Dołącz do czytelników
Brak wyników

Czynniki wzrostu jako alternatywna metoda leczenia w entezopatiach

Artykuł | 23 lipca 2018 | NR 2
0 1362

Entezopatie to zmiany chorobowe przyczepów ścięgnistych mięśni do kości charakteryzujące się dolegliwościami bólowymi o różnym nasileniu, następowym osłabieniem i zesztywnieniem bliższej części ścięgna. Ich etiologia jest wieloczynnikowa i dotychczas nie została w pełni poznana. Najczęściej stwierdzanymi entezopatiami są: zapalenie nadkłykcia bocznego kości ramiennej, zapalenie nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej, tendinopatia rzepki i tendinopatia ścięgna Achillesa. 

Przyjmuje się, że w ostatnich dekadach nastąpił znaczący wzrost liczby uszkodzeń ścięgien i ich przyczepów kostnych. Wynika to nie tylko z rosnącej liczby sportowców amatorów, ale także z coraz dłuższych i bardziej intensywnych treningów zawodowych sportowców. Biorąc pod uwagę tendencję do prowadzenia zdrowego stylu życia i utrzymywania wysokiego poziomu aktywności fizycznej, urazy ścięgien są coraz poważniejszym i częstszym problemem ortopedycznym.

W związku z niezadowalającą skutecznością terapii klasycznej (zmiana aktywności, leczenie ciepłem i zimnem, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ortezy, akupunktura, ćwiczenia, fizjoterapia, stosowanie miejscowe kortykosteroidów i fala uderzeniowa wysokiej częstotliwości) stosowane są alternatywne metody leczenia, takie jak miejscowe podawanie osocza bogatopłytkowego (ang. platelet rich plasma – PRP).

Większość dostępnych w literaturze badań klinicznych dotyczących zastosowania PRP w leczeniu entezopatii wskazuje na przydatność tej metody.

W prezentowanej pracy podjęto próbę przedstawienia biologicznych podstaw leczenia entezopatii z użyciem PRP i problemów związanych z zastosowaniem tej metody.

Entezopatie to zmiany chorobowe przyczepów ścięgnistych mięśni do kości charakteryzujące się dolegliwościami bólowymi o różnym nasileniu, następowym osłabieniem i zesztywnieniem bliższej części ścięgna, stąd też niektórzy autorzy określają je jako tendinopatie [1, 2]. Etiologia entezopatii jest wieloczynnikowa i dotychczas nie została w pełni poznana. Przyjmuje się, że główną ich przyczyną są często powtarzające się mikrourazy, które wywołują nadmierne naprężenia prowadzące do zmian patologicznych w miejscu przyczepu włókien do kości oraz w samym ścięgnie. 

POLECAMY

Przykładem wieloczynnikowej etiologii entezopatii jest entezopatia nadkłykcia bocznego kości ramiennej (rys. 1). Zmiany te przybierają kształt mikroskopijnych wewnątrzścięgnistych, degeneracyjnych zmian o kształcie kropli i prowadzą do zwłóknień oraz rozwoju tkanki ziarninowej [3, 4]. 

Dyscypliny sportowe, takie jak koszykówka, piłka nożna, siatkówka, tenis czy narciarstwo, sprzyjają powstawaniu zmian o charakterze entezopatii [5, 6]. Przewlekłe zmiany zapalne ścięgna Achillesa są zauważane u 11–24% biegaczy, natomiast przewlekłe zmiany zapalne więzadła rzepki występują u 32–45% koszykarzy i siatkarzy [7].

Przebieg kliniczny entezopatii jest kilkuetapowy. W pierwszym okresie – ostrym – w obrazie histopatologicznym widoczne są: wzrost liczby komórek i substancji podstawowej, rozrost naczyń lub neorewaskularyzacja, zwiększenie koncentracji mediatorów neurochemicznych i zwiększenie liczby niezorganizowanego niedojrzałego kolagenu. Zwykle nie obserwuje się typowych objawów zapalnych, aczkolwiek neurogenne zapalenie może odgrywać rolę w powstaniu entezopatii [8]. Objawy kliniczne, takie jak bóle nocne, sztywność poranna i sztywność po okresie braku aktywności ruchowej, mogą sugerować składową zapalną fazy ostrej [9]. Przyczyny bólu upatruje się również we wzmożonym ukrwieniu tkanek, co potwierdzają badania USG Doppler [10]. Po ok. 3 miesiącach zmiany chorobowe przechodzą w okres przewlekły [11]. W tym okresie choroby nie stwierdza się komórek zapalnych, a w ich miejscu uwidaczniają się objawy zwyrodnienia. Etiologia bólu występującego w tym okresie nie jest znana, jakkolwiek upatruje się jej we wzroście neuroprzekaźników w chorobowo zmienionej tkance, które mogą aktywować obwodowe nocyceptory [11, 12]. Nie do końca zbadana etiologia i nie do końca wyjaśnione mechanizmy zmian chorobowych powodują, że wyniki leczenia entezopatii nie są zadowalające i stale prowadzone są badania nad nowymi metodami ich leczenia.

Leczenie entezopatii

Najczęściej stwierdzanymi entezopatiami są: zapalenie nadkłykcia bocznego kości ramiennej, zapalenie nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej, tendinopatia rzepki i tendinopatia ścięgna Achillesa. Celem leczenia entezopatii, zwłaszcza w jej początkowym okresie, jest zmniejszenie bólu i odczynu zapalnego, przyspieszenie gojenia się, umożliwienie zwiększenia aktywności w pracy i podczas wypoczynku oraz zmniejszenie ryzyka przejścia w postać przewlekłą lub ryzyka nawrotu [9]. Możliwości terapii w początkowym okresie obejmują leczenie ogólne (zmiana aktywności, leczenie ciepłem i zimnem), stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), ortezy (ograniczenie ruchu i/lub unieruchomienie kończyny/segmentu), akupunkturę, ćwiczenia (ogólne i ekscentryczne), fizjoterapię, zwłaszcza pulsacyjne pole elektromagnetyczne. W przypadku braku postępu terapii konwencjonalnej w leczeniu entezopatii zalecane jest stosowanie miejscowe kortykosteroidów i fala uderzeniowa wysokiej częstotliwości. Biologiczną podstawą tego leczenia jest stymulacja syntezy włókien kolagenowych typu I,ekspresja metaloproteinaz (MMP), czynników wzrostu [m.in. czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), transformującego czynnika wzrostu beta (ang. transforming growth factor β – TGF-β), insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 – IGF-1)], czynników prozapalnych i innych cytokin. Leczenie zachowawcze jest skuteczne w 80% przypadków. Jego algorytm przedstawiono na rysunku 2. Leczenie operacyjne jest zalecane po 6–12 miesiącach nieskutecznego leczenia zachowawczego.

Rys. 1 - Wieloczynnikowa patologia entezopatii nadkłykcia bocznego kości ramiennej (na podstawie [29])

Osocze bogatopłytkowe

Wobec niezadowalającej skuteczności dotychczas stosowanych metod terapeutycznych w entezopatiach stosowane są alternatywne metody leczenia, np. miejscowe podawanie PRP.

Osocze bogatopłytkowe to frakcja osocza, w której koncentracja płytek krwi utrzymuje się na poziomie powyżej wartości referencyjnych [13, 14]. Uzyskiwane jest przez frakcjonowanie krwi pełnej w procesie wirowania, podczas którego jej poszczególne elementy ulegają separacji w zależności od ich wagi [15]. Prawidłowo przygotowane PRP powinno zawierać jak najmniej białych i czerwonych krwinek. Może występować w różnych formach. Najczęstszą jest postać iniekcyjna i żelu fibrynowego. Aktywację PRP powoduje dodanie trombiny lub jonów wapnia albo kontakt z endogennym kolagenem. Aktywowane płytki krwi uwalniają magazynowane w ziarnistościach alfa czynniki wzrostu: VEGF, TGF-β, IGF-1, płytkowy czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor – PDGF), hepatocytowy czynnik wzrostu (ang. hepatocyte growth factor – HGF), czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor – FGF) i naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor – EGF) [16]. Czynniki wzrostu, wpływając na proliferację komórkową, angiogenezę, różnicowanie komórkowe i chemotaksję, oddziałują na procesy regeneracji tkankowej (tab. 1). Podczas urazu aktywowane płytki krwi znajdujące się w krwiaku uwalniają z ziarnistości alfa w ciągu pierwszej godziny ok. 95% zdeponowanych czynników wzrostu. Następnie przez ok. 7 dni sukcesywnie uwalniają kolejne dawki podtrzymujące procesy przebudowy tkankowej [17].
Proces gojenia ścięgna przebiega kilkuetapowo. 

Wyróżnia się fazę zapalną, proliferacji i remodelowania, które regulowane są przez poszczególne czynniki wzrostu. Czynniki TGF-β i IGF-1 odpowiadają za proliferację oraz migrację fibroblastów i jako takie wzmagają syntezę kolagenu, PDGF wpływa na remodeling tkankowy i stymuluje produkcję innych czynników wzrostu, a VEGF odpowiada za indukcję angiogenezy [18].

Terapia z zastosowaniem PRCR (ang. PRP-clot release) stymuluje różnicowanie komórek macierzystych ścięgna (ang. tendon stem cells – TSC) w kierunku tenocytów charakteryzujących się wysokim stopniem proliferacji i zdolnościami produkcji kolagenu [12]. Osocze bogatopłykowe, jako element ułatwiający wzrost i różnicowanie, odgrywa również rolę w terapii z zastosowaniem komórek macierzystych (ang. mesenchymal stem cells –
MSCs) [19–22].

W ostatnich dekadach nastąpił znaczący wzrost liczby uszkodzeń ścięgien i ich przyczepów kostnych. Wynika to nie tylko z rosnącej liczby sportowców amatorów, ale także z coraz dłuższych i bardziej intensywnych treningów zawodowych sportowców. Uszkodzenia ścięgien stanowią znaczący odsetek urazów sportowych (30–50%). Długi naturalny proces gojenia ścięgna, związany z jego słabym unaczynieniem, na długi czas eliminuje chorego z aktywności sportowej [23]. Biorąc pod uwagę tendencję do prowadzenia zdrowego stylu życia i utrzymywania wysokiego poziomu aktywności fizycznej, urazy ścięgien są coraz poważniejszym i częstszym problemem ortopedycznym.

Większość dostępnych w literaturze badań klinicznych dotyczących zastosowania PRP w leczeniu entezopatii wskazuje na przydatność tej metody. Podkreślenia wymaga także fakt, że efektywność leczenia jest długoterminowa. Wskazaniem do stosowania PRP w uszkodzeniach ścięgien są także ich przewlekłe postaci (powyżej trzech miesięcy). Osocze bogatopłytkowe nie powinno być stosowane w ostrych stanach zapalnych lub zapalnych urazach ścięgien (np. zapaleniu pochewek ścięgnistych) ani w przypadku konfliktów ścięgien z innymi strukturami [24].

Proces gojenia ścięgna z pozostawieniem blizny wpływa niekorzystnie na jego właściwości mechaniczne, w tym elastyczność. Dlatego niezwykle ważny jest prawidłowy, niezakłócony jego przebieg. Wiadomo, że proces gojenia jest trzyetapowy: faza zapalna, proliferacji i przebudowy. Wykazano, że w pierwszej fazie ważną rolę, poprzez czynniki wzrostu, odgrywają płytki krwi, zapoczątkowując i regulując procesy gojenia. Z tego względu autologiczne PRP może być użyteczne we wspomaganiu procesów gojenia ścięgna. 

Niestety, pomimo płynących z literatury doniesień o efektywności stosowania PRP w entezopatiach należy podkreślić fakt, że duża część dostępnych badań nie dokumentuje w sposób należyty procesu badawczego prowadzącego do jasnych wniosków. W znaczącej części badań brakuje grupy kontrolnej z randomizacją, nie są również prowadzone wystarczająco długie obserwacje kontrolne. Dyskutowanym problemem pozostaje również dobranie odpowiedniego pozabiegowego protokołu rehabilitacyjnego. Ze względu na znaczący wpływ PRP na wczesne fazy regeneracji w literaturze promowany jest obecnie model wczesnej mechanicznej stymulacji i obciążania.

Tab. 1. Funkcja czynników wzrostu (na podstawie [28])

Czynnik wzrostu  Funkcja
PDGF
  • Stymulacja angiogenezy
  • Poprawa chemotaksji i aktywności proliferacyjnej fibroblastów
  • Aktywacja makrofagów
  • Poprawa syntezy kolagenu
  • Wpływ na przyciąganie komórek macierzystych i białych krwinek
  • Wpływ na remodeling tkankowy
  • Poprawa proliferacji komórek kości
PDEGF
  • Poprawa proliferacji keratynocytów i skórnych fibroblastów
PDAF
  • Stymulacja komórek śródbłonka; wpływ na waskularyzację
IGF-1
  • Wspomaganie syntezy protein
  • Wpływ na proliferację mioblastów i fibroblastów
  • Mediator wzrostowy i naprawczy mięśni szkieletowych
  • Wspomaganie syntezy kolagenu
  • Wpływ na proliferację i różnicowanie osteoblastów; wspomaganie wzrostu kostnego
FGF
  • Wspomaganie proliferacji kapilarnych komórek śródbłonka
  • Wpływ na migrację komórkową
  • Stymulacja angiogenezy
  • Stymulacja ziarninowania
EGF
  • Różnicowanie komórek nabłonka
  • Stymulacja proliferacji komórkowej
TGF-B
  • Wspomaganie proliferacji fibroblastów
  • Indukowanie odkładania macierzy komórkowej
  • Stymulacja syntezy kolagenu typu I i fibronektyny
  • Stymulacja proliferacji fibroblastów
  • Hamowanie aktywności osteoklastów i resorpcji kości
  • Wpływ na procesy włóknienia i regeneracji miocytów
  • Regulacja angiogenezy
  • Immunosupresja podczas fazy zapalnej
HGF
  • Mitogen dla komórek śródbłonka
  • Stymulacja angiogenezy
  • Stymulacja proliferacji hepatocytów i regeneracji wątroby
  • Funkcja zmniejszająca powstawanie włóknika
VEGF
  • Tworzenie światła naczyń krwionośnych
  • Stymulacja migracji i mitozy komórek śródbłonka
  • Stymulacja angiogenezy
  • Chemotaksja makrofagów i granulocytów
  • Stymulacja wazodilatacji

Rys. 2 - Schemat terapii entezopatii na przykładzie zapalenia nadkłykcia bocznego kości ramiennej (na podstawie [30]) 

Podsumowanie

Należy podkreślić autologiczne pochodzenie PRP i brak znaczących efektów ubocznych stosowania tej metody. Nie bez znaczenia pozostaje fakt małej inwazyjności metody, łatwości jej przygotowania i relatywnie niskich kosztów zastosowania [24]. Niemniej jednak problemem pozostaje jakość protokołów pozyskiwania PRP, brak standaryzacji separacji i zagęszczania płytek krwi oraz metod iniekcji [25]. W praktyce klinicznej może się to przełożyć na rozbieżności w stężeniu płytek i ogólnej zawartości typów komórek w pozyskanym preparacie [26]. Te rozbieżności bezpośrednio przekładają się na jakość preparatu, a co za tym idzie – wpływają na końcowy efekt terapeutyczny. W nieprawidłowo przygotowanym preparacie mogą znajdować się leukocyty i inne składniki morfotyczne krwi, które mogą wzmagać procesy zapalne [26, 27]. Należy zatem przyjąć, że mimo dowodów na przydatność PRP w terapii entezopatii problemem pozostaje odpowiednie przygotowanie preparatu, standaryzacja uzyskiwanych stężeń płytek krwi, określenie właściwej dawki iniekcyjnej i metody iniekcji oraz następczego protokołu rehabilitacyjnego.
 

Przypisy