Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

3 września 2019

NR 15 (Sierpień 2019)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne do stosowania powierzchniowego w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów – skuteczność i bezpieczeństwo etofenamatu

0 83

Choroba zwyrodnieniowa stawów należy do najczęściej występujących chorób przewlekłych, a w populacji osób starszych jest główną przyczyną niepełnosprawności. Celem leczenia jest zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawa funkcjonowania pacjentów. Ważne jest równoczesne stosowanie metod niefarmakologicznych i farmakologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem właściwej edukacji chorego, redukcji masy ciała oraz indywidualnie dobranych ćwiczeń. W leczeniu farmakologicznym choroby zwyrodnieniowej stawów we wszystkich wytycznych, miejscowo stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są szczególnie zalecane jako bezpieczniejsze i lepiej tolerowane od doustnych NLPZ. Wykazano, że etofenamat jako NLPZ wykazujący silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne wpisuje się w proponowaną strategię leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów.

Choroba zwyrodnieniowa stawów – osteoartroza (OA) – to proces chorobowy prowadzący do zaburzeń równowagi pomiędzy tworzeniem i degradacją chrząstki stawowej oraz podchrzęstnej części kości, obejmujący ostatecznie wszystkie tkanki stawu i powodujący trwałe uszkodzenie strukturalne oraz upośledzenie funkcji stawu [1].
Osteoartroza jest najczęstszą chorobą stawów i niepełnosprawności u osób w podeszłym wieku. Występuje u ok. 60% mężczyzn i 70% kobiet w wieku 65 lat [2].
Etiopatogeneza OA jest wieloczynnikowa, a najistotniejsze z nich to zmiany zapalne, metaboliczne, mechaniczne i genetyczne (pierwotna postać OA). Postęp w genetyce i biologii molekularnej przyczynił się do odkrycia nowych defektów kolagenu, co powoduje, że zaciera się granica pomiędzy tzw. idiopatyczną i wtórną chorobą zwyrodnieniową stawów, u podstaw której leżą m.in. zmiany urazowe i wrodzone, zaburzenia rozwojowe, choroby metaboliczne, hematologiczne, zaburzenia endokrynologiczne i neuropatie [2]. 
Osteoartroza najczęściej dotyczy stawów kręgosłupa, stawów biodrowych, kolanowych, rąk. Obraz kliniczny zależy od lokalizacji zmian i stopnia ich zaawansowania. Wśród najważniejszych objawów OA dominujący jest ból przewlekły z okresowymi zaostrzeniami, sztywność stawu, ograniczenie ruchów, deformacja zajętego chorobą stawu, okresowo lokalny odczyn zapalny – obrzęk i wysięk w stawie [1, 2].
Celem leczenia OA jest redukcja objawów i spowolnienie postępu choroby, poprawa jakości życia, zmniejszenie niepełnosprawności chorego, a w konsekwencji opóźnienie konieczności leczenia operacyjnego. 
Leczenie OA powinno być wielokierunkowe i obejmować metody niefarmakologiczne, farmakologiczne, a jeżeli istnieją wskazania w zaawansowanych stadiach choroby – również leczenie chirurgiczne [1]. 
Leczenie powinno być dostosowane do [1]:

  • ogólnych czynników ryzyka (wiek, choroby współistniejące, polipragmazja),
  • czynników ryzyka OA (płeć, nadwaga, aktywność fizyczna, praca przeciążająca stawy),
  • stopnia natężenia bólu i niepełnosprawności pacjenta,
  • objawów stanu zapalnego,
  • lokalizacji i stopnia uszkodzenia struktur stawu.

Rekomendacje postępowania

W celu usystematyzowania dotychczasowej wiedzy opracowano szereg zaleceń dotyczących  postępowania u chorego z OA. Jednym z proponowanych algorytmów leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest 4-stopniowy schemat  opracowany przez European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis w 2014 r [3].  
Kluczowym zaleceniem według ESCEO w leczeniu OA jest równoczesne stosowanie metod niefarmakologicznych i farmakologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem właściwej edukacji chorego, redukcji masy ciała oraz indywidualnie dobranych ćwiczeń (aerobowe, wzmacniające siłę mięśni) [3]. W schemacie ESCEO należy podkreślić, że NLPZ stosowane powierzchniowo zalecane są na początku leczenia, jako leki podstawowe przy utrzymujących się dolegliwościach bólowych.
 Miejscowo stosowane NLPZ są podstawą leczenia również według rekomendacji innych towarzystw jako leki pierwszego wyboru u chorych z OA [4].
European League Against Rheumatism (EULAR) w przypadku OA stawu kolanowego i ręki jako bezpieczne terapie wymienia miejscowe NLPZ, jeśli ból ma natężenie od słabego do umiarkowanego [5, 6].
American College of Rheumatology (ACR) zaleca w terapii inicjującej u chorych z OA stawu kolanowego i ręki zastosowanie miejscowych NLPZ, szczególnie u pacjentów powyżej 75. roku życia [7]. Lekami drugiego wyboru będą NLPZ stosowane systemowo.
Według Osteoarthritis Research Society International (OARSI), miejscowe NLPZ są szczególnie zalecane jako bezpieczniejsze i lepiej tolerowane od NLPZ stosowanych systemowo, rekomendowane u chorych z OA kolan, również u osób z chorobami współistniejącymi [8].
National Institute for Healthy and Care Excellence (NICE) rekomenduje, aby przed włączeniem do leczenia NLPZ systemowo zastosować leczenie miejscowe (NLPZ lub kapsaicyna) i/lub paracetamol [9].
American Academy of Orthopaedic Surgeons zaleca miejscowe NLPZ jako leki pierwszego wyboru u pacjentów z ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego (w tym stosujących kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, powyżej 60. roku życia) [10].
Podsumowanie wytycznych dotyczących NLPZ stosowanych miejscowo według różnych towarzystw zestawiono w tabeli 1 [3–10]. 

Tabela 1. Podsumowanie wytycznych dotyczących niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych miejscowo [3–10].
Zajęty staw / TOWARZYSTWO OA staw kolanowy OA stawy ręki OA
AAOS     miejscowe NLPZ są lekami pierwszego wyboru u pacjentów z ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego (w tym stosujących kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, > 60 r.ż)  
ACR zalecane, szczególnie u pacjentów > 75 r.ż.   zalecane, szczególnie u pacjentów > 75 r.ż.  
EULAR bezpieczne, w bólu o natężeniu od słabego do umiarkowanego bezpieczne, w bólu o  natężeniu od słabego do umiarkowanego  
NICE     zalecane miejscowe NLPZ lub kapsaicyna i/lub paracetamol przed włączeniem NLPZ stosowanych systemowo
OARSI rekomendowane również u pacjentów z chorobami współistniejącymi   szczególnie zalecane jako bezpieczniejsze i lepiej tolerowane od NLPZ stosowanych systemowo
ESCEO miejscowe NLP zalecane są na początku leczenia, jako leki podstawowe przy utrzymujących się dolegliwościach bólowych    
AAOS - American Academy of Orthopaedic Surgeons,   ACR - American College of Rheumatology,
EULAR - European League Against Rheumatism, NICE - National Institute for Healthy and Care Excellence,
OARSI - Osteoarthritis Research Society International, ESCEO - European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis

Sposób działania nlpz

Podstawowym mechanizmem działania analgetycznego NLPZ jest hamowanie syntezy prostaglandyn uczestniczących w rozwoju stanu zapalnego, poprzez wpływ na cyklooksygenazę (COX-1, COX-2) [11].
Cyklooksygenaza 1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych, odpowiadając m.in. za ochronę śluzówki przewodu pokarmowego, przepływ nerkowy, wydalanie Na i wody przez nerki, agregację płytek i skurcz naczyń [11, 12].
Cyklooksygenaza 2 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych – odpowiada m.in. za wydzielanie reniny w nerkach, gojenie ran i owrzodzeń, funkcjonowanie układu rozrodczego u kobiet, metabolizm kości, produkcję prostacykliny w śródbłonku naczyniowym. Występuje również w formie indukowanej, odpowiadając za powstawanie stanu zapalnego, bólu i gorączki, bierze udział w patofizjologii choroby Alzheimera i nowotworów [11, 12].
Ze względu na zdolność hamowania poszczególnych form COX NLPZ można sklasyfikować na [11, 12]:

  • selektywne inhibitory COX-1, np. indometacyna,
  • klasyczne inhibitory COX, np. etofenamat, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen,
  • preferencyjne inhibitory COX-2, np. meloksykam, nimesulid,
  • selektywne inhibitory COX-2, np. etorykoksyb, celekoksyb.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają przeciwbólowo głównie obwodowo w miejscu powstawania stanu zapalnego i ze względu na ten mechanizm działania będą skuteczne w bólu z komponentem zapalnym. Głównym ograniczeniem szerokiego stosowania NLPZ są jednak objawy niepożądane, jakie generują [11, 12]:

  • ze strony przewodu pokarmowego – przez blokowanie COX-1, które powoduje spadek produkcji prostanoidów i tym samym ich funkcji cytoprotekcyjnej,
  • ze strony układu krążenia – przez blokowanie COX-2, dochodzi do hamowania aktywacji płytek i hamowania rozkurczu naczyń, co powoduje wzrost ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych,
  • ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) objawy splątania,
  • ze strony nerek pogorszenie ich funkcji, mogące prowadzić do niewydolności nerek pogorszenie funkcji wątroby (zwiększenie poziomu transaminaz).

