Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy , Otwarty dostęp

3 czerwca 2019

NR 14 (Maj 2019)

Farmakologiczne leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

0 114

Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych (ChZSK) stanowi jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych w populacji osób w wieku średnim i starszym. Wzrastająca zapadalność na nią związana jest z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Leczenie tego schorzenia wymaga postępowania wielodyscyplinarnego, a leczenie farmakologiczne jest tylko jedną z opcji. W jego zakres wchodzi leczenie przeciwzapalne, przeciwbólowe, chondroprotekcyjne i wiskosuplementacja.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) stanowi ogromny problem społeczny – jest jedną z najczęstszych chorób dotyczących stawów i najczęstszą przyczyną niesprawności u osób w wieku podeszłym. Schorzenie to najczęściej dotyka stawu kolanowego, największego stawu ludzkiego ciała, w sposób przewlekły podlegającemu przeciążeniom statycznym. Objawy choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych (ChZSK) występują u ok. 13% kobiet i 10% mężczyzn w wieku powyżej 60 lat. Wykazano wyraźny wzrost zapadalności skorelowany z wiekiem i nadwagą [1].

Jeżeli oceniać chorobowość ChZSK na dużej populacji, najlepiej odnieść się do badań amerykańskich, według których w 2012 r. na ChZSK cierpiało ponad 46 mln osób, a radiologiczne cechy ChZSK stwierdzano u 27% pacjentów poniżej 70. r.ż. i u 44% pacjentów powyżej 80. r.ż. [2] Ogólnoświatowe występowanie ChZSK może obejmować nawet 250 mln osób [3].

Za czynniki ryzyka, oprócz zaawansowanego wieku i nadwagi, uznaje się przebyte urazy, czynniki hormonalne w wieku okołomenopauzalnym, zaburzenia osi stawu i jego niestabilność, a także czynniki genetyczne [4].

Patogeneza i obraz kliniczny choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Proces zwyrodnieniowy może mieć charakter pierwotny o nie do końca poznanej etiologii, bez możliwości określenia decydującego czynnika sprawczego, oraz wtórny, gdzie tym czynnikiem jest uraz lub przeciążenie mechaniczne trwające wystarczająco długo, aby osłabić konstrukcję stawu, zapalenie o podłożu autoimmunologicznym, infekcyjnym lub metabolicznym. Procesu zwyrodnieniowego i wynikających z jego specyfiki sposobów jego leczenia nie można zrozumieć bez odniesienia do budowy histologicznej chrząstki stawowej. W powszechnym mniemaniu to tam dochodzi do pierwotnych zmian degeneracyjnych niezależnie od tego, co jest czynnikiem wyzwalającym te zmiany. Chrząstka stawowa jest wysoko wyspecjalizowaną tkanką, pozbawioną naczyń krwionośnych i limfatycznych, a także zakończeń nerwowych, która spełnia dwa zasadnicze zadania – amortyzacji i redukcji tarcia. Aby sprostać tym zadaniom, chrząstka stawowa musi być zarówno przestrzennym rusztowaniem, jak i aktywnym donorem substancji smarujących. Funkcję rusztowania spełnia unikatowy, przestrzenny układ włókien kolagenowych, które stanowią aż 60% suchej masy chrząstki stawowej i w 90% jest to kolagen typu I, pozostałe to typy VI, IX, X i XI. W zdrowej chrząstce włókna kolagenowe przebiegają w sposób logiczny i uporządkowany, adekwatnie do funkcji kilku jej warstw. W części głębokiej kolagen przebiega pionowo, prostopadle do powierzchni kontaktu stawowego, na podobieństwo wsporników czy filarów budowli, w warstwie pośredniej tworzy arkady spełniające funkcję resorów, a w warstwie powierzchownej prawie równoległy do powierzchni kontaktu tworzy układ stanowiący rodzaj splecionej maty. Całe to rusztowanie zanurzone jest w gęstej i dobrze uwodnionej macierzy międzykomórkowej (w warunkach prawidłowych nawet 80% jej masy stanowi woda). Warunkiem utrzymania tak potężnej ilości wody jest obecność silnie hydrofilnych glikozaminoglikanów (GAG), które stanowią ok. 25% suchej masy chrząstki. Łączą się one w łańcuchy o bardzo dużej masie cząsteczkowej, tworząc tzw. agrekany. To one odpowiadają za utrzymanie wody w macierzy międzykomórkowej. Agrekany utworzone są przez nici kwasu hialuronowego, do którego łącznikiem białkowym podczepione są łańcuchy policukrowe z siarczanem chondroityny i keratanu. Na powierzchni chrząstki stawowej kwas hialuronowy tworzy warstwę o grubości 1–2 mikronów i pojawia się on jako produkt synowiocytów błony maziowej, fibroblastów i chondrocytów – to tu zachodzi krytyczna dla reologii stawu redukcja tarcia [2, 5, 6].

