocne następujące rodzaje zabiegów fizykoterapeutycznych (zostały podzielone, ze względu na to, jaki efekt pozwalają osiągnąć):

Efekt przeciwbólowy pozwalają uzyskać zabiegi: termoterapii [ultradźwięki lub diatermia krótkofalowa, krioterapia], elektroterapii [prądy niskiej lub średniej częstotliwości] oraz impulsowego pola magnetycznego.

Rozluźnienie mięśni i efekt przekrwienia można uzyskać po zastosowaniu: przegrzewania powierzchownego [okłady parafango, paraligno, promieniowanie podczerwone] lub głębokiego [ultradźwięki lub diatermia krótkofalowa], hydroterapii, prądów małej lub średniej częstotliwości oraz impulsowego pola magnetycznego.

Efekt przeciwzapalny można uzyskać, stosując: krioterapię (polega na oziębianiu tkanek wywołującym ich przekrwienie, co w efekcie zmniejsza ból, rozluźnia mięśnie, likwiduje sztywność stawów). Można także zastosować jonoforezę z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ultradźwięki z żelami zawierającymi NLPZ, impulsowe pole elektromagnetyczne, diatermię krótkofalową w postaci impulsowej oraz impulsowe pole magnetyczne.

W celu poprawy warunków ukrwienia stosuje się: termoterapię, która obejmuje nagrzewanie i oziębianie (krioterapię) oraz impulsowe pole magnetyczne.

W celu pobudzenia naprawy chrząstki wykorzystuje się impulsowe pole magnetyczne o częstotliwości poniżej 30 Hz dla chrząstki i 50 Hz dla kości. Czas zabiegu wynosi od minut nawet do dwóch godzin.

Podsumowanie 

Jednym z kluczowych elementów dla rozwoju i progresji choroby zwyrodnieniowej jest stan zapalny. Terapie ukierunkowane na modulację i zmniejszenie stężenia cząsteczek prozapalnych działają nie tylko objawowo, poprzez zmniejszenie dolegliwości bólowych, ale także przyczynowo, modyfikując progresję choroby. Najwięcej danych dotyczy NLPZ. Początkowo zaleca się ich miejscową aplikację, a w przypadku niepowodzenia takiej terapii – podanie ogólnoustrojowe. 

W razie przeciwwskazań innymi lekami o udowodnionym działaniu na komponentę zapalną są steroidy, glikozaminoglikany oraz kwas hialuronowy w iniekcjach dostawowych.

Stosowanie leków z opóźnionym początkiem działania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów czyli tzw. leki z grupy SYSADOA oraz frakcji niezmydlających się olejów sojowego i awokado jest alternatywą dla leczenia lekami z grupy NLPZ. Rehabilitacja jest jednym z kluczowych elementów podczas leczenia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową. Stanowi istotne uzupełnienie leczenia farmakologicznego. W wyniku połączenia metod fizjoterapeutycznych i farmakologicznych możliwe jest uzyskanie dłużej trwającej remisji, szczególnie we wczesnych okresach choroby. Prawidłowo przeprowadzona rehabilitacja decyduje o stopniu odzyskiwanej sprawności i dalszym przebiegu choroby.

