Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy , Otwarty dostęp

29 maja 2020

NR 18 (Maj 2020)

Zastosowanie kurkuminy w leczeniu pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów

0 442

Wstęp: Choroba zwyrodnieniowa stawów dotyka milionów ludzi na całym świecie i jest najczęstszą chorobą stawów. Proces zwyrodnieniowy stawu jest nieodłącznie związany z bólem, co znacząco pogarsza jakość życia i funkcjonowanie chorego. Pomimo dostępności wielu opcji terapeutycznych leczenia bólu nie dysponujemy metodą w pełni kontrolującą dolegliwości bólowe i proces zwyrodnieniowy. W leczeniu bólu u chorych z osteoartrozą zalecana jest farmakoterapia z zastosowaniem analgetyków nieopioidowych i opioidowych, jednakże nie zawsze ich profil bezpieczeństwa jest w pełni satysfakcjonujący. Jedną z substancji aktywnych, która może być rozważana w leczeniu dolegliwości u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów, jest kurkumina – kurkuminoid wyekstrahowany z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa). Znana od tysięcy lat kurkuma jest z powodzeniem stosowana w medycynie Dalekiego Wschodu. Kurkumina w badaniach eksperymentalnych hamuje szlaki czynnika jądrowego κB (NF-κB) oraz zmiata reaktywne formy tlenu i azotu. Metaanaliza oceniająca suplementy diety stosowane w leczeniu chorych z osteoartrozą oceniła kurkuminę jako związek, który wykazuje się dużym i klinicznie istotnym efektem w zmniejszaniu bólu w krótkim okresie stosowania u ludzi. Wykazano również porównywalną skuteczność przeciwbólową kurkuminoidów do niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a pacjenci otrzymujący kurkuminoidy byli znacznie mniej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. 
 

R e k l a m a

 

POLECAMY

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartroza, osteoarthritis – OA) charakteryzuje się degradacją chrząstki stawowej oraz podchrzęstnej części kości, powodując trwałe uszkodzenie strukturalne oraz upośledzenie funkcji stawu, co w konsekwencji prowadzi do niepełnosprawności chorego [1].

Osteoartroza jest najczęstszą chorobą stawów i najczęstszą przyczyną niepełnosprawności u osób w podeszłym wieku [2]. Leczenie chorego z OA powinno być wielokierunkowe i uwzględniać zmniejszenie bólu, poprawę sprawności, spowolnienie postępu choroby, poprawę jakości życia, zmniejszenie niepełnosprawności, a w konsekwencji opóźnienie konieczności leczenia operacyjnego [1]. Jak dotąd żadna z dostępnych metod leczenia nie pozwala w pełni kontrolować ani zatrzymać procesu zwyrodnieniowego stawu. Jednym z priorytetów postępowania u chorych z OA jest odpowiednia kontrola bólu, tak by choremu ułatwić rehabilitację, codzienne funkcjonowanie i jeśli to możliwe – poprawić jakość życia.

Według European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) wytyczne dotyczące postępowania przeciwbólowego u chorych z OA stawu kolanowego zalecają w pierwszej kolejności stosowanie przewlekle leków z grupy SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in ostheoarthritis) i w razie potrzeby paracetamolu oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych miejscowo [3].

W kolejnym etapie leczenia pacjentów stosuje się NLPZ systemowo, a ich wybór ustala się w oparciu o bezpieczeństwo i możliwość wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego i przewodu pokarmowego [3].

Szczególną rolę wśród różnych preparatów farmakologicznych stosowanych u chorych z OA zajmują substancje pochodzenia roślinnego i SYSADOA. Wolno działające leki objawowe, szczególnie siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny, a także diacereina oraz nieulegające zmydleniu oleje z awokado i soi, mają udokumentowane działanie modyfikujące przebieg OA i są zalecane, szczególnie u chorych z OA na wczesnym etapie choroby [1, 4].

Jednym z preparatów o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych u chorych z OA jest wyciąg z ostryżu długiego (Curcuma longa) [4, 5]. W celach leczniczych u ludzi wykorzystuje się jego kłącze, które zawiera 3–6% kurkuminoidów, z czego do 90% stanowi kurkumina [4]. W medycynie Dalekiego Wschodu kurkumina jest stosowana od tysięcy lat ze względu na swoje działanie antyseptyczne, przeciwzapalne, antyoksydacyjne oraz przeciwnowotworowe. Kurkumina wykorzystywana jest w leczeniu infekcji oczu, schorzeń skóry, wątroby i układu pokarmowego oraz jako środek antydepresyjny i łagodzący halucynacje [6, 7].

Kurkumina jest dwuferulometanem [6, 8], charakteryzuje się niską biodostępnością z przewodu pokarmowego, co jest spowodowane jej małą rozpuszczalnością w wodzie (jest związkiem hydrofobowym). W badaniach klinicznych wykazano, że doustna dawka stosowana u ludzi (8 g/dobę) pozwalała osiągnąć stężenia w surowicy nieprzekraczające 2 µM [6, 9, 10].

Kurkumina, jak się wydaje, nie ma in vivo działania szkodliwego, gdyż nawet w bardzo dużych dawkach nie jest toksyczna.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że kurkumina podawana doustnie w 75% jest wydalana z kałem, a tylko w śladowych ilościach z moczem. Ponad 60% wydalanej z kałem kurkuminy stanowią jej metabolity. W jelicie i wątrobie tworzy nieaktywne biologicznie koniugaty glukuronidowe i siarczanowe, a także ulega redukcji [6, 11]. 

Terapeutyczne zastosowanie kurkuminy jest ograniczone z powodu trudności w uzyskaniu standaryzowanego preparatu, gdyż sproszkowane kłącza ostryżu długiego zawierają tylko 3–6% kurkuminoidów [10]. Drugim problemem klinicznym jest niska biodostępność kurkuminy po podaniu doustnym. Aby poprawić jej biodostępność, stosowano systemy liposomalne, iniekcje dostawowe kurkuminy, połączenia fosfolipidów z kurkuminą oraz nanocząsteczki kurkuminy. Wszystko to miało na celu zwiększenie stabilności i biodostępności kurkuminy [5]. 

Aktualnie w Polsce dostępna jest postać farmaceutyczna kurkuminy (Flexofytol®) zarejestrowana jako suplement diety [12]. Jest to biologicznie zoptymalizowany ekstrakt z Curcuma longa, standaryzowany na zawartość 42 mg kurkuminy w jednej kapsułce preparatu. Dzięki zestawieniu kurkuminy z substancjami pomocniczymi i zjawisku micelizacji jej rozpuszczalność zwiększa się 4000 razy, powodując że zastosowanie doustne u ludzi 42 mg kurkuminy w postaci biologicznie zoptymalizowanego ekstraktu odpowiada zażyciu 57 g czystej kurkuminy lub 1 kg proszku z kłącza ostryżu długiego [12, 13].

 


Działanie kurkuminy wykazane w laboratoryjnych badaniach eksperymentalnych


Kurkumina wykazuje działanie plejotropowe: ma właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne, chemoprewencyjne i przeciwnowotworowe, immunosupresyjne, wspomaga gojenie ran i wpływa ochronnie na czynność narządów wewnętrznych.

Wykazano, że kurkumina jest zmiataczem reaktywnych form tlenu i azotu. U zwierząt doświadczalnych wykazano protekcyjne działanie kurkuminy na mięsień sercowy, związane z hamowaniem powstawania reaktywnych form tlenu [6, 14]. Kurkumina aktywuje również enzymatyczną obronę antyoksydacyjną poprzez aktywację genów enzymów antyoksydacyjnych [6, 15], podnosi poziom glutationu w zwierzęcych komórkach prawidłowych i ludzkich komórkach nowotworowych [6, 16, 17], hamuje aktywność syntazy tlenku azotu (NOS) w mysich makrofagach, i syntezę NOS w wątrobie myszy w badaniach in vivo. Kurkumina indukuje ekspresję genu oksygenazy hemowej [6, 18], enzymu rozkładającego hem do tlenku węgla, żelaza i biliwerdyny, mającego bardzo duże znaczenie w odpowiedzi komórki na stres oksydacyjny [6, 19].

Działanie przeciwzapalne kurkuminy odbywa się głównie przez hamowanie aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-кB, regulującego ekspresję genów, których produktami są cytokiny prozapalne, takie jak interleukina 1 (IL-1), IL-6, IL-8 oraz chemokiny. Dodatkowo wpływa na obniżenie syntezy czynnika martwicy nowotworów (tumour necrosis factor α – TNF-α), który jest głównym induktorem NF-кB [6]. Kurkumina obniża syntezę cyklooksygenazy COX-2, głównego enzymu uczestniczącego w produkcji prostaglandyn oraz hamuje syntezę lipooksygenazy 5-LOX [6, 15]. Działanie przeciwzapalne kurkuminy odbywa się również przez hamowanie reaktywnych form tlenu, które pośredniczą w metabolizmie prostaglandyn i produkcji cytokin prozapalnych [6].

Kurkumina hamuje proliferację i aktywację limfocytów T, B, NK i dendrocytów, co sprawia, że jest ona nie tylko czynnikiem przeciwzapalnym, lecz także wykazuje właściwości immunosupresyjne [6, 20]. 


Zastosowanie kliniczne kurkuminy u ludzi


W medycynie konwencjonalnej ostryż długi stosuje się m.in. w leczeniu dolegliwości bólowych spowodowanych OA, w obrzęku stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów [4].

Europejska Agencja Leków (EMA) w leczeniu zapalenia stawów zaleca następujace dawkowanie ostryżu długiego (świeże kłącze) doustnie u dorosłych: 8–60 g 3 razy dziennie (lub 400–600 mg kurkuminy 3 razy dziennie).

Europejska Agencja Leków nie zaleca stosowania preparatów kurkuminy u osób do 18. roku życia [4]. W metaanalizie (69 badań, 20 suplementów diety) z 2017 r. dotyczącej stosowania suplementów diety u chorych z OA stawu kolanowego, stawu biodrowego i stawów rąk, wykazano, że 7 substancji, a wśród nich ekstrakt z Curcuma longa, w znacznym stopniu i istotnie klinicznie (standaryzowana średnia różnic > 0,8) zmniejszały natężenie bólu i poprawiały funkcjonowanie fizyczne chorych. W analizie tej nie stwierdzono różnic między suplementami a placebo pod względem występowania działań niepożądanych. Uzyskane wyniki pochodzą głównie z badań krótkoterminowych (poniżej lub równe 3 miesiące), a jakość dowodów była bardzo niska [21].W badaniu z randomizacją u chorych z OA stawu kolanowego (wiek ≥ 50 lat, natężenie bólu ≥ 5 NRS) wykazano, że stosowanie doustnie ekstraktu z ostryża długiego w dawce 1500 mg/dobę, przez 4 tygodnie było nie mniej skuteczne niż przyjmowanie ibuprofenu doustnie w dawce 1200 mg/dobę pod względem zmniejszenia natężenia bólu, sztywności stawów i poprawy funkcjonowania (oceniane za pomocą wskaźnika WOMAC – Western Ontario and McMaster Universities Index of Osteoarthritis). Częstość występowania objawów niepożądanych była podobna w obu grupach (29,7% vs 35,7%; p = 0,22), z wyjątkiem znamiennie mniejszej częstości występowania bólu i wzdęcia brzucha w grupie osób leczonych ekstraktem z ostryża długiego (10,8% vs 18,1%; p = 0,046) [22].

Wysoką biodostępność wyciągu Curcuma longa w postaci preparatu Flexofytol® potwierdzono w szeregu kolejnych badań klinicznych.

W wieloośrodkowym, prospektywnym, badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w 3-miesięcznej obserwacji grupy 150 pacjentów z objawową OA stawu kolanowego, porównano dwie dawki biooptymalizowanego wyciągu Curcuma longa (Flexofytol®). Jako pierwszorzędowe punkty końcowe oceniano: ogólną ocenę aktywności choroby u pacjenta (Patient Global Assessment of Disease Activity – PGADA) i stężenie biomarkera degradacji chrząstki sColl2-1 w surowicy (jako marker aktywności OA). Jako drugorzędowe punkty końcowe oceniano: natężenie bólu w skali VAS (visual analog scale – wizualna skala analogowa), ocenę wg kwestionariusza KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score) oraz zużycie paracetamolu lub NLPZ.

W grupach stosujących substancję aktywną obserwowano zmniejszenie ogólnej oceny aktywności choroby ocenianą przez pacjenta (PGADA) w porównaniu z placebo.

W grupach otrzymujących substancję aktywną w małych dawkach i placebo wykazano przemijający i nieistotny wzrost poziomu biomarkera sColl2-1, natomiast nie stwierdzono takiego wzrostu w grupach przyjmujących duże dawki biooptymalizowanego wyciągu Curcuma longa. 

Redukcja bólu w 90 dniu badania w grupach pacjentów przyjmujących niską i wysoką dawkę substancji aktywnej (odpowiednio 29,5 mm i 36,5 mm) była wyższa niż w grupie placebo (8 mm; p = 0,018). Porównywalnie we wszystkich grupach zmniejszyła się punktacja kwestionariusza KOOS. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych było podobne w grupie placebo i grupach stosujących wyciąg Curcuma longa, ale liczba działań niepożądanych była wyższa w grupie otrzymującej dużą dawkę wyciągu w porównaniu z placebo (p = 0,012) [5].

Appelboom i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie obserwacyjne na grupie 820 pacjentów z osteoartrozą. Dolegliwości dotyczyły stawów kolanowych (21,6%), kręgosłupa lędźwiowego (19,1%), stawu biodrowego (7,0%) i innych. U pacjentów stosowano biologicznie zoptymalizowany ekstrakt z Curcuma longa (Flexofytol®), w postaci doustnych kapsułek (4-6 dziennie) przez ponad 6 miesięcy. Wyniki opracowano na podstawie kwestionariusza oceniającego parametry jakości życia pacjentów. W ciągu pierwszych 6 tygodni przyjmowania preparatu obserwowano zmniejszenie dolegliwości bólowych o ok. 15–20%, poprawę ruchomości stawu i jakości życia. Największą poprawę stanu czynnościowego stwierdzono u chorych z OA stawów ręki i szyi. Preparat był bardzo dobrze tolerowany, a ponad połowa pacjentów była w stanie przerwać stosowanie leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Satysfakcja pacjentów została potwierdzona decyzją o kontynuowaniu leczenia preparatem przez ponad 6 miesięcy [23].

Celem kolejnego badania klinicznego przeprowadzonego przez De Breucker i wsp. [24] była ocena skuteczności i bezpieczeństwa biooptymalizowanego ekstraktu z Curcuma longa (Flexofytol®) u starszych pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i przewlekłymi chorobami współistniejącymi. To retrospektywne badanie obserwacyjne obejmowało 31 pacjentów w wieku powyżej 70 lat (średnia: 77 lat), z OA kolan lub odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Schorzenia współistniejące to cukrzyca (u 48%) i/lub niewydolność nerek (u 71%) lub stosowanie antykoagulantów (35% pacjentów). Pacjenci stosowali Flexofytol® w dawce 2–4 kapsułki dziennie przez okres 12 tygodni. Skuteczność preparatu oceniano po 6 i 12 tygodniach, w następujących kryteriach: nasilenie bólu (od 0 do 10 w skali VAS), niepełnosprawność funkcjonalna (od 0 do 10 w skali VAS) oraz jakość życia w kwestionariuszu SF-12. Oceniano również występowanie działań niepożądanych i interakcji lekowych, parametry czynności nerek, glikemii i krzepnięcia krwi.

U pacjentów leczonych Flexofytolem® zaobserwowano znaczącą poprawę kliniczną. Ból zmniejszył się o 50% w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia (p = 0,0002), a działanie przeciwbólowe utrzymywało się przez 3 mie-
siące stosowania preparatu. Niepełnosprawność funkcjonalna zmniejszyła się o 33% (p = 0,0075) po 6 tygodniach leczenia, a poprawa utrzymywała się również przez 3 miesiące. Parametry jakości życia poprawiły się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i poprawa utrzymywała się w ciągu 3 miesięcy leczenia. Tolerancja leczenia była bardzo dobra. Nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych (p = 0,4512). W trakcie badania nie obserwowano zmian w parametrach czynności nerek, układu krzepnięcia i kontroli cukrzycy. We wnioskach autorzy sugerują, że Flexofytol® może być szczególnie przydatny w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów u starszych pacjentów, z chorobami współistniejącymi, gdyż preparat skutecznie zmniejszał nasilenie bólu i poprawiał funkcjonowanie, a jednocześnie był dobrze tolerowany. Może więc stanowić obiecującą alternatywę dla NLPZ, szczególnie pod względem bezpieczeństwa u starszych pacjentów, osób z zaburzeniami czynności nerek, przyjmujących leki przeciwkrzepliwe. Jednakże wnioski te powinny być poparte kontrolowanymi badaniami z randomizacją [24].


Podsumowanie


Leczenie chorego z OA ograniczone jest do terapii spowalniających lub modyfikujących jej przebieg, a w ostateczności do zastosowania leczenia chirurgicznego. W schemacie leczenia przeciwbólowego według ESCEO rekomendowane są między innymi NLPZ i/lub paracetamol, które szczególnie w przypadku długoterminowego stosowania i u pacjentów wrażliwych (osoby starsze i z wielochorobowością) mogą wywoływać działania niepożądane. W związku z tym poszukiwane są nowe, uzupełniające metody leczenia. Takim preparatem może być biooptymalizowany wyciąg z Curcuma longa (Flexofytol®) zapewniający odpowiednią rozpuszczalność i biodostępność składnika aktywnego. Dane z badań eksperymentalnych wskazują na potencjalny korzystny wpływ kurkuminy na aktywność procesu zwyrodnieniowego, co potwierdzono oceniając poziomy biomarkerów charakterystycznych dla procesu zwyrodnieniowego. W badaniach klinicznych biooptymalizowany wyciąg z Curcuma longa (Flexofytol®) szybko i znacząco zmniejszał natężenie bólu oraz poprawiał funkcjonowanie pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów rąk, bioder lub kolan w krótkim okresie stosowania. Tolerancja preparatu biologicznie zoptymalizowanej kurkuminy (Flexofytol®) była dobra. Należy również podkreślić, że jego skuteczność kliniczna była porównywalna z NLPZ, z zastrzeżeniem, iż dane te pochodzą z badań prowadzonych na małych grupach pacjentów. Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kurkuminy, a w porównaniu z NLPZ preparaty kurkuminy były bardziej bezpieczne pod względem objawów dyspeptycznych. W świetle danych eksperymentalnych i klinicznych biologicznie zoptymalizowana kurkumina (Flexofytol®) może znaleźć zastosowanie jako terapia wspomagająca w leczeniu pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, szczególnie w grupie osób starszych z chorobami współistniejącymi. 

 

PIŚMIENNICTWO 

 1.     Istrati J, Dobrogowski J. Choroba zwyrodnieniowa stawów. 
W: Kompendium leczenia bólu. Malec-Milewska M, Woroń J (red.). Medical Education, Warszawa 2017;273-280.
  2.     Dobrogowski J, Wordliczek J, Istrati J, Gądek A. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Leczenie bólu. Wordliczek J, Dobrogowski J (red.). Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2017; 490-497.
  3.     Bruyere O, Honvo G, Veronese N i wsp., An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum 2019; 49: 337-350. 
  4.    Goncerz G, Moćko K, Bagińska A, Studzińska-Sroka E. Praktyka kliniczna – przewodnik leczenia bólu: Leki pochodzenia roślinnego w leczeniu bólu w świetle danych naukowych. Med. Prakt 2018; 9: 94-107.
  5.     Henrotin Y, Malaise M, Wittoek R i wsp. Bio-optimized Curcuma longa extract is efficient on knee osteoarthritis pain: a double-blind multicenter randomized placebo controlled three-arm study. Arthritis Res Ther 2019; 21: 179. 
  6.     Sikora-Polaczek M, Bielak-Żmijewska A, Sikora E. Molecular and cellular mechanisms of curcumin action – beneficial effect on organism. Postępy Biochemii 2011; 57: 74-84.
  7.     Hatcher H, Planalp R, Cho J i wsp. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 1631-1652.
  8.     Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, Ichikawa H. Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol 2007; 595: 1-75.
  9.     Shoba G, Joy D, Joseph T i wsp. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med 1998; 64: 353-356.
10.     Kucharz EJ. Zastosowanie Flexofytolu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2017; 19: 579-582.
11.     Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 85-94.
12.     https://rejestrzp.gis.gov.pl/index.php/szukaj/Flexofytol
13.     Henrotin Y, Priem F, Mobasheri A. Curcumini a new paradigm and therapeutic opportunity for the treatment of osteoarthritis: curcumin for osteoarthritis management. Springer Plus 2013, 2: 56.
14.     Manikandan P, Sumitra M, Aishwarya S i wsp. Curcumin modulates free radical quenching in myocardial ischaemia in rats. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36: 1967-1980.
15.     Menon VP, Sudheer AR. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin. Adv Exp Med Biol 2007; 595: 105-125.
16.     Jaruga E, Bielak-Zmijewska A, Sikora E i wsp. Glutathione-independent mechanism of apoptosis inhibition by curcumin in rat thymocytes. Biochem Pharmacol 1998; 56: 961-965.
17.     Piwocka K, Jaruga E, Skierski J i wsp. Effect of glutathione depletion on caspase-3 independent apoptosis pathway induced by curcumin in Jurkat cells. Free Radic Biol Med 2001; 31: 670-678.
18.     Motterlini R, Foresti R, Bassi R i wsp. Curcumin, an antioxidant and anti-inflammatory agent, induces heme oxygenase-1 and protects endothelial cells against oxidative stress. Free Radic Biol Med 2000; 28: 1303-1312.
19.     Loboda A, Jazwa A, Grochot-Przeczek A i wsp. Heme oxygenase-1 and the vascular bed: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal 2008; 10: 1767-1812.
20.     Jagetia GC, Aggarwal BB. “Spicing up” of the immune system by curcumin. J Clin Immunol 2007; 27: 19-35.
21.     Liu X., Machado GC, Eyles JP i wsp. Dietary supplements for treating osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med. 2018; 52: 167-175. 
22.     Kuptniratsaikul V, Thanakhumtorn S, Chinswangwatanakul P i wsp. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts in patients with knee osteoarthritis. J Altern Complement Med 2009; 15: 891-897.
23.     Appelboon T, Maes N, Albert A. A new curcuma extract (Flexofytol) in osteoarthritis: results from a Belgian real-life experience. Open Rheumatol J 2014; 8: 77-81.
24.     De Breucker S, Rouvière H, Mélot Ch, Appelboom T. Flexofytol® (A Belgian Curcumin Extract) for the Treatment of Aged Patients with Osteoarthritis and Comorbidity. Open Journal of Rheumatology and Autoimmune Diseases 2017; 7:
167-177. 
 

Przypisy