Tylko ok. 15% masy suchej chrząstki stawowej stanowią komórki chrzęstne zanurzone w macierzy i odżywiane drogą dyfuzji poprzez uwodnione środowisko macierzy z dwóch źródeł – płynu stawowego oraz warstwy podchrzęstnej kości gąbczastej bogato unaczynionej z tętnic odżywczych kości. Komórki te różnią się kształtem, w zależności od pozycji, w jakiej pozostają. Te położone powierzchownie w splotach „maty” kolagenowej są podłużne, wrzecionowate i produkują głównie łańcuchy kolagenu oraz białka smarujące, m.in. lubrycynę. Komórki położone głębiej produkują głównie GAG i są owalne, zaś te położone przy warstwie zmineralizowanej chrząstki na samym dnie spełniają funkcję komórek macierzystych dla chondrocytów. Ich metabolizm jest dość niski, zważywszy warunki, w jakich funkcjonują, gdyż od początku skazane są na stres oksydacyjny i tylko prawidłowy stan uwodnienia macierzy komórkowej i ukrwienie podścieliska kostnego mogą zapewnić im przetrwanie [7].

Niestety, z wiekiem następują naturalne procesy degeneracyjne chrząstki stawowej. Na poziomie mikroskopowym dochodzi do zaburzeń architektury łańcuchów kolagenowych z ich pękaniem przerywającym układ wsporników i sprężystych arkad, odwodnienia chrząstki na skutek pękania i skracania łańcuchów GAG, a także apoptozy komórek chrzęstnych. Powodem tego stanu rzeczy jest nadmierna ekspresja enzymów degradacji kolagenu i metaloproteinaz uszkadzających łańcuchy GAG, a także znaczne zwolnienie metabolizmu komórek chrzęstnych. Dodatkowo dochodzi do sklerotyzacji warstwy podchrzęstnej oraz zagęszczenia zmineralizowanej warstwy chrząstki, co powoduje, że składniki odżywcze i tlen z krwi pościeliska kostnego są znacznie trudniej dostępne dla warstw chrząstki leżących z dala od źródeł ukrwienia. Jednocześnie dochodzi do zmiany składu płynu stawowego, głównie poprzez znaczną redukcję jego gęstości sięgającą nawet 33–50%, co powoduje wzrost tarcia w stawie [8]. Makroskopowo widoczne są szczelinowania i fibrylacje powierzchni chrząstki, zanika jej połysk, chrząstka staje się matowa i żółtawa, a przy dotknięciu narzędziem artroskopowym – miękka. W dalszych etapach dochodzi do powstawania głębokich szczelin, kraterów i ubytków, aż do odsłonięcia powierzchni podchrzęstnej. Do opisu i klasyfikacji tych zmian najpowszechniej używa się czterostopniowej skali Outerbridge’a – od powierzchownego łuszczenia i rozmiękania chrząstki, poprzez częściowej grubości ubytki, aż po całkowity jej ubytek. Procesy te w badaniu radiologicznym zwykło się odnosić do czterostopniowej skali Kellgrena-Lawrence’a i mimo doskonalszych form obrazowania (USG, CT, MRI) w piśmiennictwie porównującym skuteczność leczenia ChZSK nadal ta skala jest często używana do określania stopnia zaawansowania procesu. Całości obrazu dopełnia rozrost błony maziowej reagującej na cytokiny prozapalne uwalniane z poddanych stresowi oksydacyjnemu komórek chrzęstnych (IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-alfa), towarzyszące uszkodzenia łąkotek, niestabilność stawu związana po części z rozciągnięciem aparatu więzadłowego, a po części z zaburzeniami osi kolana oraz nierzadko cysta podkolanowa utrudniająca pełne zgięcie stawu kolanowego. Obraz kliniczny zależy oczywiście od stopnia nasilenia zmian i ich lokalizacji, obejmując staw rzepkowo-udowy, jeden z przedziałów pobocznych (deformacja szpotawa lub koślawa stawu) albo obejmując wszystkie trzy przedziały stawu. Mimo tego, że chrząstka stawowa nie jest unerwiona, to ból w ChZSK jest związany z pobudzeniem nocyceptorów warstwy podchrzęstnej, łąkotek, torebki stawowej, więzadeł, mięśni, powięzi i ścięgien nie tylko jako wynik bezpośredniego drażnienia mechanicznego (kompresja lub rozciąganie), co objawia się bólem podczas aktywności ruchowej, ale również na skutek rozwoju sensytyzacji obwodowej związanej z procesem zapalnym i obniżeniem pH, co przejawia się bólem spoczynkowym. 

Leczenie czy modyfikacja przebiegu choroby?

Wobec braku zdefiniowanego dominującego czynnika sprawczego zmian zwyrodnieniowych chrząstki stawowej wszystkie terapie sprowadzają się właściwie do modyfikacji naturalnego przebiegu schorzenia, działają objawowo, poprawiając komfort życia pacjenta, ale nie są w stanie ani zatrzymać, ani tym bardziej odwrócić destrukcji chrząstki stawowej wywołanych przez procesy zwyrodnieniowo-zapalne. Na obecnym etapie wiedzy nie wykazano, by któraś z metod terapeutycznych była skuteczna w zahamowaniu progresji zmian strukturalnych stawów [9]. 

Mimo tych zastrzeżeń arsenał środków farmakologicznych używanych w leczeniu ChZSK jest bardzo bogaty i można w nim wyróżnić kilka zasadniczych grup.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

W tej grupie leków hamujących produkcję prostaglandyn poprzez blokowanie cyklooksygenazy wyróżnić można dwie zasadnicze grupy leków: nieselektywne blokery cyklooksygenazy (COX-1 i COX -2), czyli klasyczne NLPZ, oraz tzw. koksyby blokujące w sposób wybiórczy COX-2, co powoduje mniejsze ryzyko uszkodzenia śluzówki żołądka i dwunastnicy. Wybór leku z bardzo szerokiej gamy jest podyktowany profilem bezpieczeństwa. Problemem w tej grupie leków jest tzw. efekt pułapowy, tj. nasilenie działań niepożądanych proporcjonalnie do dawki, bez zwyżki efektywności przeciwbólowej. Błędem jest również kojarzenie dwóch leków z tej samej grupy, gdyż nie można liczyć na ich działanie addycyjne, natomiast pewne są zwielokrotnione efekty uboczne. 

W grupie NLPZ można wyróżnić trzy podgrupy w zależności od farmakokinetyki danego preparatu:

  • NLPZ słabo działające i z krótkim czasem eliminacji, 
    np. ibuprofen – o tyle bezpieczny, że może być stosowany nawet w niewydolności nerek i wątroby, a używany w pojedynczej dawce 200–1000 mg i nieprzekraczalnej dobowej 2400 mg nadaje się znakomicie do szybkiego łagodzenia bólu o charakterze zapalnym,
  • NLPZ silnie działające i z krótkim czasem eliminacji, 
    np. diclofenac w dawce dziennej 100–150 mg działający nieco silniej na COX-2 niż na COX-1, ale wadą preparatu jest tzw. efekt pierwszego przejścia, gdzie ponad 50% leku pozostaje niedostępne, co powoduje opóźnienie efektu przeciwbólowego i przeciwzapalnego, a dodatkowo przez metabolizowanie go w wątrobie może być hepatotoksyczny; do tej grupy należą również indometacyna i ketoprofen, 
  • NLPZ silnie działające z długim okresem eliminacji, np. naproksen (1000 mg/d), meloksykam (15 mg/d), piroksykam (10–20 mg/d), nimesulid (200 mg/d), leki te mają bardzo długie działanie i są wolno metabolizowane, co z jednej strony korzystnie zabezpiecza pacjenta przed bólem, ale powoduje ryzyko kumulacji efektów ubocznych, szczególnie ze strony układu pokarmowego i nerek, stąd nie zaleca się stosowania ich nieprzerwanie dłużej niż 15 dni [10].

Leki z tej grupy używane są w postaci doustnej, parenteralnej, doodbytniczej oraz jako kremy i plastry do stosowania miejscowego i w tej formie są szczególnie polecane pacjentom w podeszłym wieku ze względu na dobrą dostępność leku przezskórnie przy minimalnym ryzyku działań niepożądanych. 

Koksyby, np. celekoksyb, rofekoksyb (wycofany), będące w pewnym momencie wielką nadzieją na wyeliminowanie niepożądanych efektów uszkodzeń śluzówki w układzie pokarmowym, okazały się bronią obosieczną. Zaobserwowano, że COX-2 występuje w pewnych ilościach również w warunkach fizjologicznych w mózgu (głównie w korze mózgowej i hipokampie), wpływając na czynność ośrodkowego układu nerwowego, w układzie rozrodczym kobiet, wpływając na przebieg cyklu owulacyjnego i implantację zapłodnionej komórki jajowej, w nerce, gdzie odgrywa rolę w zachowaniu równowagi wodno-elektrolitowej. Blokery COX-2 wykazują również działania kardiotoksyczne, powodują dysregulację ciśnienia tętniczego, a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wzrasta znacząco przy ich stosowaniu długotrwałym, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chorobami nerek, nadciśnieniem tętniczym i chorobami naczyniowymi mózgu. Przeciętna dawka celekoksybu to 200 mg/d, ale może być zwiększona do 400 mg/d. Nie powinno się ich przyjmować dłużej nieprzerwanie niż dwa tygodnie.

Leki sterydowe przeciwzapalne

Stosowane głównie interwencyjnie w formie iniekcji dostawowych, najczęściej 40 mg octanu metyprednizolonu lub 2 mg betametazonu w przypadku ostrego, wysiękowego zapalenia stawu kolanowego w przebiegu ChZSK. W świadomości większości ortopedów leczenie dostawowe lekami sterydowymi jest wyłącznie leczeniem doraźnym, krótkotrwałym, gdyż efekt przeciwzapalny pojawia się wprawdzie szybko, bo w ciągu 1–2 tygodni, jednak ulega zanikowi już po 4–6 tygodniach. Wielokrotne iniekcje sterydowe mogą powodować nieodwracalne szkody w chrząstce stawowej, łącznie z jej martwicą, a także sprzyjają rozwojowi infekcji nawet w formie uśpionej, co znacznie podnosi ryzyko infekcji pooperacyjnej w zakwalifikowaniu już pacjenta do zabiegu operacyjnego, stąd przyjęty okres karencji przed endoprotezoplastyką to 6–9 miesięcy obserwacji. Inne niekorzystne efekty uboczne to wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost glikemii, reakcje uczuleniowe (rumień twarzy), a także w ok. 2–3% mikrokrystaliczne zapalenie stawu [11]. 

Leki przeciwbólowe

W przewlekłym leczeniu ChZSK nie da się uniknąć stosowania leków o dominującym działaniu przeciwbólowym. W tej grupie wyróżnić można nieopioidowe i opioidowe leki przeciwbólowe. Do pierwszej kategorii na pewno należy zaliczyć paracetamol, który w dawce 1000 mg powoduje ponad 50-procentową ulgę w dolegliwościach przez 4–6 godzin w miernie nasilonych bólach. Niestety, wadą jego jest to, że aby utrzymać jego aktywność, należy regularnie co 4–6 godzin przyjmować 1 g leku, będąc cały czas na dawce maksymalnej. Mimo to jego profil bezpieczeństwa jest bardzo wysoki w porównaniu z lekami NLPZ. Leki opioidowe to przede wszystkim słabe opioidy, takie jak tramadol, kodeina i dihydrokodeina, które mogą być łączone z paracetamolem zwłaszcza wtedy, gdy NLPZ lub koksyby są przeciwwskazane, a leczenie zapowiada się na długotrwałe. Problemem przy przewlekłym stosowaniu mogą być zaparcia, zaburzenia nastroju, orientacji i koncentracji.

Leki poprawiające skład chrząstki (chondroprotekcyjne)

Leki te określane są mianem wolno działających leków objawowych (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – SYSADOA). Wśród nich stosowane są takie substancje, jak chondroityna, glukozamina, kolagen, kwas hialuronowy, diacereina oraz niepodlegające zmydleniu oleje z awokado i soi. W badaniu z 2014 r. Fransen i wsp. wykazali na dużej grupie pacjentów, że skojarzone leczenie krystalicznym siarczanem glukozaminy 1500 mg/d z siarczanem chondroityny 800 mg/d było istotnie skuteczniejsze niż przyjmowanie jednego z tych preparatów oddzielnie oraz w stosunku do placebo, biorąc pod uwagę stopień dolegliwości i pomiary szpary stawowej. Kolejne podobne badania wieloośrodkowe OACT (OsteoArthritis Combination Treatment) i MAPS (Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Multicenter-Osteoarthritis-Postregistration-Study) poparły w pełni tę tezę, jednak żadne z nich nie wykazało regeneracji chrząstki stawowej wprost, gdyż były to badania nieinwazyjne [12, 13]. 

Należy jednak pamiętać, że zmiany, jakie obserwuje się u pacjentów po – bądź co bądź – wielomiesięcznej kuracji są nader skromne (8 punktów poprawy w skali bólu 0–100 i 2 punkty poprawy w 24-punktowej skali Lesquenesa) [14]. 

Biorąc po uwagę rolę interleukiny-1 (IL-1) w zainicjowaniu zmian zapalnych i degeneracyjnych chrząstki stawowej, rozpoczęto poszukiwania inhibitorów IL-1 w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Jednym z nich okazuje się diacereina, czyli kwas 4,5-biacetyloksy-9,10-diokso-2-antracenokarboksylowego, w Europie znany pod nazwą Artrodar (TRB Chemedica, Genewa, Szwajcaria). Wydaje się, że oprócz hamowania IL-1 osłabia też produkcję metaloproteinazy macierzy (MMP) i tlenku azotu przez chrząstkę stawową. Systematyczny przegląd wyników stosowania diacereiny w ChZS wykazał, że ten podawany doustnie lek może zmniejszać nasilenie bólu w ChZS, ale efekt ten jest niewielki [15]. 

Kolagen, jako jeden z istotnych składników konstrukcyjnych chrząstki stawowej, budzi największe nadzieje na powstrzymanie procesu degeneracyjnego, gdyż wykazano – zarówno in vitro, jak i w doświadczeniach na zwierzętach – jego znakomite walory regeneracyjne i przeciwzapalne poprzez hamowanie ekspresji cytokin i MMP, stąd na rynku taka mnogość preparatów w formie doustnej i do iniekcji. Problemem preparatów doustnych jest ich nieprzewidywalna biodostępność, chociaż w przeglądzie piśmiennictwa z roku 2006 stwierdzono, że hydrolizaty kolagenu przyjmowane drogą doustną są wbudowywane w macierz chrząstki stawowej i w porównaniu z placebo istotnie statystycznie zwiększają jej syntezę poprzez aktywację chondrocytów [16–18].

Kolagen może być podawany również w formie iniekcji dostawowych i okołostawowych. Najczęściej używany jest w tym celu oczyszczony kolagen wieprzowy i w zależności od zaleceń producenta może być podawany w 3 (ChondroGrid) lub nawet 10 iniekcjach (MD Knee). Badania Furuzawy-Carballedy i wsp. nad kolagenem w formie spolimeryzowanej dostarczyły bardzo ciekawych obserwacji co do potencjału kolagenu w redukcji mediatorów zapalnych w hodowli tkankowej oraz wyhamowania rozpadu endogennego kolagenu obserwowanego poprzez monitorowanie produktów jego rozpadu, przy bardzo wysokim profilu bezpieczeństwa [19].

Odnośnie do innych preparatów na bazie roślinej – awokado (Piascledine), dzika róża (Litozin), kurkuma (Aronta), olej sojowy (Cignon) – to oprócz bezsprzecznie bardzo bezpiecznego profilu długotrwałego stosowania niewiele można powiedzieć o ich realnym wpływie na ochronę chrząstki stawowej, gdyż medycyna nie dysponuje badaniami na dużych, jednorodnych grupach pacjentów.

Leki poprawiające reologię stawu – kwas hialuronowy 

Iniekcje dostawowe z kwasu hialuronowego (hyaluronic acid – HA) są chyba najbardziej kontrowersyjną metodą terapii ChZSK, gdyż wpisują się w swoistą dychotomię, jaka niekiedy pojawia się pomiędzy badaniami naukowymi, rekomendacjami paneli ekspertów i codzienną praktyką. Teoretycznie wszystko się zgadza: chodzi o odtworzenie właściwej gęstości płynu stawowego, redukcję tarcia w stawie, korzystny efekt przeciwzapalny, działając na IL-6, hamowanie produkcji metaloproteinaz (MMP) poprzez receptor CD44, hamowanie degeneracji struktury chrząstki poprzez stymulacyjne działanie na syntezę proteoglikanów i chon-
droityny, zapobieganie indukowanej tarciem apoptozie chondrocytów, a nawet pobudzenie syntezy endogennego kwasu hialuronowego, określając nawet optymalną masę cząsteczki stymulującą tę syntezę (pomiędzy 0,5 × 106 – 4,0 × 106 Da) [20].

Jednak w dużej metaanalizie piśmiennictwa z roku 2012, obejmującej kilkanaście tysięcy osób, stwierdzono, że HA wykazuje żaden lub niewielki, nieistotny klinicznie wpływ na przebieg ChZSK przy istniejących poważnych efektach ubocznych [21].

Zupełnie odmienne stanowisko zajmują autorzy dwóch metaanaliz z 2015 r., potwierdzając znacznie wyższą skuteczność leczenia HA niż innych opcji leczenia zachowawczego, gdzie wykazywał on znaczną przewagę nad diklofenakiem, ibuprofenem, naproksenem i celekoksybem oraz oczywiście placebo podawanymi zarówno doustnie, jak i dostawowo [3, 22]. To wszystko powoduje, że Amerykańskie Towarzystwo Ortopedyczne w swoich 

rekomendacjach z 2013 r. (do dziś nic się nie zmieniło) nie zaleca stosowania HA, określając swoje stanowisko mianem inconclusive! Być może na tak rozbieżne oceny HA wpływa mnogość preparatów różniących się technologią produkcji (biosynteza przez bakterie z gatunku Streptococcus equi lub ekstrakcja z grzebieni kogucich), a co za tym idzie – profil bezpieczeństwa oraz masa cząsteczkowa, która teoretycznie decyduje o trwałości HA poddawanego przecież naturalnym procesom enzymatycznego niszczenia w stawie przez hialuronidazę. Przyjęto granicę dla tzw....

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałów pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy