Dołącz do czytelników
Brak wyników

Farmakoterapia bólu w chirurgii urazowo-ortopedycznej – kiedy warto leczenie analgetyczne uzupełnić inhibitorem pompy protonowej

Artykuł | 22 lipca 2018 | NR 4
0 754

Ból, z którym pacjenci zgłaszają się do lekarza specjalisty chirurgii urazowej i ortopedii, zwykle z uwagi na najczęściej występujące w praktyce natężenie wymaga stosowania skojarzonej farmakoterapii w oparciu o analgetyki nieopioidowe, opioidy, glikokortykosteroidy, a także koanalgetyki oraz chondroitynę i glukozaminę [1]. Jedną z najczęściej stosowanych w ortopedii grup leków są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które z uwagi na swój mechanizm działania w skojarzeniu z analgetykami opioidowymi pozwalają w większości przypadków na skuteczne opanowanie dolegliwości bólowych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne z uwagi na swój mechanizm działania mogą indukować uszkodzenia śluzówki przewodu pokarmowego. Jedną z najskuteczniejszych metod profilaktyki gastropatii jest stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej.

Jedną z najczęściej stosowanych w ortopedii grup leków są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które z uwagi na swój mechanizm działania w skojarzeniu z analgetykami opioidowymi pozwalają w większości przypadków na skuteczne opanowanie dolegliwości bólowych. W przypadku pacjentów z bólem w narządzie ruchu niezwykle istotne jest dokładne badanie i określenie specyficznych cech bólu, co pozwala na stosowanie racjonalnego leczenia. Jednym z istotnych cech bólu jest jego rytm, który może być przerywany lub ciągły. W ortopedii ból przerywany typowy jest dla początkowej fazy zmian zwyrodnieniowych stawów, występuje po wysiłku fizycznym, a ustępuje po wypoczynku. Z kolei ból ciągły jest typowy dla zaawansowanej postaci zmian zwyrodnieniowych stawów, nie ustępuje podczas wypoczynku, nasila się w nocy. Do wyboru leczenia istotny jest także przebieg. Ból może być nagły lub stopniowo narastający. Odróżnia się ból nagły, związany zwykle z przebytym urazem, np. zerwaniem ścięgna, złamaniem kości, od bólu stopniowo narastającego, typowego dla zmian zwyrodnieniowych, który rozwija się w dłuższym okresie [2]. Do wyboru leku stosowanego w farmakoterapii istotny jest także patomechanizm powstawania bólu – nocyceptywny, neuropatyczny, mieszany [2].

POLECAMY

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Zastosowanie NLPZ w terapii skojarzonej z paracetamolem lub opioidami pozwala na zredukowanie dawek opioidu o ok. 30–50%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (senność, nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy). Ponadto NLPZ nie powodują depresji ośrodka oddechowego, sedacji oraz nie spowalniają motoryki przewodu pokarmowego i nie upośledzają funkcji pęcherza moczowego.

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju odczynu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo duże wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego, bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) i do uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (ang. Neutrophilchemotacticfactor – NCF) i eozynofilów (ang. Eosinophilchemotacticfactor – ECF). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów i monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosisfactoralpha – TNF-alfa). Cytokiny stymulują wydzielanie czynnika aktywującego płytki (ang. platelet-activatingfactor – PAF) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodilatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2 (PGE2), która indukuje ból i obrzęk [1, 3, 4]. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodilatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (ang. induciblenitricoxidesynthase – iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodilatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji [1]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są inhibitorami syntezy prostaglandyn poprzez ich wpływ na cyklooksygenazę. Istnieją dwie izoformycyklooksygenazy: cyklooksygenaza konstytutywna (COX-1) i indukowana (COX-2). Cyklooksygenaza konstytutywna występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2, I2 oraz tromboksanu A2. Działa więc cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcję płytek krwi. Natomiast COX-2 – izoforma indukowana – powstaje przede wszystkim w następstwie działania endotoksyny lub cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-alfa), a obecność mRNA kodującego COX-2 stwierdzono w zmienionych zapalnie tkankach. Cyklooksygenaza indukowana jest odpowiedzialna za powstanie prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak podkreślić, że COX-2 występuje w organizmie także w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX-2) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka i oskrzeli. Cyklooksygenaza indukowana jest indukowana pod wpływem steroidów płciowych w trakcie owulacji i ciąży. Obecność tej izoformycyklooksygenazy stwierdzono w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori. Większość NLPZ hamuje obie izoformy COX i za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2. W ostatnich latach pojawiły się także publikacje, z których wynika, że mechanizm przeciwzapalnego działania NLPZ związany jest prawdopodobnie także z zahamowaniem ekspresji indukowanej izoformysyntazy tlenku azotu, enzymu ściśle związanego z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach. Udowodniono również, iż NLPZ wykazują efekt hamowania czynnika jądrowego (ang. nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-κB), który reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin, a ponadto efekt przeciwzapalny NLPZ związany jest także z aktywacją przez te leki lipoksyn (głównie lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują także zdolność do hamowania ekspresji iNOS, co w skojarzeniu z zahamowaniem syntezy prostaglandyn dopełnia ich efektu przeciwzapalnego i przeciwbólowego. Dodatkowo mogą hamować syntezę selektyn oraz wpływać na apoptozę komórek uczestniczących 
w propagacji zapalenia [1, 3, 4].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne charakteryzują także dodatkowe pozacyklooksygenazowe mechanizmy wpływu na powstawanie bólu i proces zapalny. I tak kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam i piroksykam mają zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach. Nimesulid z kolei zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka, zmniejsza produkcję wolnych rodników, hamuje obumieranie chondrocytów, redukuje też stężenie cytoplazmatycznych metaloproteinaz. Może również modulować aktywność receptorów dla glikokortykosteroidów.

Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen hamują aktywność elestazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia. Z kolei lornoksykam hamuje produkcję interleukiny 6 oraz 1, a także TNF-alfa, dodatkowo silnie hamuje iNOS [1].
Wykazano, że NLPZ mogą zwiększać uwalnianie beta-endorfin. W efekcie przeciwbólowym może uczestniczyć również modulacja przez tę grupę leków ponadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które – jak się wydaje – 
odgrywają istotną rolę w antynocyceptywnym efekcie działania analgetyków nieopioidowych [1, 3]. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne z uwagi na swój podstawowy mechanizm działania mogą powodować objawy niepożądane, które związane są z supresją produkcji prostanoidów, m.in. w przewodzie pokarmowym. Niepożądane działania głównie ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego są jednymi z najczęstszych powodów hospitalizacji pacjentów.

Oddziaływanie NLPZ na przewód pokarmowy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są w większości, z wyjątkiem nabumetonu, słabymi kwasami i mogą bezpośrednio uszkadzać śluzówkę żołądka. Ponadto poprzez zahamowanie produkcji prostaglandyn uszkadzają naturalną barierę ochronną, upośledzają podśluzówkowy przepływ krwi, powodując powstanie nadżerek i owrzodzeń w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Proces ten jest nasilany przez zmniejszenie wydzielania śluzu i wodorowęglanów. Jak już wspomniano, większość NLPZ to słabe kwasy, które w kwaśnym pH żołądka są niezdysocjowane i dobrze penetrują do komórek przez błony komórkowe. W komórkach pH wynosi ok. 7,4 i przy tej wartości NLPZ ulegają dysocjacji, co uniemożliwia im opuszczenie komórki, w której zaburzają procesy energetyczne i czynią ją bardziej podatną na uszkodzenie. Opisany mechanizm nazywany jest efektem pułapki jonowej i – jak wiadomo – odgrywa również istotne znaczenie w uszkodzeniu śluzówki przewodu pokarmowego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają ilość wydzielanego kwasu w żołądku, jednak z uwagi na zmniejszenie objętości, której nie towarzyszy zmniejszenie stężenia jonów wodorowych, ma on większą aktywność erozyjną. Leki z grupy NLPZ mogą być także przyczyną występowania enteropatii i krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Dodatkowo mogą stanowić przyczynę dyspepsji, nudności, biegunek. Najbardziej niebezpiecznym i związanym z dużą śmiertelnością powikłaniem jest krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Na to powikłanie szczególnie narażeni są pacjenci powyżej 65. roku życia, pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy lub epizodem krwawienia z przewodu pokarmowego. Nie należy także lekceważyć objawów dyspeptycznych, jakie występują przed lub pojawią się w trakcie stosowania leków z grupy NLPZ. Według danych farmakoepidemiologicznych problem występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego dotyczy aż 30% pacjentów przyjmujących NLPZ. Warto przypomnieć, że największe ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego występuje podczas pierwszych 30 dni przyjmowania leku. 

Co więcej, w literaturze opisano przypadki wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego jako efekt pierwszej dawki przyjętego NLPZ. Statystyki pokazują, że w USA ponad 100 tys. hospitalizacji rocznie jest spowodowane przez powikłania gastroenterologiczne w następstwie stosowania NLPZ. Powikłania te stanowią przyczynę ponad 20 tys. zgonów rocznie (tyle samo osób łącznie umiera z powodu astmy, guzów okolicy szyi i czerniaka), a ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego u osób stosujących NLPZ jest zbliżone do prawdopodobieństwa wystąpienia raka płuc u palaczy [1, 2]. 

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych należy przyjmować NLPZ łącznie z pokarmami lub mlekiem, ale tego typu postępowanie istotnie spowalnia absorpcję leku i wystąpienie efektu przeciwbólowego. Leki z grupy NLPZ należy popijać dużą ilością płynów, co zmniejsza ich działanie drażniące. U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego zaleca się stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI – omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol, dekslanzoprazol), a także wybieranie NLPZ o niewielkim ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego, takich jak wybiórcze lub preferencyjne inhibitory COX-2, izomery klasycznych NLPZ, np. deksketoprofen lub deksibuprofen. Podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i PPI osiąga się co prawda protekcję śluzówki przewodu pokarmowego, lecz z uwagi na podniesienie wartości
pH może zmniejszać się wchłanianie NLPZ, co w konsekwencji może przekładać się na mniejszy efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny [1, 5]. Próbą ominięcia tej niedogodności jest stosowanie leków typu combo (ang. combined – połączony), które zawierają w swoim składzie NLPZ i PPI. W Polsce dostępny jest lek złożony zawierający w swoim składzie diklofenak i omeprazol o nazwie handlowej DicloDuoCombi. Produkt leczniczyDicloDuoCombi jest wskazany do objawowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu produktów leczniczych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Obydwie składowe tego leku złożonego charakteryzują się znanym i opisanym profilem farmakokinetycznym. Zawarta w leku sól sodowa diklofenaku jest szybko wchłaniana z jelita i podlega efektowi pierwszego przejścia. Terapeutyczne stężenie w osoczu występuje ok. 30 minut po podaniu diklofenaku. Substancja czynna wiąże się z białkami w 99,7%, a okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji wynosi 1–2 godziny. Około 60% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci metabolitów, a mniej niż 1% w postaci niezmienionej. Pozostała część dawki jest wydalana z żółcią w postaci zmetabolizowanej. Po szybkim przejściu przez żołądek składnik leku w postaci peletek dojelitowych zawierających diklofenak zapewnia szybką dostępność substancji czynnej w krwiobiegu.

Peletki o przedłużonym uwalnianiu powodują opóźnione uwalnianie substancji czynnej, dzięki czemu zazwyczaj wystarczające jest przyjmowanie jednej dawki na dobę. W leku zawarty jest także omeprazol, którego sól magnezowa nie jest trwała w środowisku kwaśnym i dlatego musi być podawana doustnie w postaci kapsułek lub tabletek wypełnionych granulkami dojelitowymi. 

Wchłanianie omeprazolu zawartego w opisywanym leku jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1–2 godzinach od podania. Omeprazol jest wchłaniany w jelicie cienkim w okresie 3–6 godzin, co więcej – jednoczasowe przyjmowanie pokarmu nie wywiera żadnego wpływu na biodostępność omeprazolu. Biodostępność omeprazolu po jednorazowym podaniu doustnymwynosi ok. 40%, natomiast podawanie wielokrotne raz na dobę powoduje zwiększenie biodostępności do ok. 60%. Objętość dystrybucji leku wynosi ok. 0,3 l/kg masy ciała. Omeprazol wiąże się z białkami osocza w ok. 97%. Omeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Metabolizm ten zachodzi głównie przy udziale polimorficznej postaci izoenzymu CYP2C19, która powoduje powstawanie głównego metabolitu występującego w osoczu hydroksyomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zależna od innego swoistego izoenzymu– CYP3A4, odpowiedzialnego za powstawanie sulfonu omeprazolu. W wyniku dużego powinowactwa omeprazolu do CYP2C19 istnieje możliwość hamowania kompetycyjnego oraz interakcji farmakokinetycznych z innymi substancjami będącymi substratami dla CYP2C19. Jednak ze względu na niewielkie powinowactwo do CYP3A4, omeprazol nie wykazuje możliwości hamowania metabolizmu innych substratów CYP3A4. Ponadto omeprazol nie wykazuje 
wpływu hamującego na główne enzymy cytochromu CYP.

Tab. 1. Farmakoterapia a osłonowe podawanie IPP

Stosowane leki Czynniki ryzyka, które należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o włączeniu IPP 
NLPZ lub kwas acetylosalicylowy + tienopirydyny
NLPZ lub kwas acetylosalicylowy + czynniki ryzyka
podwójna terapia przeciwpłytkowa + antykoagulanty
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) + NLPZ
SSRI + leki przeciwpłytkowe
tienopirydyny+ czynniki ryzyka
  1. Wiek pacjenta powyżej 65. roku życia oraz przebyta choroba wrzodowa w wywiadzie
  2. Powikłana choroba wrzodowa (krwawienie, perforacja) bez względu na wiek pacjenta 

 

Okres półtrwania omeprazolu w osoczu wynosi zwykle poniżej jednej godziny, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej. Omeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami bez tendencji do kumulacji podczas podawania jeden raz na dobę. Prawie 80% podanej doustnie dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część wydalana jest w kale, głównie z żółcią. Co więcej, podany w jednej postaci leku omeprazol z diklofenakiem nie zaburza wchłaniania tego ostatniego poprzez podniesienie pH w przewodzie pokarmowym, co jest korzystnym efektem interakcji obydwu leków.

U pacjentów leczonych NLPZ nie należy jako czynnika protekcyjnego stosować H2-blokerów (ranitydyna, famotydyna), gdyż nie zapobiegają one tworzeniu się owrzodzeń w przewodzie pokarmowym, natomiast maskują objawy uszkodzenia przewodu pokarmowego. Istnieją także dostępne na rynku farmaceutycznym połączenia NLPZ z analogiem prostaglandyny, jakim jest misoprostol, np. Arthrotec (diklofenak + mizoprostol). Mizoprostol zapobiega tworzeniu się owrzodzeń w śluzówce żołądka i dwunastnicy, jednak często jest przyczyną występowania biegunek. Należy także podkreślić, że stosowanie NLPZ doodbytniczo lub drogą parenteralną (domięśniowo, dożylnie) nie powoduje poprawy jakości analgezji i zmniejszenia częstości występowania objawów niepożądanych w porównaniu z tym samym NLPZ podawanym doustnie. Warto też wspomnieć, że błędem jest kojarzenie dwóch NLPZ. Postępowanie takie nie zwiększa skuteczności przeciwbólowej i przeciwzapalnej, natomiast znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia gastro- i/lub enteropatii polekowej.

Inhibitory pompy protonowej

Inhibitory pompy protonowej należą do leków najsilniej hamujących wydzielanie żołądkowe kwasu solnego. Przy stosowaniu dawek standardowych mają zdolność do zmniejszenia wydzielania kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego o 80–95%, wykazując równocześnie w dawkach ekwiwalentnych podobną skuteczność, jednak wykazują różnice w zakresie profilu bezpieczeństwa,w szczególności w odniesieniu do ryzyka niekorzystnych interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami [5, 6]. Oznacza to, że zależność dawka – odpowiedź, siła działania IPP, a także skuteczność w przeliczeniu na 1 mg substancji czynnej są podobne. Inhibitory pompy protonowej wchłaniają się w jelicie cienkim, a następnie drogą krążenia kumulują się w błonie śluzowej żołądka.

Inhibitory pompy protonowej podawane są jako proleki, które ulegają aktywacji w kwaśnym środowisku komórki okładzinowej, do których ulegają dystrybucji, gromadząc się w kanalikach wydzielniczych. W wyniku interakcji z cyklicznym tetramerem sulfonamidowym, który powstaje pod wpływem jonów wodorowych, dochodzi do aktywacji leków. Aktywne sulfonamidowe formy IPP ulegają kowalencyjnemu połączeniu z grupami tiolowymi cysteiny obecnej w ATP-azie H/K zależnej. Stopień konwersji proleku w lek zależy od stałej dysocjacji pKa inhibitora jako słabej zasady oraz od pH środowiska. Wszystkie PPI wiążą się z grupami tiolowymi cysteiny w pozycji 813 podjednostki alfa H/K ATP-azy. Omeprazol i esomeprazoldodatkowowiążą się z cysteinąw pozycji 892, lanzoprazol i rabeprazol z cysternami w pozycji 892 i 321, natomiast to, co odróżnia pantoprazol od innych IPP, to zdolność dodatkowego łączenia z cysteiną w pozycji 822 H/K ATP-azy. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę, że cysteina w pozycji 892 zlokalizowana jest poza domeną transportującą jony wodorowe, natomiast cysteina w pozycji 822 zlokalizowana jest głębiej w obrębie domeny transportującej i jest niedostępna dla substancji redukujących, czego konsekwencją jest dłuższe zahamowanie wydzielania kwasu solnego. W wyniku opisanych reakcji dochodzi do nieodwracalnej inaktywacji pompy protonowej, a zatem powrót wydzielania kwasu jest możliwy dopiero po zsyntetyzowaniu nowej pompy protonowej, co zwykle ma miejsce po ok. 24 godzinach i trwa znacznie dłużej, niż wynosi osoczowy okres półtrwania zastosowanego PPI [5, 6]. Wszystkie IPP ulegają aktywacji w niskim pH, natomiast w wartościach pH rzędu 4–6, najbardziej stabilny jest pantoprazol, a najmniej rabeprazol. Inhibitory pompy protonowej wykazują również zdolność do hamowania wydzielania pepsyny. Różnice pomiędzy poszczególnymi IPP obejmują:

  • własności fizykochemiczne,
  • profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny,
  • początek działania,
  • skuteczność kliniczną,
  • toksyczność
  • ryzyko interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami [5, 6].

Z praktycznego punktu widzenia warto zaznaczyć, że po podaniu pierwszej dawki PPI jego stężenie obniża się poniżej wartości progowej. Pompy protonowe, które w tym czasie ulegają przemieszczeniu do kanalików, mogą wydzielać kwas aż do czasu wchłonięcia kolejnych dawek, których działanie będzie równoważone przez syntezę nowych pomp protonowych. Istotne jest, aby uświadomić sobie, że stanu bez kwasu nie uzyska się nawet po podaniu dawki standardowej dwa razy dziennie. Korelując parametry farmakokinetyczne PPI ze skutecznością kliniczną, należy zauważyć, że zahamowanie wydzielania kwasu trwa dłużej niż okres półtrwania zastosowanego leku i wynosi pomiędzy 48–72 godziny, co ma bezpośredni związek z koniecznością syntezy nowych pomp protonowych. Okres półtrwania w osoczu nie ma praktycznego znaczenia z uwagi na fakt, że blokowanie pomp protonowych przez PPI ma charakter nieodwracalny. Wynika z tego, że aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych powraca po ok. 2–5 dniach od zakończenia stosowania PPI, jednak w praktyce w przypadku długotrwałego podawania tych leków możnaspotykaćsię ze zjawiskiem pseudotachyfilaksji, które wynika ze zwiększenia masy komórek okładzinowych i występowaniem efektu z odbicia po odstawieniu PPI [5, 6]. Należy unikać łączenia IPP z antagonistami receptora H2 z wyjątkiem sytuacji, gdy podejrzewa się my NAB (ang. nocturnalacidbreakthrough). Zalecenie to wynika z faktu, że gastryna działa poprzez uwalnianie histaminy, a zatem hipergastrynemia, która może być indukowana przez PPI, zmniejsza skuteczność antagonistów receptorów H2 oraz nasila zjawisko tolerancji. Z kolei nie bez znaczenia jest także fakt, że do aktywacji IPP niezbędne jest środowisko kwaśne, a zatem H2 blokery, podnosząc pH, mogą ograniczać aktywację PPI.

Jeżeli chodzi o eliminację leków z grupy IPP, to w 80% są one eliminowane z żółcią w postaci nieaktywnych metabolitów, natomiast 20% podanej dawki ulega eliminacji z żółcią. Wyjątkiem jest lanzoprazol, który w 70% ulega eliminacji z żółcią, stąd też wskazanie, aby nie stosować go u pacjentów z niewydolnością wątroby [5].

Z uwagi na mechanizm działania PPI omeprazol, esomeprazol oraz lanzoprazol muszą być stosowane ok. 30 minut przed posiłkiem. Nie ma takiej konieczności w przypadku stosowania pantoprazolu, rabeprazolu oraz dekslanzoprazolu. Z kolei lek złożony zawierający w swoim składzie diklofenak i omeprazol należy stosować podczas posiłku [5, 6]. Warto podkreślić, że nie każdy pacjent, który przyjmuje NLPZ, musi przyjmować leki z grupy PPI [6]. W tabeli 1 zebrano grupy pacjentów, którzy ze skojarzenia NLPZ + PPI odnoszą największe korzyści.

Piśmiennictwo

  1. Farmakoterapia bólu.Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J. (red.). Termedia, Poznań 2014.
  2. Leczenie bólu.Dobrogowski J., Wordliczek J. (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011.
  3. Chory na nowotwór, kompendium leczenia somatycznych objawów towarzyszących. Krajnik M. Malec-Milewska M., Wordliczek J. (red.). Medical Education, Warszawa 2015.
  4. Chory na nowotwór, kompendium leczenia bólu. Malec-Milewska M., Krajnik M., Wordliczek J. (red.). Medical Education, Warszawa 2013.
  5. Wolfe M.M., Lowe R.C. Pocket Guide to Gastrointestinal Drugs. Wiley Blsackwell, Chichester 2014.
  6. O’Connor K.M., Paauw D.S. Pharmacologic Therapy. Elsevier, Philadelphia 2016.

Przypisy