Piśmiennictwo

  1. Felson D.T. Clinical practice. Osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2006; 354 (8): 841-8.
  2. Reijman M. et al. Body mass index associated with onset and progression of osteoarthritis of the knee but not of the hip: the Rotterdam Study. Ann Rheum Dis 2007; 66 (2): 158-62.
  3. Yusuf E. et al. Association between weight or body mass index and hand osteoarthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis, 2010. 69 (4): 761-5.
  4. Martel-Pelletier J. et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16072.
  5. Loeser R.F. et al. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 2012; 64 (6): 1697-707.
  6. Henrotin Y., Pesesse L., Lambert C. Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis. TherAdvMusculoskelet Dis 2014; 6 (1): 20-34.
  7. Samuels J., Krasnokutsky S., Abramson S.B. Osteoarthritis: a tale of three tissues. Bull NYU HospJt Dis 2008; 66 (3): 244-50.
  8. Ghosh P., Smith M. Osteoarthritis, genetic and molecular mechanisms. Biogerontology, 2002; 3 (1-2): 85-8.
  9. Spector T.D., MacGregor A.J. Risk factors for osteoarthritis: genetics. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12 (Suppl A): S39-44.
  10. Goldring M.B., Goldring S.R. Osteoarthritis. J Cell Physiol 2007; 213 (3): 626-34.
  11. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage 2013; 21 (1): 16-21.
  12. Scanzello C.R., Goldring S.R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012; 51 (2): 249-57.
  13. Kapoor M. et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2011; 7 (1): 33-42.
  14. Riis R.G. et al. The association between histological, macroscopic and magnetic resonance imaging assessed synovitis in end-stage knee osteoarthritis: a cross-sectional study. Osteoarthritis Cartilage 2016.
  15. Hill C.L. et al. Knee effusions, popliteal cysts, and synovial thickening: association with knee pain in osteoarthritis. J Rheumatol 2001; 28 (6): 1330-7.
  16. Sturmer T. et al. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein. Ann Rheum Dis 2004; 63 (2): 200-5.
  17. Pearle A.D. et al. Elevated high-sensitivity C-reactive protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15 (5): 516-23.
  18. Van Beeck A. et al. Does infrapatellar fat pad resection in total knee arthroplasty impair clinical outcome? A systematic review. Knee 2013; 20 (4): 226-31.
  19. Hill C.L. et al. Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66 (12): 1599-603.
  20. Hui A.Y. et al. A systems biology approach to synovial joint lubrication in health, injury, and disease. Wiley Interdiscip Rev SystBiol Med 2012; 4 (1): 15-37.
  21. Ayral X. et al. Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis – results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13 (5): 361-7.
  22. Roemer F.W. et al. Anatomical distribution of synovitis in knee osteoarthritis and its association with joint effusion assessed on non-enhanced and contrast-enhanced MRI. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18 (10): 1269-74.
  23. Scotece M. et al. Adiponectin and leptin: new targets in inflammation. Basic ClinPharmacolToxicol 2014; 114 (1): 97-102.
  24. de Boer T.N. et al. Serum adipokines in osteoarthritis; comparison with controls and relationship with local parameters of synovial inflammation and cartilage damage. Osteoarthritis Cartilage 2012; 20 (8): 846-53.
  25. Valcamonica E. et al. Levels of chemerin and interleukin 8 in the synovial fluid of patients with inflammatory arthritides and osteoarthritis. ClinExpRheumatol 2014; 32 (2): 243-50.
  26. Clockaerts S. et al. Peroxisome proliferator activated receptor alpha activation decreases inflammatory and destructive responses in osteoarthritic cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19 (7): 895-902.
  27. Clockaerts S. et al. Statin use is associated with reduced incidence and progression of knee osteoarthritis in the Rotterdam study. Ann Rheum Dis 2012; 71 (5): 642-7.
  28. Clockaerts S., et al. Cytokine production by infrapatellar fat pad can be stimulated by interleukin 1beta and inhibited by peroxisome proliferator activated receptor alpha agonist. Ann Rheum Dis 2012; 71 (6): 1012-8.
  29. Henrotin Y. et al. Chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: from in vitro studies to clinical recommendations. TherAdvMusculoskelet Dis 2010; 2 (6): 335-48.
  30. Gallelli L. et al. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on clinical outcomes, synovial fluid cytokine concentration and signal transduction pathways in knee osteoarthritis. A randomized open label trial. Osteoarthritis Cartilage 2013; 21 (9): 1400-8.
  31. Mariconda M. et al. Quality of life and functionality after total hip arthroplasty: a long-term follow-up study. BMC MusculoskeletDisord 2011; 12: 222.
  32. Gallelli L. et al. Characteristics and clinical implications of the pharmacokinetic profile of ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Clin Drug Investig 2012; 32 (12): 827-33.
  33. Bianchi M. et al. Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int J ClinPract 2007; 61 (8): 1270-7.
  34. Pallotta R.C. et al. Infrared (810-nm) low-level laser therapy on rat experimental knee inflammation. Lasers Med Sci 2012; 27 (1): 71-8.
