Wygrać z bólem, czyli jak bezpiecznie i skutecznie prowadzić terapię przeciwbólową w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) oraz zespoły bólowe kręgosłupa lędźwiowego i szyjnego są zaliczane do grupy 11 chorób, które w największym stopniu wpływają na współczynnik lat przeżytych w niepełnosprawności (years lived with disability – YLDs) przedstawiony przez Światową Organizację Zdrowia [1, 2]. Choroba zwyrodnieniowa stawów charakteryzuje się obecnością zmian w metabolizmie, strukturze oraz funkcjonowaniu całego stawu oraz tkanek w bezpośrednim sąsiedztwie. Zmiany związane z chorobą dotyczą więc chrząstki stawowej, podchrzęstnej tkanki kostnej, błony maziowej oraz więzadeł [3]. Głównym objawem OA jest ból nasilający się podczas obciążania stawu lub pojawiający się po okresie dłuższego odpoczynku. Zgodnie z definicją Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań Bólu (The International Association for the Study of Pain – IASP), ból jest nieprzyjemnym doznaniem czuciowym lub emocjonalnym związanym z faktycznym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek [4]. Dolegliwości związane z chorobą zwyrodnieniową często utrudniają, a czasem całkowicie uniemożliwiają pacjentowi codzienną aktywność [5].
Większość pacjentów z OA przyjmuje różne leki przeciwbólowe [6]. Wybór odpowiedniego leku oraz dawkowanie zależą od oceny stopnia dolegliwości bólowych oraz czynników związanych z pacjentem, takich jak choroby współistniejące czy ewentualne alergie. W 1987 r. Światowa Organizacja Zdrowia opracowała wytyczne leczenia bólu w zależności od stopnia natężenia oceniane na podstawie skal numerycznych bądź wizualnych — tzw. trzystopniową drabinę analgetyczną. W przypadku bólu zaklasyfikowanego jako pierwszy stopień (1–4 punkty na podstawie numerycznej skali bólu) zaleca się stosowanie NLPZ, paracetamolu lub metamizolu. Do drugiego stopnia drabiny (4–6 punktów w numerycznej skali bólu) należą słabe opioidy, z których najczęściej stosowane są tramadol oraz nefopam. Do trzeciego stopnia drabiny (powyżej 6 w numerycznej skali bólu) należą silne opioidy – morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon i metadon. Na każdym etapie należy rozważyć dodanie leków z grupy koanalgetyków – działanie takie wzmaga skuteczność przeciwbólową. Szczególnie polecane połączenia leków, które istotnie zwiększają skuteczność i zmniejszają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, to: NLPZ z opioidem, paracetamol z opioidem, paracetamol z NLPZ oraz paracetamol z tramadolem [7].
Odpowiednie leczenie farmakologiczne choroby zwyrodnieniowej wykazuje dobre efekty kliniczne i zawsze powinno być stosowane przed włączeniem procedur bardziej inwazyjnych. Nie istnieje terapia, która hamuje progresję choroby lub cofa obecne już zmiany [8]. Głównym celem leczenia pacjentów z ChZS jest zmniejszenie dolegliwości bólowych, przyspieszenie rehabilitacji i umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne to najczęściej przepisywane leki przeciwbólowe [9]. Poza działaniem przeciwbólowym wykazują także działanie przeciwzapalne. Mają wyższą skuteczność w zmniejszaniu dolegliwości bólowych niż paracetamol, przypisuje się im jednak więcej działań niepożądanych [10]. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na odwracalnym blokowaniu cyklooksygenazy (COX), która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów [11]. Istnieją dwie izoformy COX. Cyklooksygenaza-1 (COX-1) występuje fizjologicznie i ma korzystne działanie m.in. na układ pokarmowy, regulację przepływu krwi w nerkach i działania płytek krwi. Cyklooksygenaza-2 (COX-2) jest głównie wydzielana w odpowiedzi na prozapalne cytokiny, a produkty przemiany kwasu arachidonowego przyczyniają się do pojawienia się cech stanu zapalnego – zaczerwienienia, obrzęku i bólu. Za działania niepożądane NLPZ odpowiada głównie hamowanie COX-1 [12]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują zróżnicowaną selektywność względem COX. Można je podzielić na: nieselektywne (działają zarówno na COX-1, jak i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz wybiórcze względem COX-2. Choć główny mechanizm działania wszystkich NLPZ jest podobny, poszczególne leki z tej grupy wykazują różnice w parametrach farmakologicznych, zróżnicowaniu selektywności względem COX oraz spektrum działań pozacyklooksygenazowych. Zgodnie z wytycznymi towarzystw medycznych, takich jak: Osteoarthritis Research Society International (OARSI), American Association of Orthopaedic Surgeons (AAOS), American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR), doustne NLPZ są skuteczną i szczególnie zalecaną grupą leków w ChZS. American College of Rheumatology zastrzega w rekomendacjach, że wdrożenie terapii NLPZ powinno być poprzedzone podjęciem próby leczenia paracetamolem [13]. W przypadku pacjentów o zwiększonym ryzyku powikłań z przewodu pokarmowego należy rozważyć wprowadzenie leku selektywnego względem COX-2 lub jednoczesne stosowanie gastroprotekcji w postaci inhibitora pompy protonowej [13]. Do głównych działań niepożądanych NLPZ zalicza się m.in. gastrotoksyczność, nefrotoksyczność, wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych [12].
Wybór odpowiedniego leku w przypadku planowania terapii długotrwałej jest kluczowy. Wybiórcze inhibitory COX-2 wykazują mniej nasilone działania uszkadzające przewód pokarmowy, jednak wydaje się, że zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych [14]. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego inhibitory pompy protonowej powinny być stosowane u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego przyjmujących długotrwale NLPZ [15]. Kolejna grupa chorych, u których NLPZ w szczególności powinny być przepisywane ze środkami gastroprotekcyjnymi, są pacjenci w podeszłym wieku, gdyż znacznie wzrasta u nich ryzyko wystąpienia powikłań gastroenterologicznych, w tym choroby wrzodowej. Należy podkreślić, że to właśnie ta kohorta chorych przyjmuje najczęściej NLPZ w sposób przewlekły [16]. Zgodnie z danymi przepisywanie środków mających działać ochronnie na przewód pokarmowy, takich jak antagoniści receptora histaminowego czy inhibitory pompy protonowej, w grupie pacjentów w podeszłym wieku jest wciąż na niskim poziomie. Al Khaja i wsp. [16] na grupie 2090 pacjentów wykazali, że tylko w 29,2% przypadków przewlekłego przyjmowania aspiryny i 33,3% przyjmowania innych NLPZ taka profilaktyka została przeprowadzona. 
Stosowanie NLPZ w ortopedii i reumatologii jest leczeniem I rzutu, jednakże ze względu na relatywnie wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zgodnie ze światowymi zaleceniami, leczenie to należy prowadzić przez możliwie krótki czas. Należy dążyć do możliwie szybkiego odstawienia NLPZ. Działanie wspomagające i umożliwiające odstawienie NLPZ może mieć siarczan chondroityny (CS). Ponieważ CS działa wolniej, wdrożony od razu na pierwszej wizycie łącznie z NLPZ ma szansę zmniejszyć ilość czy długotrwałą potrzebę stosowania NLPZ w perspektywie kilku miesięcy. Wołowy siarczan chondroityny jako jedyny CS w Polsce, zgodnie z CHPL, może wpływać na zmniejszenie ilości przyjmowanych NLPZ.

