Niesteroidowe leki przeciwzapalne do stosowania powierzchniowego w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów – skuteczność i bezpieczeństwo etofenamatu

Choroba zwyrodnieniowa stawów – osteoartroza (OA) – to proces chorobowy prowadzący do zaburzeń równowagi pomiędzy tworzeniem i degradacją chrząstki stawowej oraz podchrzęstnej części kości, obejmujący ostatecznie wszystkie tkanki stawu i powodujący trwałe uszkodzenie strukturalne oraz upośledzenie funkcji stawu [1].
Osteoartroza jest najczęstszą chorobą stawów i niepełnosprawności u osób w podeszłym wieku. Występuje u ok. 60% mężczyzn i 70% kobiet w wieku 65 lat [2].
Etiopatogeneza OA jest wieloczynnikowa, a najistotniejsze z nich to zmiany zapalne, metaboliczne, mechaniczne i genetyczne (pierwotna postać OA). Postęp w genetyce i biologii molekularnej przyczynił się do odkrycia nowych defektów kolagenu, co powoduje, że zaciera się granica pomiędzy tzw. idiopatyczną i wtórną chorobą zwyrodnieniową stawów, u podstaw której leżą m.in. zmiany urazowe i wrodzone, zaburzenia rozwojowe, choroby metaboliczne, hematologiczne, zaburzenia endokrynologiczne i neuropatie [2]. 
Osteoartroza najczęściej dotyczy stawów kręgosłupa, stawów biodrowych, kolanowych, rąk. Obraz kliniczny zależy od lokalizacji zmian i stopnia ich zaawansowania. Wśród najważniejszych objawów OA dominujący jest ból przewlekły z okresowymi zaostrzeniami, sztywność stawu, ograniczenie ruchów, deformacja zajętego chorobą stawu, okresowo lokalny odczyn zapalny – obrzęk i wysięk w stawie [1, 2].
Celem leczenia OA jest redukcja objawów i spowolnienie postępu choroby, poprawa jakości życia, zmniejszenie niepełnosprawności chorego, a w konsekwencji opóźnienie konieczności leczenia operacyjnego. 
Leczenie OA powinno być wielokierunkowe i obejmować metody niefarmakologiczne, farmakologiczne, a jeżeli istnieją wskazania w zaawansowanych stadiach choroby – również leczenie chirurgiczne [1]. 
Leczenie powinno być dostosowane do [1]:

• ogólnych czynników ryzyka (wiek, choroby współistniejące, polipragmazja),
• czynników ryzyka OA (płeć, nadwaga, aktywność fizyczna, praca przeciążająca stawy),
• stopnia natężenia bólu i niepełnosprawności pacjenta,
• objawów stanu zapalnego,
• lokalizacji i stopnia uszkodzenia struktur stawu.

Rekomendacje postępowania

W celu usystematyzowania dotychczasowej wiedzy opracowano szereg zaleceń dotyczących  postępowania u chorego z OA. Jednym z proponowanych algorytmów leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest 4-stopniowy schemat  opracowany przez European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis w 2014 r [3].  
Kluczowym zaleceniem według ESCEO w leczeniu OA jest równoczesne stosowanie metod niefarmakologicznych i farmakologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem właściwej edukacji chorego, redukcji masy ciała oraz indywidualnie dobranych ćwiczeń (aerobowe, wzmacniające siłę mięśni) [3]. W schemacie ESCEO należy podkreślić, że NLPZ stosowane powierzchniowo zalecane są na początku leczenia, jako leki podstawowe przy utrzymujących się dolegliwościach bólowych.
 Miejscowo stosowane NLPZ są podstawą leczenia również według rekomendacji innych towarzystw jako leki pierwszego wyboru u chorych z OA [4].
European League Against Rheumatism (EULAR) w przypadku OA stawu kolanowego i ręki jako bezpieczne terapie wymienia miejscowe NLPZ, jeśli ból ma natężenie od słabego do umiarkowanego [5, 6].
American College of Rheumatology (ACR) zaleca w terapii inicjującej u chorych z OA stawu kolanowego i ręki zastosowanie miejscowych NLPZ, szczególnie u pacjentów powyżej 75. roku życia [7]. Lekami drugiego wyboru będą NLPZ stosowane systemowo.
Według Osteoarthritis Research Society International (OARSI), miejscowe NLPZ są szczególnie zalecane jako bezpieczniejsze i lepiej tolerowane od NLPZ stosowanych systemowo, rekomendowane u chorych z OA kolan, również u osób z chorobami współistniejącymi [8].
National Institute for Healthy and Care Excellence (NICE) rekomenduje, aby przed włączeniem do leczenia NLPZ systemowo zastosować leczenie miejscowe (NLPZ lub kapsaicyna) i/lub paracetamol [9].
American Academy of Orthopaedic Surgeons zaleca miejscowe NLPZ jako leki pierwszego wyboru u pacjentów z ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego (w tym stosujących kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, powyżej 60. roku życia) [10].
Podsumowanie wytycznych dotyczących NLPZ stosowanych miejscowo według różnych towarzystw zestawiono w tabeli 1 [3–10]. 