  35. Takaoka Y., Niwa S., Nagai H. Interleukin-1beta induces interleukin-6 production through the production of prostaglandin E (2) in human osteoblasts, MG-63 cells. J Biochem 1999; 126 (3): 553-8.
  36. Tibesku C.O. et al. Expression of vascular endothelial growth factor on chondrocytes increases with osteoarthritis - an animal experimental investigation. Open Orthop J 2011; 5: 177-80.
  37. Schumacher H.R. Jr. et al. Effect of a nonsteroidalantiinflammatory drug on synovial fluid in osteoarthritis. J Rheumatol 1996; 23 (10): 1774-7.
  38. Derry S. et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4: CD007400.
  39. Flood J. The role of acetaminophen in the treatment of osteoarthritis. Am J Manag Care 2010; 16 (Suppl Management): S48-54.
  40. Bianchi G., Molfetta L., Saggini R. Italian survey on the use of anti-inflammatory drugs in osteoarthritis. Int J ImmunopatholPharmacol 2014; 27 (4): 467-71.
  41. Jordan K.M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62 (12): 1145-55.
  42. Zhang W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines.Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (2): 137-62.
  43. Henrotin Y., Lambert C., Richette P. Importance of synovitis in osteoarthritis: evidence for the use of glycosaminoglycans against synovial inflammation. Semin Arthritis Rheum 2014; 43 (5): 579-87.
  44. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology 2011; 19 (6): 299-306.
  45. Cho S.Y. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen-induced arthritis in DBA/1J mice. Biol Pharm Bull 2004; 27 (1): 47-51.
  46. Chou M.M. et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin-1beta, matrix metalloprotease-9, and cartilage damage in arthritis. ExpBiol Med (Maywood) 2005; 230 (4): 255-62.
  47. Bauerova K. et al. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19 (11): 1373-9.
  48. Uitterlinden E.J. et al. Glucosamine increases hyaluronic acid production in human osteoarthritic synovium explants. BMC MusculoskeletDisord 2008; 9: 120.
  49. Igarashi M. et al. Effects of glucosamine derivatives and uronic acids on the production of glycosaminoglycans by human synovial cells and chondrocytes. Int J Mol Med 2011; 27 (6): 821-7.
  50. Henrotin Y., Mobasheri A., Marty M. Is there any scientific evidence for the use of glucosamine in the management of human osteoarthritis? Arthritis Res Ther 2012; 14 (1): 201.
  51. Oeckinghaus A., Ghosh S. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation. Cold Spring HarbPerspectBiol 2009; 1 (4): a000034.
  52. Marcu K.B. et al. NF-kappaB signaling: multiple angles to target OA. Curr Drug Targets 2010; 11 (5): 599-613.
  53. Ulivi P. et al. Peripheral blood miR-328 expression as a potential biomarker for the early diagnosis of NSCLC. Int J MolSci 2013; 14 (5): 10332-42.
  54. Krasnokutsky S. et al. Current concepts in the pathogenesis of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (Suppl 3): S1-3.
  55. Rigoglou S., Papavassiliou A.G. The NF-kappaBsignalling pathway in osteoarthritis. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45 (11): 2580-4.
  56. Niederberger E., Geisslinger G. The IKK-NF-kappaB pathway: a source for novel molecular drug targets in pain therapy? FASEB J 2008; 22 (10): 3432-42.
  57. Neustadt D. et al. Clinical effects of intraarticular injection of high molecular weight hyaluronan (Orthovisc) in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled, multicenter trial. J Rheumatol 2005; 32 (10): 1928-36.
  58. Henrotin Y. et al. Consensus statement on viscosupplementation with hyaluronic acid for the management of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2015; 45 (2): 140-9.
  59. Romagnoli M., Belmontesi M. Hyaluronic acid-based fillers: theory and practice. ClinDermatol 2008; 26 (2): 123-59.
  60. George E. Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57 (11): 637-40.
  61. Brandt K.D., Smith G.N. Jr., Simon L.S. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum 2000; 43 (6): 1192-203.
  62. Caborn D. et al. A randomized, single-blind comparison of the efficacy and tolerability of hylan G-F 20 and triamcinolone hexacetonide in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 2004; 31 (2): 333-43.
  63. Cohen E., Lee Y.C. A Mechanism-Based Approach to the Management of Osteoarthritis Pain. CurrOsteoporos Rep 2015; 13 (6): 399-406.
  64. Rains C., Bryson H.M. Topical capsaicin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in post-herpetic neuralgia, diabetic neuropathy and osteoarthritis. Drugs Aging 1995; 7 (4): 317-28.
  65. Eymard F. et al. Induction of an inflammatory and prodegradative phenotype in autologous fibroblast-like synoviocytes by the infrapatellar fat pad from patients with knee osteoarthritis. Arthritis Rheumatol 2014; 66 (8): 2165-74.
  66. Qu Y., Zhou L., Wang C. Effects of platycodin D on IL-1beta-induced inflammatory response in human osteoarthritis chondrocytes. IntImmunopharmacol 2016; 40: 474-479.
  67. Billinghurst R.C. et al. Comparison of the degradation of type II collagen and proteoglycan in nasal and articular cartilages induced by interleukin-1 and the selective inhibition of type II collagen cleavage by collagenase. Arthritis Rheum 2000; 43 (3): 664-72.
  68. Thomas J.L. Helpful or harmful? Potential effects of exercise on select inflammatory conditions. PhysSportsmed 2013;41 (4): 93-100.

Przypisy