Paracetamol

Paracetamol (acetaminofen) jest skutecznym lekiem w długoterminowym leczeniu bólu w ChZS o dobrym profilu bezpieczeństwa. Powinien być stosowany jako lek pierwszego rzutu w OA o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia zmian [10, 17]. Lek ten wykazuje mniej działań niepożądanych w porównaniu do NLPZ, będąc jednocześnie w podobnym stopniu efektywnym w leczeniu łagodnego bólu. 
European League Against Rheumatism w wytycznych dla stawu kolanowego i biodrowego zdecydowanie zaleca stosowanie paracetamolu [13]. Również wytyczne American College of Rheumatology (ACR) dla stawu kolanowego i biodrowego określają paracetamol jako lek względnie zalecany [13]. Zgodnie z wytycznymi OARSI, paracetamol jest zalecany w leczeniu OA stawu kolanowego, jednak w przypadku stawu biodrowego jego skuteczność może być słabsza. W przeglądzie systematycznym Nelson i wsp. [13] paracetamol jest zaklasyfikowany jako lek zalecany w OA.
Główne przeciwwskazanie do stosowania paracetamolu to uczulenia/reakcje alergiczne na lek oraz szeroko pojęte choroby wątroby. Należy pamiętać, że w przypadku przedawkowania paracetamol jest silnie hepatotoksyczny, natomiast przy podawaniu leku zgodnie z zaleceniami ryzyko uszkodzenia wątroby jest minimalne. Za dawkę toksyczną przyjmuje się > 150 mg/kg masy ciała przy jednorazowym podaniu [18].
Jeśli dojdzie do zatrucia lub wystąpi podejrzenie przedawkowania leku, należy zgłosić się do szpitala w celu podania N acetylocysteiny. Substancja powinna być podana maksymalnie do 8 godzin od przyjęcia toksycznej dawki paracetamolu [19]. 
W Wielkiej Brytanii przyjęcia do szpitala z powodu zatrucia paracetamolem stanowią ok. 50% przyjęć związanych z zatruciami, natomiast w Stanach Zjednoczonych ok. 10% [19–21]. Szacuje się, że zatrucia stanowią co roku przyczynę ok. 150–250 zgonów w Wielkiej Brytanii [19]. Zgodnie z badaniem Thusius i wsp. [22] z Kliniki Mayo w latach 2004–2010 z powodu przedawkowania paracetamolu leczono 207 pacjentów. U 3 (1,5%) konieczne było wykonanie przeszczepu wątroby, 2 zmarło (1%). 

Leki opioidowe

Tramadol jest skutecznym lekiem przeciwbólowym o łagodniejszym profilu działań niepożądanych w porównaniu do NLPZ. Należy do grupy słabych leków opioidowych. Generalnie jest dobrze tolerowany przez pacjentów. W formie doustnej działa ok. 5 razy słabiej niż morfina podana taką samą drogą. Zgodnie z przeglądem systematycznym podsumowującym wytyczne licznych towarzystw medycznych (m.in. AAOS, ACR, OARSI, EULAR), tramadol jest lekiem rekomendowanym w leczeniu choroby zwyrodnieniowej [13]. Leki opioidowe są włączane do terapii w przypadku, gdy działanie doustnych NLPZ jest niewystarczające lub nasilenie bólu zwiększyło się. Tramadol często jest łączony z paracetamolem. Wykazano, że takie połączenie leków przyspiesza rozpoczęcie działania przeciwbólowego, wydłuża działanie i umożliwia stosowanie mniejszych dawek poszczególnych leków [23]. W ostatnim czasie coraz powszechniej stosowane jest połączenie tramadolu z NLPZ, np. deksketoprofenem. Na uwagę zasługuje fakt, że takie połączenia lekowe pozwalają na hamowanie bólu na różnych poziomach. Niesteroidowy lek przeciwzapalny wykazuje obwodowe i ośrodkowe działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, opioid hamuje przewodzenie bólu na poziomie zstępującego układu przewodzenia bólu rdzenia kręgowego [24, 25]. 
Kolejnym szczeblem drabiny analgetycznej są silne opioidy. Ze względu na swój potencjał uzależniający, można je wprowadzić, gdy inne leki okazały się nieskuteczne. Terapię zaczyna się od minimalnych dawek, stale kontrolując pacjenta. Stosowanie silnych leków opioidowych zostało uwzględnione w wytycznych OARSI, ACR dla stawu kolanowego i biodrowego oraz EULAR dla stawu kolanowego i stawów ręki [13].
W przypadku przedawkowania opioidów mogą wystąpić: ospałość (letarg), nudności, drgawki, pobudzenie, nadciśnienie, tachykardia, śpiączka lub depresja oddechowa (szczególnie przy przedawkowaniu morfiny). Leczenie polega na podawaniu środków działających objawowo, np. benzodiazepin, oraz odtrutki – nalok-
sonu [26]. Należy pamiętać, że leki opioidowe, szczególnie w większych dawkach, mogą powodować senność, problemy z równowagą czy koncentracją. Jest to szczególnie istotne w populacji osób w podeszłym wieku, gdyż może zwiększać ryzyko upadków i wtórnych do upadków uszkodzeń [5]. W jednej z prac wykazano, że u pacjentów po 50. roku życia z chorobą zwyrodnieniową, którym przepisywano tramadol, śmiertelność w rocznym okresie obserwacji była wyższa niż u chorych, którzy dostawali NLPZ [27].

Miejscowe leczenie choroby zwyrodnieniowej

Bardzo powszechną praktyką terapii OA jest miejscowe stosowanie maści, żeli czy sprayów. Najczęściej zawierają one leki z grupy NLPZ (ketoprofen, diklofenak, nimesulid, naproksen) lub kapsaicynę, ewentualnie środki chłodzące [2, 28]. Stosowanie substancji działających miejscowo ma sens dla stawów położonych relatywnie powierzchownie, aby mogły one osiągnąć odpowiednie stężenie terapeutyczne. Towarzystwa naukowe, takie jak OARSI czy EULAR, zalecają stosowanie miejscowych form NLPZ dla wybranych form OA [13, 29]. Zgodnie z danymi przy zastosowaniu miejscowym lek osiąga 
ok. 5% stężenia w osoczu w porównaniu do formy doustnej, w związku z czym ryzyko wystąpienia istotnych działań niepożądanych znacznie maleje [2]. 
Poza lekami z grupy NLPZ substancją stosowaną w formie miejscowej jest kapsaicyna. Zgodnie z danymi, nie ma działań niepożądanych oraz nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. Kapsaicyna znalazła się na liście związków i metod zalecanych w niechirurgicznym postępowaniu w OA stawu kolanowego 
OARSI [30]. Należy podkreślić, że – jak wszystkie substancje stosowane na skórę – NLPZ i kapsaicyna w postaci miejscowej mogą powodować odczyny alergiczne czy wysypki. W takiej sytuacji należy przerwać stosowanie leku, a w przypadku nasilonych dolegliwości konieczna może być wizyta u lekarza. 

Podsumowanie 

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest istotnym problemem współczesnej medycyny. Nie istnieje skuteczny lek cofający obecne zmiany degeneracyjne lub hamujący progresję choroby. Leczenie jest ukierunkowane na poprawę jakości życia pacjentów oraz uwolnienie od dolegliwości bólowych. W tym celu stosowane są z powodzeniem różne grupy leków, zarówno w formie miejscowej, jak i ogólnoustrojowej. W zależności od etapu choroby, nasilenia dolegliwości oraz czynników związanych z pacjentem, np. chorób współistniejących, powszechnie stosuje się paracetamol, NLPZ czy tramadol. Choć zwykle są one skuteczne i relatywnie bezpieczne, należy pamiętać, że każdy z tych leków ma swój profil działań niepożądanych. Zalecając pacjentom konkretną substancję, trzeba zebrać dokładny wywiad oraz uczulić chorych, na jakie objawy powinni zwrócić uwagę oraz co należy zrobić w przypadku podejrzenia zatrucia lekami.

PIŚMIENNICTWO

1. Vos T. i wsp. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2012; 380 (9859): 2163–96.
2. Derry S. i wsp. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD008609.
3. Loeser R.F. i wsp. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 2012; 64 (6): 1697–707.
4. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the IASP Subcommittee on Taxonomy. Pain 1979; 6 (3): 249.
5. Sinusas K. Osteoarthritis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2012; 85 (1): 49–56.
6. Juby A.G., Skeith K., Davis P. Patients’ awareness, utilization, and satisfaction with treatment modalities for the management of their osteoarthritis. Clin Rheumatol 2005; 24 (5): 535–8.
7. Macintyre P.E., Schug S.A., Scott D.A. Acute pain management: the evidence grows. Med J Aust 2006; 184 (3): 101–2.
8. McMahon S., Koltzenburg M., Tracey I. i wsp. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Churchill Livingstone, Edinburgh 2005.
9. Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD007552.
10. Huskisson E.C. Applying the evidence in osteoarthritis: strategies for pain management. Clin Drug Investig 2007; 27 (Suppl 1): 23–9.
11. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345 (6): 433–42.
12. Woroń J., Wordliczek J., Dobrogowski J. Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Medycyna po Dyplomie 2011; 20 (6(183)): 55–63.
13. Nelson A.E. i wsp. A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: The chronic osteoarthritis management initiative of the U.S. bone and joint initiative. Semin Arthritis Rheum 2014; 43 (6): 701–12.
14. Garcia-Rayado G., Navarro M., Lanas A. NSAID induced gastrointestinal damage and designing GI-sparing NSAIDs. Expert Rev Clin Pharmacol 2018; 11 (10): 1031–1043.
15. Freedberg D.E., Kim L.S., Yang Y.X. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2017; 152 (4): 706–715.
16. Al Khaja K.A.J. i wsp. Prescription audit of NSAIDs and gastroprotective strategy in elderly in primary care. Int J Risk Saf Med 2017; 29 (1–2): 57–68.
17. Onakpoya I.J. Paracetamol as first line for treatment of knee and hip osteoarthritis. BMJ Evid Based Med 2019.
18. Gajewski R.P. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013. 
19. Caparrotta T.M., Antoine D.J., Dear J.W. Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature. Eur J Clin Pharmacol 2018; 74 (2): 147–160.
20. Townsend E. i wsp. Substances used in deliberate self-poisoning 1985-1997: trends and associations with age, gender, repetition and suicide intent. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2001; 36 (5): 228–34.
21. Mowry J.B. i wsp. 2013 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 31st Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52 (10): 1032–283.
22. Thusius N.J., Romanowicz M., Bostwick J.M. Intentional or Inadvertent Acetaminophen Overdose-How Lethal It Really Is? Psychosomatics 2019.
23. Park K.S. i wsp. The efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet(R)) as add-on and maintenance therapy in knee osteoarthritis pain inadequately controlled by nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Clin Rheumatol 2012; 31 (2): 317–23.
24. Fornasari D. i wsp. A “novel” association to treat pain: tramadol/dexketoprofen. The first drug of a “new pharmacological class”. Acta Biomed 2017; 88 (1): 17–24.
25. Varrassi G. i wsp. Multimodal analgesia in moderate-to-severe pain: a role for a new fixed combination of dexketoprofen and tramadol. Curr Med Res Opin 2017; 33 (6): 1165–1173.
26. Barakat A. Revisiting Tramadol: A Multi-Modal Agent for Pain Management. CNS Drugs 2019; 33 (5): 481–501.
27. Zeng C. i wsp. Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis. JAMA 2019; 321 (10): 969–982.
28. Erdogan F. i wsp. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes. Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44 (6): 270–5.
29. Hochberg M.C. i wsp. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (4): 465–74.
30. McAlindon T.E. i wsp. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014; 22 (3): 363–88.