Dołącz do czytelników
Brak wyników

Farmakoterapia bólu w chirurgii urazowo-ortopedycznej – kiedy warto leczenie analgetyczne uzupełnić inhibitorem pompy protonowej

Artykuł | 22 lipca 2018 | NR 4
252

Ból, z którym pacjenci zgłaszają się do lekarza specjalisty chirurgii urazowej i ortopedii, zwykle z uwagi na najczęściej występujące w praktyce natężenie wymaga stosowania skojarzonej farmakoterapii w oparciu o analgetyki nieopioidowe, opioidy, glikokortykosteroidy, a także koanalgetyki oraz chondroitynę i glukozaminę [1]. Jedną z najczęściej stosowanych w ortopedii grup leków są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które z uwagi na swój mechanizm działania w skojarzeniu z analgetykami opioidowymi pozwalają w większości przypadków na skuteczne opanowanie dolegliwości bólowych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne z uwagi na swój mechanizm działania mogą indukować uszkodzenia śluzówki przewodu pokarmowego. Jedną z najskuteczniejszych metod profilaktyki gastropatii jest stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej.

Jedną z najczęściej stosowanych w ortopedii grup leków są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które z uwagi na swój mechanizm działania w skojarzeniu z analgetykami opioidowymi pozwalają w większości przypadków na skuteczne opanowanie dolegliwości bólowych. W przypadku pacjentów z bólem w narządzie ruchu niezwykle istotne jest dokładne badanie i określenie specyficznych cech bólu, co pozwala na stosowanie racjonalnego leczenia. Jednym z istotnych cech bólu jest jego rytm, który może być przerywany lub ciągły. W ortopedii ból przerywany typowy jest dla początkowej fazy zmian zwyrodnieniowych stawów, występuje po wysiłku fizycznym, a ustępuje po wypoczynku. Z kolei ból ciągły jest typowy dla zaawansowanej postaci zmian zwyrodnieniowych stawów, nie ustępuje podczas wypoczynku, nasila się w nocy. Do wyboru leczenia istotny jest także przebieg. Ból może być nagły lub stopniowo narastający. Odróżnia się ból nagły, związany zwykle z przebytym urazem, np. zerwaniem ścięgna, złamaniem kości, od bólu stopniowo narastającego, typowego dla zmian zwyrodnieniowych, który rozwija się w dłuższym okresie [2]. Do wyboru leku stosowanego w farmakoterapii istotny jest także patomechanizm powstawania bólu – nocyceptywny, neuropatyczny, mieszany [2].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Zastosowanie NLPZ w terapii skojarzonej z paracetamolem lub opioidami pozwala na zredukowanie dawek opioidu o ok. 30–50%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (senność, nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy). Ponadto NLPZ nie powodują depresji ośrodka oddechowego, sedacji oraz nie spowalniają motoryki przewodu pokarmowego i nie upośledzają funkcji pęcherza moczowego.

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju odczynu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo duże wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego, bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) i do uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (ang. Neutrophilchemotacticfactor – NCF) i eozynofilów (ang. Eosinophilchemotacticfactor – ECF). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów i monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosisfactoralpha – TNF-alfa). Cytokiny stymulują wydzielanie czynnika aktywującego płytki (ang. platelet-activatingfactor – PAF) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodilatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2 (PGE2), która indukuje ból i obrzęk [1, 3, 4]. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodilatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (ang. induciblenitricoxidesynthase – iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodilatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji [1]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są inhibitorami syntezy prostaglandyn poprzez ich wpływ na cyklooksygenazę. Istnieją dwie izoformycyklooksygenazy: cyklooksygenaza konstytutywna (COX-1) i indukowana (COX-2). Cyklooksygenaza konstytutywna występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2, I2 oraz tromboksanu A2. Działa więc cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcję płytek krwi. Natomiast COX-2 – izoforma indukowana – powstaje przede wszystkim w następstwie działania endotoksyny lub cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-alfa), a obecność mRNA kodującego COX-2 stwierdzono w zmienionych zapalnie tkankach. Cyklooksygenaza indukowana jest odpowiedzialna za powstanie prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak podkreślić, że COX-2 występuje w organizmie także w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX-2) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka i oskrzeli. Cyklooksygenaza indukowana jest indukowana pod wpływem steroidów płciowych w trakcie owulacji i ciąży. Obecność tej izoformycyklooksygenazy stwierdzono w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori. Większość NLPZ hamuje obie izoformy COX i za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2. W ostatnich latach pojawiły się także publikacje, z których wynika, że mechanizm przeciwzapalnego działania NLPZ związany jest prawdopodobnie także z zahamowaniem ekspresji indukowanej izoformysyntazy tlenku azotu, enzymu ściśle związanego z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach. Udowodniono również, iż NLPZ wykazują efekt hamowania czynnika jądrowego (ang. nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-κB), który reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin, a ponadto efekt przeciwzapalny NLPZ związany jest także z aktywacją przez te leki lipoksyn (głównie lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują także zdolność do hamowania ekspresji iNOS, co w skojarzeniu z zahamowaniem syntezy prostaglandyn dopełnia ich efektu przeciwzapalnego i przeciwbólowego. Dodatkowo mogą hamować syntezę selektyn oraz wpływać na apoptozę komórek uczestniczących 
w propagacji zapalenia [1, 3, 4].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne charakteryzują także dodatkowe pozacyklooksygenazowe mechanizmy wpływu na powstawanie bólu i proces zapalny. I tak kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam i piroksykam mają zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach. Nimesulid z kolei zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka, zmniejsza produkcję wolnych rodników, hamuje obumieranie chondrocytów, redukuje też stężenie cytoplazmatycznych metaloproteinaz. Może również modulować aktywność receptorów dla glikokortykosteroidów.

Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen hamują aktywność elestazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia. Z kolei lornoksykam hamuje produkcję interleukiny 6 oraz 1, a także TNF-alfa, dodatkowo silnie hamuje iNOS [1].
Wykazano, że NLPZ mogą zwiększać uwalnianie beta-endorfin. W efekcie przeciwbólowym może uczestniczyć również modulacja przez tę grupę leków ponadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które – jak się wydaje – 
odgrywają istotną rolę w antynocyceptywnym efekcie działania analgetyków nieopioidowych [1, 3]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne z uwagi na swój podstawowy mechanizm działania mogą powodować objawy niepożądane, które związane są z supresją produkcji prostanoidów, m.in. w przewodzie pokarmowym. Niepożądane działania głównie ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego są jednymi z najczęstszych powodów hospitalizacji pacjentów.

Oddziaływanie NLPZ na przewód pokarmowy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są w większości, z wyjątkiem nabumetonu, słabymi kwasami i mogą bezpośrednio uszkadzać śluzówkę żołądka. Ponadto poprzez zahamowanie produkcji prostaglandyn uszkadzają naturalną barierę ochronną, upośledzają podśluzówkowy przepływ krwi, powodując powstanie nadżerek i owrzodzeń w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Proces ten jest nasilany przez zmniejszenie wydzielania śluzu i wodorowęglanów. Jak już wspomniano, większość NLPZ to słabe kwasy, które w kwaśnym pH żołądka są niezdysocjowane i dobrze penetrują do komórek przez błony komórkowe. W komórkach pH wynosi ok. 7,4 i przy tej wartości NLPZ ulegają dysocjacji, co uniemożliwia im opuszczenie komórki, w której zaburzają procesy energetyczne i czynią ją bardziej podatną na uszkodzenie. Opisany mechanizm nazywany jest efektem pułapki jonowej i – jak wiadomo – odgrywa również istotne znaczenie w uszkodzeniu śluzówki przewodu pokarmowego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają ilość wydzielanego kwasu w żołądku, jednak z uwagi na zmniejszenie objętości, której nie towarzyszy zmniejszenie stężenia jonów wodorowych, ma on większą aktywność erozyjną. Leki z grupy NLPZ mogą być także przyczyną występowania enteropatii i krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Dodatkowo mogą stanowić przyczynę dyspepsji, nudności, biegunek. Najbardziej niebezpiecznym i związanym z dużą śmiertelnością powikłaniem jest krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Na to powikłanie szczególnie narażeni są pacjenci powyżej 65. roku życia, pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy lub epizodem krwawienia z przewodu pokarmowego. Nie należy także lekceważyć objawów dyspeptycznych, jakie występują przed lub pojawią się w trakcie stosowania leków z grupy NLPZ. Według danych farmakoepidemiologicznych problem występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego dotyczy aż 30% pacjentów przyjmujących NLPZ. Warto przypomnieć, że największe ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego występuje podczas pierwszych 30 dni przyjmowania leku. 

Co więcej, w literaturze opisano przypadki wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego jako efekt pierwszej dawki przyjętego NLPZ. Statystyki pokazują, że w USA ponad 100 tys. hospitalizacji rocznie jest spowodowane przez powikłania gastroenterologiczne w następstwie stosowania NLPZ. Powikłania te stanowią przyczynę ponad 20 tys. zgonów rocznie (tyle samo osób łącznie umiera z powodu astmy, guzów okolicy szyi i czerniaka), a ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego u osób stosujących NLPZ jest zbliżone do prawdopodobieństwa wystąpienia raka płuc u palaczy [1, 2]. 

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych należy przyjmować NLPZ łącznie z pokarmami lub mlekiem, ale tego typu postępowanie istotnie spowalnia absorpcję leku i wystąpienie efektu przeciwbólowego. Leki z grupy NLPZ należy popijać dużą ilością płynów, co zmniejsza ich działanie drażniące. U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego zaleca się stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI – omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol, dekslanzoprazol), a także wybieranie NLPZ o niewielkim ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego, takich jak wybiórcze lub preferencyjne inhibitory COX-2, izomery klasycznych NLPZ, np. deksketoprofen lub deksibuprofen. Podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i PPI osiąga się co prawda protekcję śluzówki przewodu pokarmowego, lecz z uwagi na podniesienie wartości
pH może zmniejszać się wchłanianie NLPZ, co w konsekwencji może przekładać się na mniejszy efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny [1, 5]. Próbą ominięcia tej niedogodności jest stosowanie leków typu combo (ang. combined – połączony), które zawierają w swoim składzie NLPZ i PPI. W Polsce dostępny jest lek złożony zawierający w swoim składzie diklofenak i omeprazol o nazwie handlowej DicloDuoCombi. Produkt leczniczyDicloDuoCombi jest wskazany do objawowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu produktów leczniczych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Obydwie składowe tego leku złożonego charakteryzują się znanym i opisanym profilem farmakokinetycznym. Zawarta w leku sól sodowa diklofenaku jest szybko wchłaniana z jelita i podlega efektowi pierwszego przejścia. Terapeutyczne stężenie w osoczu występuje ok. 30 minut po podaniu diklofenaku....

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydaia czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy