Miejsce niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu ostrych i przewlekłych chorób stawów

Choroby układu mięśniowo-szkieletowego w populacji światowej stanowią jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności. W istotnej części są związane z patologiami w obrębie różnych stawów. Dolegliwości stawów można podzielić na przewlekłe, do których zalicza się całe spektrum chorób reumatologicznych, oraz ostre – wynikające z urazów lub zaostrzeń chorób przewlekłych. Najczęściej stosowana klasyfikacja chorób reumatologicznych została przedstawiona w 1983 r. przez American College of Rheumatology (ACR) [1]. Obejmuje ona 10 następujących grup: układowe choroby tkanki łącznej (m.in. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina), spondyloartropatie, chorobę zwyrodnieniową stawów, zapalenia stawów, pochewek ścięgien i kaletek maziowych z towarzyszącym zakażeniem, choroby stawów towarzyszące chorobom metabolicznym i dokrewnym (w tym choroby związane z obecnością kryształów, m.in. dna moczanowa), nowotwory, zaburzenia nerwowo-naczyniowe, choroby chrząstek i kości, zmiany pozastawowe oraz inne choroby (np. polekowe zespoły reumatyczne, zespół Sweeta, zespół Goodpasture’a). 

Grupa leków, która znajduje szerokie zastosowanie zarówno w leczeniu przewlekłych, jak i ostrych chorób zapalnych stawów, to NLPZ. Niesteroidowe leki przeciwzapalne znajdują zastosowanie w leczeniu bólu o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia. Zgodnie z literaturą stanowią najczęściej przepisywane leki przeciwbólowe [2]. Poza działaniem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, w grupie chorób związanych ze stanami zapalnymi w obrębie stawów kluczowe jest ich działanie przeciwzapalne [3].

Główny mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy jest podobny. Poszczególne substancje wykazują różnice w aspektach farmakologicznych, zróżnicowaną selektywność względem cyklooksygenaz (COX) oraz różne spektrum działań pozacyklooksygenazowych. 

Szczegółowe zasady leczenia każdej z chorób reumatycznych oraz ostrych urazów prowadzących do dysfunkcji stawów przekraczają ramy tego artykułu. W pracy zostaną przedstawione zasady leczenia w przypadku jednych z najczęściej występujących jednostek chorobowych z podkreśleniem miejsca stosowania NLPZ w tych chorobach. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne 

Jak już wspomniano, NLPZ są najczęściej przepisywanymi lekami przeciwbólowymi [2]. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na odwracalnym blokowaniu enzymu COX. Cyklooksygenazy odpowiadają za przekształcenia kwasu arachidonowego (arachidonic acid – AA) do prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów – cząsteczek indukujących oraz nasilających procesy zapalne [4]. Wyróżnia się obecnie trzy izoformy cyklooksygenazy. Cyklooksygenaza 1 (COX-1) występuje w warunkach fizjologicznych. Wykazuje korzystne działanie m.in. względem regulacji przepływu krwi w nerkach, działania płytek krwi i układu pokarmowego.

Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest wydzielana głównie w odpowiedzi na cytokiny prozapalne (interleukina I, czynnik martwicy nowotworów alfa) oraz endotoksyny. Produkty przemiany AA wpływają na zwiększenie przepuszczalności naczyń, obrzęk i dolegliwości bólowe. Prostaglandyny mają istotne znaczenie w indukcji stanu zapalnego oraz nocyceptywnym odbiorze bodźców bólowych. Z działań pozacyklooksygenazowych wykazano, że NLPZ zmniejszają stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), który w zmienionej zapalnie błonie maziowej wpływa na angiogenezę i wykazuje dodatnią korelację z nasileniem progresji choroby i dolegliwości z nią związanych [5, 6]. Za działania niepożądane NLPZ odpowiada głównie hamowanie COX-1 [7]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne można podzielić na trzy klasy. Nieselektywne NLPZ działają zarówno na COX-1, jak i COX-2. Bardziej selektywne wykazują głównie działanie względem COX-2. Trzecia klasa to leki działające wybiórczo na COX-2. Do głównych działań niepożądanych NLPZ zalicza się m.in. gastrotoksyczność, nefrotoksyczność oraz wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych [7]. Do najczęściej stosowanych NLPZ zaliczają się diklofenak, ketoprofen oraz naproksen. 

Diklofenak jest jednym z najczęściej stosowanych leków z grupy NLPZ [8]. Podobnie do ketoprofenu hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego.

W przypadku diklofenaku współczynnik NNT (number needed to treat), czyli liczba pacjentów, których trzeba poddać leczeniu w określonym czasie, aby uzyskać efekt terapeutyczny, wynosi 2,8 dla dawki 25 mg, 2,3 dla dawki 50 mg i 1,9 dla dawki 100 mg [7]. Jak wszystkie NLPZ diklofenak wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne. Zgodnie z danymi jest bardziej efektywny w hamowaniu COX-2 w porównaniu do indometacyny czy naproksenu. Z działań dodatkowych wymienia się ponadto zmniejszanie wewnątrzkomórkowego stężenia AA w leukocytach [9]. Zgodnie z przeglądem literatury z 2010 r. poza klasycznymi działaniami wszystkich NLPZ diklofenak może działać poprzez inhibicję receptora dla tromboksanów i prostanoidów oraz enzymu lipooksygenazy. Inhibicja diklofenaku została także wykazana względem substancji P i receptora PPAR-gamma. Ponadto wydaje się, że diklofenak aktywuje szlaki przekaźnikowe przeciwbólowe regulowane przez tlenek azotu i cGMP oraz ma wpływ na syntezę interleukiny 6 [10]. Warto zaznaczyć, że diklofenak zdaje się hamować także odkrytą w 2002 r. trzecią odmianę COX, podobnie jak paracetamol i metamizol [7]. W aspekcie farmakokinetyki, w porównaniu do innych NLPZ, diklofenak jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza. Jego okres półtrwania jest relatywnie krótki, jednak ze względu na kumulowanie się w płynie stawowym efekt działania w przypadku chorób narządu ruchu utrzymuje się znacznie dłużej. Diklofenak jest metabolizowany w wątrobie głównie przez podrodzinę cytochromów CYP2C [9]. W przypadku przewlekłej terapii należy okresowo sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych. Dostępne są połączenia diklofenaku z analogiem prostaglandyny (mizoprostol). Takie połączenie leków działa protekcyjnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, jednak może powodować biegunki [7]. Diklofenak charakteryzuje się relatywnie niskim ryzykiem względnym krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w porównaniu do innych NLPZ [7]. Warto zaznaczyć, że diklofenak razem z ibuprofenem są wymieniane jako NLPZ, które w razie bezwzględnej konieczności zastosowania można podawać w drugim trymestrze ciąży [7].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne a wybrane choroby zapalne stawów

Dokładny opis strategii leczenia wszystkich chorób zapalnych stawów przekracza zakres jednego artykułu. Poniżej podsumowane zostanie miejsce NLPZ w najczęściej występujących jednostkach chorobowych. 

Terapię choroby zwyrodnieniowej stawów (osteoarthritis – OA) dzieli się na zachowawczą (niefarmakologiczną i farmakologiczną) oraz zabiegową. W przypadku nieskuteczności metod niefarmakologicznych zalecane są kolejno leki zgodnie z drabiną analgetyczną. Leczenie to ma na celu redukcję bólu, umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej oraz usprawnienie procesu rehabilitacji. W leczeniu przewlekłym można więc stosować paracetamol, NLPZ, słabe i silne opioidy oraz koanelgetyki (np. gabapentyna, pregabalina). Zgodnie z danymi NLPZ – w szczególności diklofenak – są najczęściej przepisywanymi lekami w terapii choroby zwyrodnieniowej. Są zalecane zarówno w terapii przewlekłej, jak i w okresie zaostrzenia objawów, gdyż skutecznie i szybko redukują dolegliwości bólowe. Jako jedyne leki z drabiny analgetycznej wykazują – poza działaniem przeciwbólowym – działanie przeciwzapalne, co jest istotne w leczeniu każdej choroby, u podłoża której występuje komponenta zapalna.

Inną relatywnie częstą chorobą zapalną układu ruchu jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Jest to przewlekła choroba o podłożu autoimmunologicznym o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się m.in. przewlekłym zapaleniem błony maziowej, wtórnie prowadzącym do destrukcji chrząstki stawowej i innych struktur stawu. W efekcie wiedzie do niepełnosprawności i nasilonych dolegliwości bólowych [11]. Wytyczne leczenia RZS zostały przedstawione w rekomendacjach EULAR (European League Against Rheumatism), zaktualizowanych ostatnio w 2016 r. Celem terapii jest remisja choroby lub zmniejszenie jej aktywności. Podstawą długoterminowej terapii RZS jest stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh). Zgodnie z zaleceniami leczenie należy wdrożyć bezzwłocznie po rozpoznaniu choroby, ponieważ zapobiegają oraz opóźniają wystąpienie zmian destrukcyjnych w obrębie stawów [12]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz glikokortykosteroidy są szczególnie zalecane w przypadku zaostrzeń RZS [13]. 

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) jest chorobą z grupy spondyloartropatii o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się występowaniem postępujących zmian zapalnych, najczęściej dotyczących stawów i więzadeł kręgosłupa oraz stawów krzyżowo-biodrowych [12]. Nadrzędnym celem leczenia ZZSK jest utrzymanie jak najdłużej dobrej jakości życia pacjentów poprzez kontrolowanie stanu zapalnego oraz objawów choroby. Istotne znaczenie mają terapia rehabilitacyjna, fizykoterapia oraz leczenie przeciwzapalne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne w ZZSK stanowią leczenie pierwszego wyboru i powinny być stosowane w maksymalnych zalecanych dawkach. Takie zalecenie zostało przedstawione w wytycznych EULAR z 2016 r. i podtrzymane w aktualizacji z 2017 r. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych NLPZ powinny być stosowane z osłoną inhibitorów pompy protonowej i u chorych z z objawami zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego [14]. 

Dna moczanowa jest jedną z chorób zapalnych stawów, związaną z wytrącaniem się kryształów moczanu sodu w stawach i innych strukturach. W klasyfikacji ACR znajduje się w piątej podgrupie jednostek chorobowych. Wyróżnia się postać pierwotną dny (uwarunkowaną genetycznymi niedoborami enzymów biorących udział w metabolizmie puryn) oraz postać wtórną. Szacuje się, że choroba dotyczy nawet 8 mln Amerykanów [15]. Zachorowalność jest największa w grupie mężczyzn po 40. roku życia. Charakterystycznym miejscem lokalizowania się objawów jest I staw śródstopno-paliczkowy [12]. Do czynników ryzyka pojawienia się ataku dny moczanowej zalicza się m.in. spożywanie alkoholu (głównie piwa), dietę bogatą w puryny (mięso, skorupiaki) oraz żywność bogatą we fruktozę. W aspekcie leczenia można wyróżnić działania niefarmakologiczne oraz farmakologiczne, różne w przypadku ostrego napadu dny oraz w terapii przewlekłej. Do postępowania niefarmakologicznego zaliczają się takie działania, jak redukcja masy ciała, wprowadzenie diety ubogopurynowej, zwiększenie aktywności fizycznej, zmniejszenie podaży alkoholu i tytoniu oraz kontrolowanie chorób współistniejących. Najistotniejszymi lekami w ostrym napadzie dny są NLPZ, kolchicyna oraz glikokortykosteroidy. W przypadku leczenia przewlekłego znajduje zastosowanie allopurinol lub febuksostat [15]. Terapia długoterminowa jest ukierunkowana na zredukowanie poziomu kwasu moczowego w osoczu krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są wymieniane jako terapia pierwszego wyboru w ostrym napadzie dny moczanowej. W celu uzyskania jak najlepszych efektów leczenie powinno być wdrożone w okresie 24 godzin od pojawienia się objawów. Zaleca się utrzymanie terapii NLPZ w maksymalnych dawkach do okresu 1–2 dni po ustąpieniu objawów [15, 16]. 

Podsumowanie 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są istotnym elementem terapii wielu przewlekłych i ostrych stanów zapalnych stawów. Prowadzone są liczne badania mające na celu wprowadzenie leków działających przyczynowo na określone jednostki chorobowe. Pomimo badań i dostępności nowych substancji NLPZ wciąż stanowią istotny element terapii większości, jeśli nie jako leczenie podstawowe, to jako wspomagające w okresie nasilenia lub zaostrzenia zmian chorobowych. Wczesne wdrożenie prawidłowego leczenia umożliwia często spowolnienie progresji zmian oraz opóźnienie destrukcji stawów.

PIŚMIENNICTWO

1. Decker J.L. American Rheumatism Association nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (1983). Arthritis Rheum. 1983; 26 (8): 1029–32.
2. Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (4): CD007552.
3. Ohtori S., Inoue G., Orita S. i wsp. Efficacy of combination of meloxicam and pregabalin for pain in knee osteoarthritis. Yonsei Med J. 2013; 54 (5): 1253–8.
4. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001; 345 (6): 433–42.
5. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. i wsp. Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int J Clin Pract. 2007; 61 (8): 1270–7.
6. Tibesku C.O., Daniilidis K., Skwara A. i wsp. Expression of vascular endothelial growth factor on chondrocytes increases with osteoarthritis – an animal experimental investigation. Open Orthop J. 2011; 5: 177-80.
7. Woroń J., Wordliczek J., Dobrogowski J. Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Medycyna po Dyplomie. 2011; 6 (183): 55–63.
8. McNeely W., Goa K.L. Diclofenac-potassium in migraine: a review. Drugs. 1999; 57 (6): 991–1003.
9. Brunton L., Lazo J.S., Parker K.L. Farmakologia Goodmana & Gilmana. Wyd. 11. Buczko W. (red.). Czelej, Lublin 2007.
10. Gan T.J. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. Curr Med Res Opin. 2010; 26 (7): 1715–31.
11. Klarenbeek N.B., Kerstens P.J., Huizinga T.W. i wsp. Recent advances in the management of rheumatoid arthritis. BMJ. 2010; 341: c6942.
12. Gajewski R.P. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013.
13. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis. BMJ. 2006; 332 (7534): 152–5.
14. van der Heijde D., Ramiro S., Landewe R. i wsp. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 978–91.
15. Hainer B.L., Matheson E., Wilkes R.T. Diagnosis, treatment, and prevention of gout. Am Fam Physician. 2014; 90 (12): 831–6.
16. Janssens H.J., Janssen M., van de Lisdonk E.H. i wsp. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet. 2008; 371 (9627): 1854–60.