Sposób działania nlpz

Podstawowym mechanizmem działania analgetycznego NLPZ jest hamowanie syntezy prostaglandyn uczestniczących w rozwoju stanu zapalnego, poprzez wpływ na cyklooksygenazę (COX-1, COX-2) [11].
Cyklooksygenaza 1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych, odpowiadając m.in. za ochronę śluzówki przewodu pokarmowego, przepływ nerkowy, wydalanie Na i wody przez nerki, agregację płytek i skurcz naczyń [11, 12].
Cyklooksygenaza 2 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych – odpowiada m.in. za wydzielanie reniny w nerkach, gojenie ran i owrzodzeń, funkcjonowanie układu rozrodczego u kobiet, metabolizm kości, produkcję prostacykliny w śródbłonku naczyniowym. Występuje również w formie indukowanej, odpowiadając za powstawanie stanu zapalnego, bólu i gorączki, bierze udział w patofizjologii choroby Alzheimera i nowotworów [11, 12].
Ze względu na zdolność hamowania poszczególnych form COX NLPZ można sklasyfikować na [11, 12]:

• selektywne inhibitory COX-1, np. indometacyna,
• klasyczne inhibitory COX, np. etofenamat, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen,
• preferencyjne inhibitory COX-2, np. meloksykam, nimesulid,
• selektywne inhibitory COX-2, np. etorykoksyb, celekoksyb.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają przeciwbólowo głównie obwodowo w miejscu powstawania stanu zapalnego i ze względu na ten mechanizm działania będą skuteczne w bólu z komponentem zapalnym. Głównym ograniczeniem szerokiego stosowania NLPZ są jednak objawy niepożądane, jakie generują [11, 12]:

• ze strony przewodu pokarmowego – przez blokowanie COX-1, które powoduje spadek produkcji prostanoidów i tym samym ich funkcji cytoprotekcyjnej,
• ze strony układu krążenia – przez blokowanie COX-2, dochodzi do hamowania aktywacji płytek i hamowania rozkurczu naczyń, co powoduje wzrost ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych,
• ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) objawy splątania,
• ze strony nerek pogorszenie ich funkcji, mogące prowadzić do niewydolności nerek pogorszenie funkcji wątroby (zwiększenie poziomu transaminaz).

Uważa się, że za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2 [11, 13].
Ze względu na ryzyko objawów niepożądanych, terapia NLPZ stosowanymi systemowo powinna być rozważnie dobierana i monitorowana, co szczególnie dotyczy pacjentów powyżej 75. roku życia i z licznymi chorobami współistniejącymi (polipragmazja) [14, 15].
Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, można zastosować:

• formy NLPZ do stosowania miejscowego
• specjalne formulacje NLPZ stosowanych systemowo, np. ketoprofen sól lizynowa, połączenie NLPZ z NO lub H2S, 
• prawoskrętne enancjomery NLPZ, np. deksketoprofen, deksibuprofen,
• leki o niskim ryzyku powikłań z przewodu pokarmowego, np. COX-2 inhibitory (tzw. koksyby),
• stosowanie łącznie z NLPZ inhibitorów pompy protonowej lub misoprostolu,
• eradykację H. pylori [16, 17].

Powierzchniowe stosowanie NLPZ u chorych z OA jest zalecane przez liczne towarzystwa naukowe i zespoły ekspertów nie tylko ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa tej postaci leku w porównaniu z NLPZ podawanymi systemowo, ale także ze względu na mechanizm działania leku szczególnie korzystny w zlokalizowanym stanie zapalnym [3,4, 18,19].
Aby NLPZ działał miejscowo, musi przejść przez naskórek, do skóry właściwej, a następnie do tkanek głębszych. Warstwa rogowa skóry cechuje się dużą lipofilnością, natomiast głębsze warstwy naskórka są hydrofilne. Aby lek wchłaniał się dobrze, musi mieć zarówno właściwości hydrofilne, jak i lipofilne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są w przewadze lipofilne, są słabymi kwasami o pKa 3–4,6, a w fizjologicznym pH > 99% są zjonizowane. Wpływ wielkości cząsteczki na aborpcję nie jest określony, ale uważa się, że powinna ona być mniejsza niż 500 Da (większość NLPZ 200–400 Da) [20, 21].
Liczne badania kliniczne dowiodły, że po podaniu NLPZ miejscowo na skórę, stężenie leku w surowicy osiąga zaledwie 5–15% wartości tego stężenia, które uzyskujemy po podaniu doustnym i jest niewystarczająca do działania systemowego. Pewna ilość leku penetruje do mazi stawowej i błony maziowej [18]. Ilość ta jest wystarczająca, by wywołać miejscowy efekt kliniczny, wykazano bowiem, że przy podaniu przezskórnym koncentracja NLPZ w chrząstce stawowej jest cztero do siedmiokrotnie większa niż przy podaniu systemowym, natomiast koncentracja leku w pochewkach ścięgnistych i kaletkach maziowych jest nawet kilkadziesiąt razy większa niż przy podaniu doustnym [19].
Ponadto stosowanie miejscowych NLPZ w zapalnych chorobach reumatycznych prowadzi do 40-procentowego zmniejszenia zapotrzebowania na jednocześnie stosowane doustne preparaty NLPZ [22–24].
Czynniki wpływające na absorpcję NLPZ:

• forma preparatu (żel, płyn, plaster),
• różne sole tej samej cząsteczki (sól sodowa, potasowa diklofenaku czy epolamina diklofenaku),
• rodzaj podłoża (np. emulsja tłuszczowa, stałe nanocząsteczki),
• zastosowanie substancji przyspieszającej absorpcję (np. mentol, dimetylosulfotlenek) [20, 21].

Penetrację NLPZ można poprawić za pomocą jono- lub fonoforezy.
W Polsce wiele NLPZ dostępnych jest w postaci preparatów do stosowania powierzchniowego jako aerozole, kremy, żele i plastry:

• żele: etofenamat, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, 
• kremy: ibuprofen,
• plastry: diklofenak, ketoprofen,
• spray: etofenamat, diklofenak, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen.

Etofenamat

Jednym z NLPZ stosowanych miejscowo jest etofenamat. Jest on nieswoistym NLPZ (klasycznym inhibitorem COX), wykazującym silne działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe [25]. 
In vivo jest szybko metabolizowany do kwasu flufenamowego, który ma podobne właściwości jak etofenamat. Oprócz nieswoistego hamowania cyklooksygenazy donoszono o hamowaniu lipooksygenazy, co może prowadzić do zmniejszenia tworzenia się cytotoksycznych metabolitów, takich jak wolne rodniki [26]. Udowodniono także, że etofenamat hamuje uwalnianie histaminy, działa antagonistycznie w stosunku do bradykininy i serotoniny, hamuje układ dopełniacza i uwalnianie hialuronidazy. Dzięki właściwościom stabilizującym błony komórkowe etofenamat zapobiega uwalnianiu enzymów proteolitycznych. W wyniku tego zostają zahamowane zapalne procesy wysiękowe i proliferacyjne oraz ograniczone są reakcje anafilaktyczne, a także reakcje na ciało obce [27]. Etofenamat metabolizowany jest w wątrobie, a wydalany w postaci wielu metabolitów wolnych i sprzężonych, w 55% przez nerki i z kałem. Po podaniu powierzchniowym maksymalne stężenie etofenamatu w osoczu oznaczano po 12–24 godzinach. Okres półtrwania eliminacji wynosi 3,3 godziny po podaniu miejscowym [26]. Podobnie jak inne NLPZ, etofenamat wykazuje duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza (98%).
W celu oceny skuteczności etofenamatu stosowanego miejscowo przeprowadzono badania kliniczne z randomizacją, do których zostało włączonych ok. 3100 pacjentów. W badaniach tych etofenamat w postaciach do stosowania miejscowego wykazywał przewagę działania przeciwbólowego w porównaniu z leczeniem placebo. W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków śmiertelnych ani ciężkich działań niepożądanych związanych przyczynowo z leczeniem etofenamatem stosowanym miejscowo. Tolerancja miejscowa leku była bardzo dobra. Tylko u ok. 1% pacjentów wystąpiły łagodne i odwracalne reakcje miejscowe [27].
W badaniu z udziałem ponad 3500 pacjentów z różnymi chorobami reumatycznymi, w tym z OA (n = 1288), wykazano średnio 40% zmniejszenie dawki doustnych NLPZ, przy zastosowaniu (w ciągu 2–4 tygodni) dodatkowo miejscowego etofenamatu [28].
Pacjenci z OA zgłaszali także 46% zmniejszenie natężenia bólu i 34% poprawę funkcji po miejscowym leczeniu etofenamatem. Obniżenie doustnej dawki NLPZ z powodu dodania etofenamatu doprowadziło do znacznego zmniejszenia zgłaszanych działań niepożądanych, w szczególności > 20% zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [28].
Etofenamat ma słabą biodostępność po podaniu doustnym, dlatego w praktyce klinicznej podaje się go wyłącznie domięśniowo lub w postaci do stosowania powierzchniowego [29].
Biodostępność etofenamatu po zastosowaniu miejscowym jest bardzo wysoka i wynosi powyżej 20%, w porównaniu z 1–7% w przypadku innych miejscowych NLPZ [30]. Właściwości fizykochemiczne etofenamatu (substancja lipofilna z resztką hydrofilową), umożliwiają dobrą penetrację przez skórę, niezależnie od wartości pH poszczególnych warstw, co umożliwia gromadzenie się w obszarach objętych stanem zapalnym [25].
W badaniach z udziałem ludzi, po miejscowym zastosowaniu etofenamatu, wykazano, że jego stężenie w osoczu jest 10 razy niższe niż stężenie w powięziach, mięśniach i okostnej [31].
W badaniu Walde mierzono dystrybucję etofenamatu w tkance śródstawowej  i okołostawowej po zastosowaniu 10% żelu etofenamatu na chore kolano 3 razy dziennie, w ciągu 3 dni przed operacją więzadła krzyżowego przedniego (n = 13) [32]. Podczas operacji pobrano próbki tkanek i płynów m.in.: krwi, płynu i błony maziowej, mięśni, rzepki, więzadeł. W 12 godzin po aplikacji najniższe stężenia (ok. 20 ng/ml) etofenamatu i kwasu flufenamowego, stwierdzono we krwi i płynie maziowym, natomiast najwyższe stężenia (125–327 ng/ml) stwierdzono w błonie maziowej, mięśniach, rzepce, ścięgnie rzepki i więzadle krzyżowym [32].
Podsumowując powyższe badania, można stwierdzić, iż pomimo bardzo dobrego wchłaniania przez skórę, czyli wysokiej biodostępności, stężenie etofenamatu we krwi nie przekracza stężeń, które wiązałyby się ze zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych.
Wskazaniami rejestracyjnymi do stosowania etofenamatu miejscowo są [27]:

• tępe urazy: stłuczenia, skręcenia, naciągnięcia mięśni, ścięgien i stawów,
• choroba zwyrodnieniowa stawów kręgosłupa, kolanowych, barkowych,
• reumatyzm pozastawowy: bóle okolicy krzyżowo-lędźwiowej, zmiany chorobowe w obrębie tkanek miękkich okołostawowych, tj. zapalenie kaletki maziowej, ścięgien, pochewek ścięgnistych, torebek stawowych (tzw. staw zamrożony), zapalenie nadkłykci.

W większości przypadków dolegliwości reumatycznych wystarczające jest leczenie trwające 3–4 tygodnie.
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby i nerek. Natomiast etofenamat jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na NLPZ, w trzecim trymestrze ciąży (etofenamat przenika przez barierę łożyskową) oraz u dzieci i młodzieży [27].

Podsumowanie

Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów, będącej najczęstszą przyczyną niepełnosprawności w populacji osób starszych, jest wyzwaniem dla klinicysty. Zmniejszenie dolegliwości bólowych i spowolnienie postępu choroby, a przez to poprawa jakości życia jest zasadniczym celem leczenia, tak aby maksymalnie odroczyć konieczność wymiany chorego stawu. Właściwa terapia powinna łączyć metody niefarmakologiczne i farmakologiczne, a podstawą farmakoterapii są niesteroidowe leki przeciwzapalne. NLPZ stosowane powierzchniowo zalecane są przez towarzystwa naukowe i ekspertów nie tylko ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z NLPZ podawanymi systemowo, ale także ze względu na mechanizm działania leku szczególnie korzystny w zlokalizowanym stanie zapalnym. Przy wyborze miejscowego NLPZ ważna jest biodostępność, różna dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych miejscowo. Etofenamat wykazuje większą niż 20-proc. biodostępność oraz akumulację w tkance maziowej, w tym w tkance zmienionej zapalanie. Wykazano również skuteczność etofenamatu w redukcji bólu i poprawie funkcji stawów w badaniach pacjentów z OA.

Piśmiennictwo

1. Istrati J, Dobrogowski J. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W : Kompendium Leczenia Bólu, red. M. Malec-Milewska, J. Woroń. Medical Education, Warszawa 2017: 273–280
2. Dobrogowski J, Wordliczek J, Istrati J, Gądek A. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Leczenie bólu. Red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski, PZWL, Warszawa 2017:490–497
3. Bruyere O, Cooper C, Pelletier JP i wsp., An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum 2014 Dec;44(3):253-63. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014. Epub 2014 May 14.
4. Romanowski W, Zdanowska A, Romanowski M, Osteoarthritis — the current standards of treatment, Forum Reumatol. 2016, tom 2, nr. 2: 52-57
5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. i wsp. EULAR Recommendations 2003: an evidene based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 1145–1155
6. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F.i wsp. Eular evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 377–388
7. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T.i wsp. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip and knee. Arthritis Care Res. 2012; 64; 455–474.
8. Alindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C.i wsp. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee arthritis. Osteoarthiris and Cartilage 2014; 22: 363–388.
9. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. NICE clinical guidelines 177. Osteoarhritis: care and management in adults. NICE 2014; 177: 1–36
10. Steven S Osteoarthritis Guidelines: A Progressive Role for Topical NSAIDs, The Journal of the American Osteopathic Association, February 2013, Vol. 113, 123–127.
11. Wordliczek J, Woroń J, Dobrogowski J. Nieopioidowe leki przeciwbólowe. W: Leczenie bólu. Red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski, PZWL, Warszawa 2017:30-36
12. Woroń J. Nieopioidowe leki przeciwbólowe w leczeniu bólu. W : Kompendium Leczenia Bólu, red. M. Malec-Milewska, J. Woroń. Medical Education, Warszawa 2017: 23–41
13. Wordliczek J, Dobrogowski J. Mechanizmy powstawania bólu. W: Leczenie bólu. Red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski, PZWL, Warszawa 2017:1-16
14. American Geriatrics Society Panel on the Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2009;57(8):1331–1346
15. Makris et al. Management of Persistent Pain in the Older Patient A Clinical Review. JAMA. 2014 August 27; 312(8): 825–836. doi:10.1001/jama.2014.9405
16. Cimini A., Brandolini L, Gentile R i wsp., Gastroprotective effects of L-lysine salification of ketoprofen in ethanol-injured gastric mucosa. J Cell Physiol.2015 Apr;230(4):813-20. doi: 10.1002/jcp.24809.
17. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention. Gastroenterol Clin North Am.2010 Sep;39(3):433-64. doi: 10.1016/j.gtc.2010.08.010.
18. Malec-Milewska M, Jakowicka-Wordliczek J. Przezskórne i powierzchniowe podawanie leków w terapii bólu. W: Leczenie bólu. Red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski, PZWL, Warszawa 2017:110-123
19. Malec-Milewska M, Jakowicka-Wordliczek J. Przezskórne lub powierzchniowe podawanie leków w terapii bólu. W : Kompendium Leczenia Bólu, red. M. Malec-Milewska, J. Woroń. Medical Education, Warszawa 2017:81-98
20. Brown MB, Martin GP, Jones SA, Akomeah FK. Dermal and transdermal drug delivery systems: Current and future prospects. Drug Deliv2006;13(3):175–87.
21. Galer BS. All topical NSAIDs not created equal—Understanding topical analgesic drug formulations. Pain 2008;139(1):237–8.
22. Rannou F, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Efficacy and safety of topical NSAIDs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S18-21. doi:10.1016/j.semarthrit.2015.11.007
23. Rodriguez-Merchan EC. Topical therapies for knee osteoarthritis. Postgrad Med. 2018 Sep;130(7):607-612. doi: 10.1080/00325481.2018.1505182
24. Rafanan BS Jr, Valdecañas BF, Lim BP, i wsp. Consensus recommendations for managing osteoarthritic pain with topical NSAIDs in Asia-Pacific. Pain Manag. 2018 Mar;8(2):115-128. doi: 10.2217/pmt-2017–0047
25. Dell HD, Fiedler J, Jacobi H, Wasche B. On biochemistry and pharmacokinetics of etofenamate/studies in man. Arzneimittelforschung 1977;27:1322–5
26. Drago S, Imboden R, Schlatter P, i wsp.,   Pharmacokinetics of Transdermal Etofenamate andDiclofenac in Healthy Volunteers, Basic & clinical pharmacology toxicology,2017,121(5),423–429, doi.org/10.1111/bcpt.12818
27. Charakterystyka Produktu Leczniczego Traumon
28. Blumberger W., Einsparung oraler Antirheumatika durch lokale Anwendung von Etofenamat Gel Therapiewoche, 30 (1980), pp. 4949–4954
29. Guner S, Gokalp MA, Gozen A, i wsp., Effectiveness of etofenamate for treatment of knee osteoarthritis: a randomized controlled trial, Therapeutics and clinical risk management, 2016,12,1693–1699,  doi.org/10.2147/TCRM.S114707
30. Rechziegler H., Perkutane Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika Therapiewoche, 36 (1986), pp.4674–4683
31. Dell H.D., Pharmakokinetik der perkutanen Therapie Swiss Med,11(1989), pp.12–20
32. Walde HJ,  Konzentration von Etofenamat in intra- und periartikulären Geweben nach perkutaner Applikation beim Menschen. Topische Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika. 4. Int. Etofenamat-Symposium vom 18–21.6.1987 in Stresa, Italien: pmi-Verlag Frankfurt/Main, Der neue Weg; 1987, p. S91–4