Uważa się, że za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2 [11, 13].
Ze względu na ryzyko objawów niepożądanych, terapia NLPZ stosowanymi systemowo powinna być rozważnie dobierana i monitorowana, co szczególnie dotyczy pacjentów powyżej 75. roku życia i z licznymi chorobami współistniejącymi (polipragmazja) [14, 15].
Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, można zastosować:

  • formy NLPZ do stosowania miejscowego
  • specjalne formulacje NLPZ stosowanych systemowo, np. ketoprofen sól lizynowa, połączenie NLPZ z NO lub H2S, 
  • prawoskrętne enancjomery NLPZ, np. deksketoprofen, deksibuprofen,
  • leki o niskim ryzyku powikłań z przewodu pokarmowego, np. COX-2 inhibitory (tzw. koksyby),
  • stosowanie łącznie z NLPZ inhibitorów pompy protonowej lub misoprostolu,
  • eradykację H. pylori [16, 17].

Powierzchniowe stosowanie NLPZ u chorych z OA jest zalecane przez liczne towarzystwa naukowe i zespoły ekspertów nie tylko ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa tej postaci leku w porównaniu z NLPZ podawanymi systemowo, ale także ze względu na mechanizm działania leku szczególnie korzystny w zlokalizowanym stanie zapalnym [3,4, 18,19].
Aby NLPZ działał miejscowo, musi przejść przez naskórek, do skóry właściwej, a następnie do tkanek głębszych. Warstwa rogowa skóry cechuje się dużą lipofilnością, natomiast głębsze warstwy naskórka są hydrofilne. Aby lek wchłaniał się dobrze, musi mieć zarówno właściwości hydrofilne, jak i lipofilne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są w przewadze lipofilne, są słabymi kwasami o pKa 3–4,6, a w fizjologicznym pH > 99% są zjonizowane. Wpływ wielkości cząsteczki na aborpcję nie jest określony, ale uważa się, że powinna ona być mniejsza niż 500 Da (większość NLPZ 200–400 Da) [20, 21].
Liczne badania kliniczne dowiodły, że po podaniu NLPZ miejscowo na skórę, stężenie leku w surowicy osiąga zaledwie 5–15% wartości tego stężenia, które uzyskujemy po podaniu doustnym i jest niewystarczająca do działania systemowego. Pewna ilość leku penetruje do mazi stawowej i błony maziowej [18]. Ilość ta jest wystarczająca, by wywołać miejscowy efekt kliniczny, wykazano bowiem, że przy podaniu przezskórnym koncentracja NLPZ w chrząstce stawowej jest cztero do siedmiokrotnie większa niż przy podaniu systemowym, natomiast koncentracja leku w pochewkach ścięgnistych i kaletkach maziowych jest nawet kilkadziesiąt razy większa niż przy podaniu doustnym [19].
Ponadto stosowanie miejscowych NLPZ w zapalnych chorobach reumatycznych prowadzi do 40-procentowego zmniejszenia zapotrzebowania na jednocześnie stosowane doustne preparaty NLPZ [22–24].
Czynniki wpływające na absorpcję NLPZ:

  • forma preparatu (żel, płyn, plaster),
  • różne sole tej samej cząsteczki (sól sodowa, potasowa diklofenaku czy epolamina diklofenaku),
  • rodzaj podłoża (np. emulsja tłuszczowa, stałe nanocząsteczki),
  • zastosowanie substancji przyspieszającej absorpcję (np. mentol, dimetylosulfotlenek) [20, 21].

Penetrację NLPZ można poprawić za pomocą jono- lub fonoforezy.
W Polsce wiele NLPZ dostępnych jest w postaci preparatów do stosowania powierzchniowego jako aerozole, kremy, żele i plastry:

  • żele: etofenamat, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, 
  • kremy: ibuprofen,
  • plastry: diklofenak, ketoprofen,
  • spray: etofenamat, diklofenak, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen.

Etofenamat

Jednym z NLPZ stosowanych miejscowo jest etofenamat. Jest on nieswoistym NLPZ (klasycznym inhibitorem COX), wykazującym silne działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe [25]. 
In vivo jest szybko metabolizowany do kwasu flufenamowego, który ma podobne właściwości jak etofenamat. Oprócz nieswoistego hamowania cyklooksygenazy donoszono o hamowaniu lipooksygenazy, co może prowadzić do zmniejszenia tworzenia się cytotoksycznych metabolitów, takich jak wolne rodniki [26]. Udowodniono także, że etofenamat hamuje uwalnianie histaminy, działa antagonistycznie w stosunku do bradykininy i serotoniny, hamuje układ dopełniacza i uwalnianie hialuronidazy. Dzięki właściwościom stabilizującym błony komórkowe etofenamat zapobiega uwalnianiu enzymów proteolitycznych. W wyniku tego zostają zahamowane zapalne procesy wysiękowe i proliferacyjne oraz ograniczone są reakcje anafilaktyczne, a także reakcje na ciało obce [27]. Etofenamat metabolizowany jest w wątrobie, a wydalany w postaci wielu metabolitów wolnych i sprzężonych, w 55% przez nerki i...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydaia czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy