Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

1 czerwca 2021

NR 22 (Maj 2021)

Rola witaminy D w praktyce ortopedycznej
The significance of vitamin D in orthopaedics

20

Istotna rola witaminy D w funkcjonowaniu wielu układów organizmu ludzkiego została relatywnie dobrze poznana. Początkowo witamina ta wiązana była głównie z chorobami układu mięśniowo-szkieletowego, takimi jak krzywica i osteoporoza. Obecnie witamina D ma udokumentowane znaczenie niemal w każdej gałęzi medycyny. Obniżone jej stężenia zostały powiązane m.in. z licznymi chorobami autoimmunologicznymi, endokrynologicznymi, kardiologicznymi oraz dermatologicznymi. Również w ginekologii i położnictwie znaczenie witaminy D jest ogromne. Zainteresowanie witaminą D rośnie proporcjonalnie do liczby publikowanych badań i doniesień. Wytyczne licznych towarzystw naukowych obejmują coraz więcej wskazań do oznaczenia stężeń oraz ewentualnej suplementacji witaminy D. W artykule przedstawiono zarys szerokiego spektrum działań witaminy D ze szczególnym uwzględnieniem układu mięśniowo-szkieletowego, kryteriów diagnostycznych niedoborów oraz podstawowych wytycznych suplementacji. Rola witaminy D jest coraz lepiej poznawana, jednak wymagane są dalsze badania nad korelacją jej niedoborów z poszczególnymi jednostkami chorobowymi. Obecnie zainteresowaniem cieszą się publikacje dotyczące wpływu tej witaminy na wystąpienie oraz przebieg infekcji COVID-19. 

Witamina D jest jedną z „najpopularniejszych” substancji współczesnej medycyny, z rosnącą liczną badań i doniesień naukowych każdego roku. Początkowo jej niedobory kojarzone były głównie z zaburzeniami funkcjonowania układu mięśniowo-szkieletowego, głównie pod postacią krzywicy w populacji pediatrycznej oraz osteoporozy u dorosłych. Obecnie znane są liczne –poza kontrolowaniem gospodarki wapniowo-fosforanowej – działania witaminy D w organizmie. W związku z doniesieniami co do wartości i licznych funkcji witaminy D, jej znaczenie na przestrzeni ostatnich dekad systematycznie rośnie i cieszy się zainteresowaniem specjalistów z wielu dziedzin medycznych. 

POLECAMY

Zgodnie z danymi naukowymi witamina D odgrywa istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu, regulacji cyklu komórkowego oraz apoptozy. W związku z powyższym wykazuje ochronne działanie w szerokim spektrum chorób autoimmunologicznych, nowotworach i infekcjach. Sugeruje się, że niedobór witaminy D ma znaczenie w aspekcie patogenezy niektórych chorób endokrynologicznych, gastroenterologicznych, sercowo-naczyniowych, neurologicznych oraz psychiatrycznych [1]. 

Badania epidemiologiczne populacji wykazują, że niedobory witaminy D są powszechnym zjawiskiem we wszystkich grupach wiekowych. 

Witamina D – czym właściwie jest? 

Witamina D została odkryta przez McColluma w 1922 r. i była czwartą poznaną witaminą [2]. Co ciekawe, już w 1822 r. Jędrzej Śniadecki opisywał kąpiele słoneczne jako jedną z metod leczenia krzywicy. 

Witamina D należy do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Wykazuje szerokie spektrum działania w organizmie człowieka, szczególnie istotne dla układu mięśniowo-szkieletowego. Biologicznie aktywna forma to kalcytriol. 
Około 90% witaminy D3 jest syntetyzowane z 7-dehydrocholesterolu, obecnego w skórze pod wpływem promieniowania UVB. Efektywność syntezy jest złożonym procesem, zależnym m.in. od czynników osobniczych, takich jak: ilość melaniny w skórze, powierzchnia odsłoniętego ciała, stosowanie filtrów ochronnych, wiek oraz uwarunkowania geograficzne (szerokość geograficzna) czy urbanizacyjne (zanieczyszczenie powietrza). W Europie Środkowej najlepszy czas do skórnej syntezy witaminy D panuje od kwietnia do września [3]. Zaleca się, aby w tym okresie codziennie eksponować przez 15 minut (od 10.00 a 15.00) minimum 18% powierzchni ciała (np. przedramiona i podudzia), bez używania filtrów ochronnych. Zalecenia dotyczą osób o jasnej karnacji. Należy do nich podchodzić z rozsądkiem, tj. u osób o bardzo jasnej karnacji czy noworodków/małych dzieci czas ulega skróceniu. 

Egzogenna witamina D jest dostarczana z pożywieniem w dwóch formach. Ergokalcyferol (witamina D2) występuje w roślinach oraz grzybach, natomiast ryby 
i pokarmy bogate w tłuszcze zawierają cholekalcyferol (witamina D3). Zarówno egzogenne D2 i D3 ulegają dwustopniowej aktywacji do aktywnej formy z udziałem hydroksylazy wątrobowej, a następnie nerkowej [2]. 

Tkanka kostna osoby dorosłej zawiera wapń i fosfor, które stanowią niemal 90% masy kostnej. Istotną funkcją witaminy D jest regulowanie prawidłowego stężenia wapnia i uwapnienia masy kostnej. Poza odpowiednim stężeniem witaminy D istotne są również odpowiednia podaż fosforu i wapnia w diecie i wchłanianie z przewodu pokarmowego [2].

Aktualne normy i wytyczne suplementacji witaminą D 

Na kanwie rosnącej liczby doniesień dotyczących istotnej roli witaminy D zespół ekspertów w kwietniu 2012 roku opracował nowe wytyczne dotyczące suplementacji witaminą D w populacji Europy Środkowej.

Ocenia się, że najrzetelniejszą metodą oceny stężenia witaminy D jest oznaczenie zarówno ergokalcyferolu 25(OH)D2, jak i cholekalcyferolu 25(OH)D3, których suma stanowi całkowite stężenie witaminy D w surowicy. W tabeli 1 przedstawiono kryteria diagnostyczne na podstawie stężeń witaminy D w surowicy. 

Prawidłowe wartości: podsumowanie wytycznych suplementacji witaminą D w populacji ogólnej: 

  • Dzieci i nastolatki (1–18 lat): 600–1000 IU/dobę (od września do kwietnia lub przez cały rok, jeśli synteza skórna jest niewystarczająca), 
    • dzieci i nastolatki z otyłością: 1200–2000 IU/dobę (od września do kwietnia lub przez cały rok, jeśli synteza skórna jest niewystarczająca).
  • Dorośli (> 18 lat) i osoby w wieku podeszłym (> 65 lat): 800–2000 IU/dobę (w okresie od września do kwietnia lub przez cały rok, jeśli synteza skórna jest niewystarczająca),
    • u osób w wieku podeszłym: 800–2000 IU/dobę przez cały rok,
    • u osób otyłych: 1600–4000 IU/dobę zależnie od stopnia otyłości.

Dane dotyczące dokładnej suplementacji witaminą D w ciąży i populacji pediatrycznej przekraczają ramy tego artykułu. 

Niedobory – podsumowanie zasad leczenia:

  • Celem terapii jest osiągnięcie stężenia witaminy D w surowicy na poziomie 30–50 ng/ml; 
  • Leczenie trwa najczęściej około 1–3 miesięcy. 
  • Leczenie farmakologiczne ma miejsce w przypadku wartości < 20 ng/ml; 
    • noworodki → 1000 IU/dobę,
    • niemowlęta → 1000–3000 IU/dobę,
    • dzieci i nastolatki (1–18 lat) → 3000–5000 IU/dobę,
    • dorośli → 7000–10000 IU/dobę. 

Istotną kwestią, zarówno podczas leczenia niedoborów, jak i prowadzenia substytucji podtrzymującej, jest compliance pacjentów – czyli współpraca z lekarzem i wytrwałość w stosowaniu przewlekłej terapii. Często występują trudności w konsekwencji przyjmowania leku/substancji. Nowy, zarejestrowany model terapii witaminą D3 polegający na przyjmowaniu leku raz na miesiąc, raz na 2 tygodnie lub raz w tygodniu umożliwia optymalizację dostosowaną do stylu życia pacjenta. Dawka sumaryczna 30 000 j.m. w 1 tabletce podawana raz na miesiąc (lub 2 tabletki raz na miesiąc) to ekwiwalent standardowej terapii podtrzymującej 1000–2000 j.m. na dobę. Z kolei 30 000 j.m. raz na tydzień (ekwiwalent 4000 j.m. dziennie) to zarejestrowany i rekomendowany model terapii niedoboru witaminy D. Alternatywnie lek w dawce 7000 j.m. w tabletce można podawać 1–2 tabl./tydz. lub w leczeniu niedoboru 4 tabletki tygodniowo. Obie dawki dostępne są obecnie w ekonomicznych opakowaniach i wymienione schematy dawkowania są zarejestrowane w leczeniu niedoboru witaminy D i jego zapobieganiu, w tym w osteoporozie.

Dobrym przykładem zwiększenia skokowego compliance pacjentów było ponad dekadę temu zastąpienie terapii codziennej bisfosfonianem, a następnie cotygodniowej na rzecz raz w miesiącu podawanego ibandronianu. Wytrwałość pacjentów w przyjmowaniu regularnym leku po roku przyrosła z kilkunastu procent do blisko 70% dla tej molekuły.

Rola witaminy D w praktyce ortopedycznej 

Niedobór witaminy D to powszechnie znany czynnik ryzyka rozwoju krzywicy w populacji pediatrycznej oraz osteoporozy i osteomalacji w grupie pacjentów dorosłych, najczęściej zaawansowanych wiekowo. W Europie liczba zachorowań na krzywicę istotnie zmalała w okresie ostatnich dziesięcioleci, m.in. z powodu coraz większej świadomości populacji dotyczącej znaczenia witaminy D i jej suplementacji. Niemniej jednak osteoporoza i osteomalacja są powszechnymi jednostkami chorobowymi, szczególnie w populacji osób starszych. 

Istotnym problemem współczesnej medycyny są złamania osteoporotyczne. Wykazano, że witamina D ma związek ze zwiększeniem ryzyka złamań, poprzez zmniejszenie wytrzymałości tkanki kostnej oraz zwiększenie ryzyka upadków [2]. Upadki i ich następstwa są istotnym problemem medycznym w ujęciu populacyjnym. Wiele danych naukowych wskazuje na korelację pomiędzy obniżeniem stężenia witaminy D a zwiększeniem ryzyka upadków. Z uwagi na obniżoną wytrzymałość szkieletu wynikającą z deficytów witaminy D upadki i związane z nimi konsekwencje/powikłania w jeszcze większym stopniu pogarszają rokowanie. 

Zgodnie z pracą Bischoffa-Ferrari oraz Dawsona-Hughesa [4] suplementacja witaminą D u osób po 65. r. ż. zmniejsza ryzyko złamań o 19% i redukuje liczbę upadków o 23%. W badaniu Dhesi i wsp. [5] wykazano z kolei, że suplementacja witaminą D redukuje o 13% liczbę zaburzeń postawy związanych z zaburzeniami siły nerwowo-mięśniowej u osób starszych. Metaanaliza wielu badań z 2005 r. wykazała obniżenie ryzyka złamania bliższego końca kości udowej o 26%, przy suplementacji witaminą D w dawce 700–800 j.m. na dobę. Badanie obejmowało grupę 19 114 kobiet powyżej 60. r.ż. [6] Kolejna metaanaliza badań z 2007 r. autorstwa Tanga [7] potwierdziła wcześniejsze wnioski, wykazując istotne zmniejszenie liczby złamań osteoporotycznych, zarówno u mężczyzn, jak i kobiet po 65. r.ż. przy codziennej suplementacji dawką 1200 j.m. 

Witamina D oddziałuje na różne komórki tkanki kostnej, odpowiadając w istotnym stopniu za gospodarkę wapniowo-fosforanowego ustroju. W ujęciu ogólnym można stwierdzić, że suplementacja witaminą D obniża obrót kostny i zwiększa jej masę [2]. U dorosłych jej niedobór jest jednym z głównych czynników prowadzących do wzrostu ryzyka złamań, wskutek zmniejszenia wytrzymałości mechanicznej szkieletu i zwiększenia liczby upadków. 

Co istotne, ryzyko złamań związane z niedoborami witaminy D dotyczy nie tylko populacji osób starszych z osteoporozą. Wykazano istotny związek niedoborów witaminy D ze złamaniami w populacji pediatrycznej [8] oraz u sportowców [9]. 

Kolejną dziedziną ortopedii, w której sugerowany jest związek pomiędzy niskimi stężeniami witaminy D a gorszymi wynikami – są protezoplastyki stawów. W jednym z badań wykazano, że obniżenie stężenia wita-miny D koreluje ze zwiększeniem ryzyka konieczności przeprowadzenia operacji rewizyjnej po aloplastyce stawu ramiennego [10]. Zgodnie z wynikami innego badania stężenia witaminy D wpływały na gorsze wyniki pooperacyjne po aloplastyce stawów biodrowych i kolanowych oraz na zwiększenie ryzyka wystąpienia pooperacyjnych powikłań [11]. 

Szeroko rozumiana rehabilitacja ortopedyczna i ogólna wykazuje związek i zależność ze stężeniami witaminy D [12]. Sugeruje się, że prawidłowe stężenia poprawiają rokowanie w rehabilitacjach pooperacyjnych oraz umożliwiają osiągnięcie lepszych efektów końcowych. Wykazano także pozytywną korelację u pacjentów z mózgowym porażeniem dziecięcym [13]. 

Poza działaniem na tkankę kostną, wykazano, że witamina D aktywuje wiele procesów metabolicznych w tkance mięśniowej. Aktywna forma witaminy D – kalcytriol – jest hormonem kalcytropowym. Poprzez wiązanie się ze swoistymi receptorami oddziałuje na poszczególne komórki [2]. Wykazano też, że witamina D aktywuje dwa różne typy receptorów: jądrowy receptor VDR oraz receptor błonowy. Aktywacja receptora jądrowego wpływa na stężenie licznych substancji, tj. osteokalcyny, osteopontyny, białka wiążącego wapń (CaBP, IGFBP-3), a także białka odpowiedzialnego za dokomórkowy transport wapnia i metabolizm fosfolipidów. W wyniku pobudzenia szlaków metabolicznych istotnie wzrasta synteza komórek mięśniowych typu II, a co za tym idzie – siła mięśniowa i szybkość ich skurczu [2]. 

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne i zalecenia na podstawie stężenia witaminy D [ng/ml]

Stężenie

Diagnoza Zalecenia
< 20 Skrajny niedobór  Farmakologiczna suplementacja
20–30  Stężenie suboptymalne – za mało –  zwiększenie produkcji skórnej lub 
–  farmakologiczna suplementacja 
30–50 Norma Bez interwencji/utrzymanie dotychczasowej dawki 
50–100 Stężenie suboptymalne – za dużo W zależności od zakresu – brak interwencji lub zmniejszenie dotychczasowej dawki
> 100 Istotnie ponad normę Redukcja lub odstawienie suplementacji
> 200 Stężenie toksyczne Zakończenie suplementacji 

W związku z powyższym niedobory witaminy D skutkują nie tylko zmniejszoną mineralizacją tkanki kostnej, ale także osłabieniem pracy mięśni antygrawitacyjnych oraz sprawności ruchowej [2, 14]. Wykazano, że poziom witaminy D poniżej 10 ng/ml koreluje z osłabieniem siły mięśniowej kończyn górnych i dolnych – szczególnie grup proksymalnych. Normalizacja wyników wiąże się natomiast z poprawą sprawności funkcjonalnej, zmniejszeniem ryzyka upadków oraz szybszym powrotem do zdrowia u pacjentów po złamaniach [2]. Utrzymywanie prawidłowego stężenia witaminy D w populacji osób zdrowych nasila korzystne zjawiska i procesy wynikające z regularnych ćwiczeń i aktywności fizycznej [2]. 

Najważniejsze aktywności witaminy D w aspekcie układu mięśniowo-szkieletowego to:

  • koordynacja utrzymania równowagi pomiędzy kościotworzeniem a utratą tkanki kostnej;
  • istotny czynnik dla aktywacji genów odpowiedzialnych za różnicowanie osteoblastów [2];
  • hamowanie apoptozy osteoblastów [2];
  • regulacja syntezy BSP1, odpowiadającej za organizację macierzy tkanek zmineralizowanych;
  • kontrola czynnika M-CSF, przez co pobudza do proliferacji osteoblasty i zapobiega ich apoptozie; 
  • udział w absorpcji wapnia z cewek nerkowych oraz przewodu pokarmowego. 

Aktywna postać witaminy D reguluje ekspresję receptora wapniowego, co w pośredni sposób wpływa na sekrecję parathormonu.

I pozaortopedycznej… 

Obecnie w każdej gałęzi medycyny odkrywane są związki pomiędzy stężeniami witaminy D a wystąpieniem, przebiegiem i rokowaniem różnych procesów chorobowych. Dla przykładu autorzy wymieniają niektóre z licznych powiązań stężeń witaminy D z dziedzinami medycznymi. Niskie stężenia witaminy D są jednym z czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy typu I i II. Wykazano również związek wartości witaminy D z ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego oraz z otyłością. Zgodnie z danymi naukowymi, suplementacja witaminą D może wpłynąć na zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy oraz powoduje znamienny wzrost insulinowrażliwości [15, 16]. 

Warto podkreślić, że otyłość sama w sobie jest czynnikiem ryzyka wystąpienia niedoboru witaminy D. Witamina ta (jako jedna z 4 witamin, tj. A, D, E, K) jest rozpuszczalna w tłuszczach, z związku z czym obfita tkanka tłuszczowa stanowi jej magazyn.

Niestety witaminy zmagazynowane w takiej formie są biologicznie niedostępne [17]. Możliwy jest także związek stężeń witaminy D z chorobami autoimmunologicznymi, jak: choroba Hashimoto czy Gravesa Basedowa [18]. Wyniki badań sugerują korelacje stężenia witaminy D z rozwojem NT i choroby niedokrwiennej serca. 

Witamina D jest bardzo istotna z punktu widzenia ginekologiczno-położniczego. Szacuje się, że ok. 50% kobiet w początkowym etapie ciąży cierpi na niedobory witaminy D. W okresie ciąży witamina ta jest istotna m.in. dla procesu implantacji oraz angiogenezy. Wykazano, że prawidłowe stężenia witaminy D zmniejszają ryzyko wystąpienia poronienia i poprawiają rokowanie dla przebiegu ciąży [19, 20]. U wielu pacjentek leczących się z powodu niepłodności obserwuje się obniżone stężenia witaminy D. Ponadto badania naukowe wykazały ochronny wpływ witaminy D na rozwój raka sutka [21].

Zgodnie z doniesieniami naukowymi prawidłowe wartości witaminy D zmniejszają ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, m.in., jak wspomniano powyżej, nowotworu sutka, jelita grubego oraz prostaty czy czerniaka [21–24].

Jedną z gałęzi medycyny szeroko wykorzystującą witaminę D w terapii jest dermatologia. Syntetyczne analogi witaminy D pod postacią kalcytriolu i takalcytolu są stosowane miejscowo w terapii łuszczycy oraz (off- label) twardziny ograniczonej, bielactwa czy liszaju twardzinowego [25]. W przypadku przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami zaleca się suplementację witaminą D jako prewencję osteoporozy i jej następstw. W licznych badaniach naukowych wykazano korelację pomiędzy obniżeniem wartości witaminy D a chorobami dermatologicznymi, takimi jak: toczeń rumieniowaty układowy [26, 27], atopowe zapalenie skóry [28, 29] oraz czerniak [22]. 

W aspekcie obecnej pandemii COVID-19 pojawiają się doniesienia o możliwym związku cięższego przebiegu choroby z niedoborami witaminy D [30, 31, 32]. Receptory dla witaminy D zostały odkryte na licznych komórkach układu odpornościowego, takich jak:  komórki dendrytyczne, limfocyty B, limfocyty T i komórki NK [33]. W związku z tym nie dziwi potencjalnie istotna rola witaminy D w przebiegu chorób infekcyjnych, również COVID-19. 

Podsumowanie

Rola witaminy D w funkcjonowaniu każdego układu organizmu ludzkiego zdaje się być szeroko poznana i jednoznacznie uznana za istotną. Początkowo wiązana była głównie ze schorzeniami układu mięśniowo szkieletowego, takimi jak krzywica w przypadku populacji pediatrycznej czy osteoporoza u osób dorosłych. Obecnie witamina D jest uznawana za istotną przyczynę rozwoju m.in. chorób autoimmunologicznych, endokrynologicznych, kardiologicznych, dermatologicznych czy też ginekologicznych.

Coraz więcej współczesnych badań i publikacji wskazuje na możliwą korelację pomiędzy stężeniami witaminy D w organizmie pacjenta a stopniem ciężkości przebiegu infekcji wirusem SARS-CoV-2. Wytyczne postępowania z zakresu wielu specjalistycznych dziedzin medycyny obejmują coraz więcej wskazań do suplementacji witaminą D. W artykule przedstawiono zarys historii, budowy oraz działania witaminy D w aspekcie układu mięśniowo-szkieletowego, a także przykłady działań z zakresu innych dziedzin medycyny. Ponadto w artykule zamieszczono podstawy diagnostyczne oraz podstawy zasad suplementacji witaminą D. Rola witaminy D jest coraz lepiej poznana, jednakże wymagane są dalsze badania nad potencjalną zależnością pomiędzy jej niedoborem a zwiększonym ryzykiem wystąpienia poszczególnych jednostek chorobowych. 

 

Piśmiennictwo:

  1. Oh J.Y., Barrett-Connor E.: Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Metabolism. 2002;51(3):356-9.
  2. Gruber B.M.: The phenomenon of vitamin D. Postepy Hig Med Dosw (online). 2015;69:127-39.
  3. Holick M.F.: Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-81.
  4. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B., Orav J.E., Stuck A.E., Theiler R., et al.: Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692.
  5. Dhesi J.K., Jackson S.H., Bearne L.M., Moniz C., Hurley M.V., Swift CG, et al.: Vitamin D supplementation improves neuromuscular function in older people who fall. Age Ageing. 2004;33(6):589-95.
  6. Bischoff-Ferrari H.A., Willett W.C., Wong J.B., Giovannucci E., Dietrich T., Dawson-Hughes B.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
  7. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C., Smith C., Bensoussan A.: Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9588):657-66.
  8. Moore D.M., O'Sullivan M., Kiely P., Noel J., O'Toole P., Kennedy J., et al.: Vitamin D levels in Irish children with fractures: A prospective case-control study with 5 year follow-up. Surgeon. 2021.
  9. Millward D., Root A.D., Dubois J., Cohen R.P., Valdivia L., Helming B., et al.: Association of Serum Vitamin D Levels and Stress Fractures in Collegiate Athletes. Orthop J Sports Med. 2020;8(12):2325967120966967.
  10. Smith J.M., Cancienne J.M., Brockmeier S.F., Werner B.C.: Vitamin D deficiency and total shoulder arthroplasty complications. Shoulder Elbow. 2021;13(1):99-105.
  11. Kenanidis E., Kakoulidis P., Karponis D., Tsiridis E.: The Effect of Perioperative Vitamin D Levels on the Functional, Patient-Related Outcome Measures and the Risk of Infection Following Hip and Knee Arthroplasty: A Systematic Review. Patient Relat Outcome Meas. 2020;11:161-71.
  12. Skrobot W., Perzanowska E., Krasowska K., Flis D.J., Dzik K.P., Kloc W., et al.: Vitamin D Supplementation Improves the Effects of the Rehabilitation Program on Balance and Pressure Distribution in Patients after Anterior Cervical Interbody Fusion-Randomized Control Trial. Nutrients. 2020;12(12).
  13. Zhu X., Jiao R., Tu M., Wang W., Wen X., Song B.: The effect of vitamin D auxiliary rehabilitation therapy in children with cerebral palsy and language dysfunction. Minerva Pediatr. 2019;71(6):495-9.
  14. Abshirini M., Mozaffari H., Kord-Varkaneh H., Omidian M., Kruger M.C.: The effects of vitamin D supplementation on muscle strength and mobility in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Hum Nutr Diet. 2020;33(2):207-21.
  15. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358(9292):1500-3.
  16. Mitri J., Muraru M.D., Pittas A.G.: Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2011;65(9):1005-15.
  17. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C., Lu Z., Holick M.F.: Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr. 2000;72(3):690-3.
  18. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M, Hanley D.A., Heaney R.P., et al.: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.
  19. Shin J.S., Choi M.Y., Longtine M.S., Nelson D.M.: Vitamin D effects on pregnancy and the placenta. Placenta. 2010;31(12):1027-34.
  20. Robinson C.J., Wagner C.L., Hollis B.W., Baatz J.E., Johnson D.D.: Maternal vitamin D and fetal growth in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(6):556 e1-4.
  21. Colonese F., Lagana A.S., Colonese E., Sofo V., Salmeri F.M., Granese R., et al.: The pleiotropic effects of vitamin D in gynaecological and obstetric diseases: an overview on a hot topic. Biomed Res Int. 2015;2015:986281.
  22. Caini S., Boniol M., Tosti G., Magi S., Medri M., Stanganelli I., et al.: Vitamin D and melanoma and non-melanoma skin cancer risk and prognosis: a comprehensive review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2014;50(15):2649-58.
  23. Garland C.F., French C.B., Baggerly L.L., Heaney R.P.: Vitamin D supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin D in the range associated with cancer prevention. Anticancer Res. 2011;31(2):607-11.
  24. Grant W.B., Relation between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D level and incidence of breast, colorectal, and other cancers. J Photochem Photobiol B. 2010;101(2):130-6.
  25. Kragballe K., Gjertsen B.T., De Hoop D., Karlsmark T., van de Kerkhof P.C., Larko O., et al.: Double-blind, right/left comparison of calcipotriol and betamethasone valerate in treatment of psoriasis vulgaris. Lancet. 1991;337(8735):193-6.
  26. Abou-Raya A., Abou-Raya S., Helmii M.: The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus: a randomized placebo-controlled trial. J Rheumatol. 2013;40(3):265-72.
  27. Yap K.S., Morand E.F.: Vitamin D and systemic lupus erythematosus: continued evolution. Int J Rheum Dis. 2015;18(2):242-9.
  28. Peng W., Novak N.: Recent developments in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(5):417-22.
  29. Mutgi K., Koo J.: Update on the role of systemic vitamin D in atopic dermatitis. Pediatr Dermatol. 2013;30(3):303-7.
  30. Drame M., Cofais C., Hentzien M., Proye E., Coulibaly P.S., Demoustier-Tampere D., et al. Relation between Vitamin D and COVID-19 in Aged People: A Systematic Review. Nutrients. 2021;13(4).
  31. Akbar M.R., Wibowo A., Pranata R., Setiabudiawan B.: Low Serum 25-hydroxyvitamin D (Vitamin D) Level Is Associated With Susceptibility to 
  32. COVID-19, Severity, and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Nutr. 2021;8:660420.
  33. Wong R.S., Tung K.T.S., So H.K., Wong W.H.S., Wong S.Y., Tsang H.W. et al.: Impact of COVID-19 Pandemic on Serum Vitamin D Level among Infants and Toddlers: An Interrupted Time Series Analysis and before-and-after Comparison. Nutrients. 2021;13(4).
  34. Lin Z., Li W.: The Roles of Vitamin D and Its Analogs in Inflammatory Diseases. Curr Top Med Chem. 2016;16(11):1242-61.
     

Przypisy