Farmakologiczne leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) stanowi ogromny problem społeczny – jest jedną z najczęstszych chorób dotyczących stawów i najczęstszą przyczyną niesprawności u osób w wieku podeszłym. Schorzenie to najczęściej dotyka stawu kolanowego, największego stawu ludzkiego ciała, w sposób przewlekły podlegającemu przeciążeniom statycznym. Objawy choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych (ChZSK) występują u ok. 13% kobiet i 10% mężczyzn w wieku powyżej 60 lat. Wykazano wyraźny wzrost zapadalności skorelowany z wiekiem i nadwagą [1].

Jeżeli oceniać chorobowość ChZSK na dużej populacji, najlepiej odnieść się do badań amerykańskich, według których w 2012 r. na ChZSK cierpiało ponad 46 mln osób, a radiologiczne cechy ChZSK stwierdzano u 27% pacjentów poniżej 70. r.ż. i u 44% pacjentów powyżej 80. r.ż. [2] Ogólnoświatowe występowanie ChZSK może obejmować nawet 250 mln osób [3].

Za czynniki ryzyka, oprócz zaawansowanego wieku i nadwagi, uznaje się przebyte urazy, czynniki hormonalne w wieku okołomenopauzalnym, zaburzenia osi stawu i jego niestabilność, a także czynniki genetyczne [4].

Patogeneza i obraz kliniczny choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Proces zwyrodnieniowy może mieć charakter pierwotny o nie do końca poznanej etiologii, bez możliwości określenia decydującego czynnika sprawczego, oraz wtórny, gdzie tym czynnikiem jest uraz lub przeciążenie mechaniczne trwające wystarczająco długo, aby osłabić konstrukcję stawu, zapalenie o podłożu autoimmunologicznym, infekcyjnym lub metabolicznym. Procesu zwyrodnieniowego i wynikających z jego specyfiki sposobów jego leczenia nie można zrozumieć bez odniesienia do budowy histologicznej chrząstki stawowej. W powszechnym mniemaniu to tam dochodzi do pierwotnych zmian degeneracyjnych niezależnie od tego, co jest czynnikiem wyzwalającym te zmiany. Chrząstka stawowa jest wysoko wyspecjalizowaną tkanką, pozbawioną naczyń krwionośnych i limfatycznych, a także zakończeń nerwowych, która spełnia dwa zasadnicze zadania – amortyzacji i redukcji tarcia. Aby sprostać tym zadaniom, chrząstka stawowa musi być zarówno przestrzennym rusztowaniem, jak i aktywnym donorem substancji smarujących. Funkcję rusztowania spełnia unikatowy, przestrzenny układ włókien kolagenowych, które stanowią aż 60% suchej masy chrząstki stawowej i w 90% jest to kolagen typu I, pozostałe to typy VI, IX, X i XI. W zdrowej chrząstce włókna kolagenowe przebiegają w sposób logiczny i uporządkowany, adekwatnie do funkcji kilku jej warstw. W części głębokiej kolagen przebiega pionowo, prostopadle do powierzchni kontaktu stawowego, na podobieństwo wsporników czy filarów budowli, w warstwie pośredniej tworzy arkady spełniające funkcję resorów, a w warstwie powierzchownej prawie równoległy do powierzchni kontaktu tworzy układ stanowiący rodzaj splecionej maty. Całe to rusztowanie zanurzone jest w gęstej i dobrze uwodnionej macierzy międzykomórkowej (w warunkach prawidłowych nawet 80% jej masy stanowi woda). Warunkiem utrzymania tak potężnej ilości wody jest obecność silnie hydrofilnych glikozaminoglikanów (GAG), które stanowią ok. 25% suchej masy chrząstki. Łączą się one w łańcuchy o bardzo dużej masie cząsteczkowej, tworząc tzw. agrekany. To one odpowiadają za utrzymanie wody w macierzy międzykomórkowej. Agrekany utworzone są przez nici kwasu hialuronowego, do którego łącznikiem białkowym podczepione są łańcuchy policukrowe z siarczanem chondroityny i keratanu. Na powierzchni chrząstki stawowej kwas hialuronowy tworzy warstwę o grubości 1–2 mikronów i pojawia się on jako produkt synowiocytów błony maziowej, fibroblastów i chondrocytów – to tu zachodzi krytyczna dla reologii stawu redukcja tarcia [2, 5, 6].

Tylko ok. 15% masy suchej chrząstki stawowej stanowią komórki chrzęstne zanurzone w macierzy i odżywiane drogą dyfuzji poprzez uwodnione środowisko macierzy z dwóch źródeł – płynu stawowego oraz warstwy podchrzęstnej kości gąbczastej bogato unaczynionej z tętnic odżywczych kości. Komórki te różnią się kształtem, w zależności od pozycji, w jakiej pozostają. Te położone powierzchownie w splotach „maty” kolagenowej są podłużne, wrzecionowate i produkują głównie łańcuchy kolagenu oraz białka smarujące, m.in. lubrycynę. Komórki położone głębiej produkują głównie GAG i są owalne, zaś te położone przy warstwie zmineralizowanej chrząstki na samym dnie spełniają funkcję komórek macierzystych dla chondrocytów. Ich metabolizm jest dość niski, zważywszy warunki, w jakich funkcjonują, gdyż od początku skazane są na stres oksydacyjny i tylko prawidłowy stan uwodnienia macierzy komórkowej i ukrwienie podścieliska kostnego mogą zapewnić im przetrwanie [7].

Niestety, z wiekiem następują naturalne procesy degeneracyjne chrząstki stawowej. Na poziomie mikroskopowym dochodzi do zaburzeń architektury łańcuchów kolagenowych z ich pękaniem przerywającym układ wsporników i sprężystych arkad, odwodnienia chrząstki na skutek pękania i skracania łańcuchów GAG, a także apoptozy komórek chrzęstnych. Powodem tego stanu rzeczy jest nadmierna ekspresja enzymów degradacji kolagenu i metaloproteinaz uszkadzających łańcuchy GAG, a także znaczne zwolnienie metabolizmu komórek chrzęstnych. Dodatkowo dochodzi do sklerotyzacji warstwy podchrzęstnej oraz zagęszczenia zmineralizowanej warstwy chrząstki, co powoduje, że składniki odżywcze i tlen z krwi pościeliska kostnego są znacznie trudniej dostępne dla warstw chrząstki leżących z dala od źródeł ukrwienia. Jednocześnie dochodzi do zmiany składu płynu stawowego, głównie poprzez znaczną redukcję jego gęstości sięgającą nawet 33–50%, co powoduje wzrost tarcia w stawie [8]. Makroskopowo widoczne są szczelinowania i fibrylacje powierzchni chrząstki, zanika jej połysk, chrząstka staje się matowa i żółtawa, a przy dotknięciu narzędziem artroskopowym – miękka. W dalszych etapach dochodzi do powstawania głębokich szczelin, kraterów i ubytków, aż do odsłonięcia powierzchni podchrzęstnej. Do opisu i klasyfikacji tych zmian najpowszechniej używa się czterostopniowej skali Outerbridge’a – od powierzchownego łuszczenia i rozmiękania chrząstki, poprzez częściowej grubości ubytki, aż po całkowity jej ubytek. Procesy te w badaniu radiologicznym zwykło się odnosić do czterostopniowej skali Kellgrena-Lawrence’a i mimo doskonalszych form obrazowania (USG, CT, MRI) w piśmiennictwie porównującym skuteczność leczenia ChZSK nadal ta skala jest często używana do określania stopnia zaawansowania procesu. Całości obrazu dopełnia rozrost błony maziowej reagującej na cytokiny prozapalne uwalniane z poddanych stresowi oksydacyjnemu komórek chrzęstnych (IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-alfa), towarzyszące uszkodzenia łąkotek, niestabilność stawu związana po części z rozciągnięciem aparatu więzadłowego, a po części z zaburzeniami osi kolana oraz nierzadko cysta podkolanowa utrudniająca pełne zgięcie stawu kolanowego. Obraz kliniczny zależy oczywiście od stopnia nasilenia zmian i ich lokalizacji, obejmując staw rzepkowo-udowy, jeden z przedziałów pobocznych (deformacja szpotawa lub koślawa stawu) albo obejmując wszystkie trzy przedziały stawu. Mimo tego, że chrząstka stawowa nie jest unerwiona, to ból w ChZSK jest związany z pobudzeniem nocyceptorów warstwy podchrzęstnej, łąkotek, torebki stawowej, więzadeł, mięśni, powięzi i ścięgien nie tylko jako wynik bezpośredniego drażnienia mechanicznego (kompresja lub rozciąganie), co objawia się bólem podczas aktywności ruchowej, ale również na skutek rozwoju sensytyzacji obwodowej związanej z procesem zapalnym i obniżeniem pH, co przejawia się bólem spoczynkowym. 

Leczenie czy modyfikacja przebiegu choroby?

Wobec braku zdefiniowanego dominującego czynnika sprawczego zmian zwyrodnieniowych chrząstki stawowej wszystkie terapie sprowadzają się właściwie do modyfikacji naturalnego przebiegu schorzenia, działają objawowo, poprawiając komfort życia pacjenta, ale nie są w stanie ani zatrzymać, ani tym bardziej odwrócić destrukcji chrząstki stawowej wywołanych przez procesy zwyrodnieniowo-zapalne. Na obecnym etapie wiedzy nie wykazano, by któraś z metod terapeutycznych była skuteczna w zahamowaniu progresji zmian strukturalnych stawów [9]. 

Mimo tych zastrzeżeń arsenał środków farmakologicznych używanych w leczeniu ChZSK jest bardzo bogaty i można w nim wyróżnić kilka zasadniczych grup.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

W tej grupie leków hamujących produkcję prostaglandyn poprzez blokowanie cyklooksygenazy wyróżnić można dwie zasadnicze grupy leków: nieselektywne blokery cyklooksygenazy (COX-1 i COX -2), czyli klasyczne NLPZ, oraz tzw. koksyby blokujące w sposób wybiórczy COX-2, co powoduje mniejsze ryzyko uszkodzenia śluzówki żołądka i dwunastnicy. Wybór leku z bardzo szerokiej gamy jest podyktowany profilem bezpieczeństwa. Problemem w tej grupie leków jest tzw. efekt pułapowy, tj. nasilenie działań niepożądanych proporcjonalnie do dawki, bez zwyżki efektywności przeciwbólowej. Błędem jest również kojarzenie dwóch leków z tej samej grupy, gdyż nie można liczyć na ich działanie addycyjne, natomiast pewne są zwielokrotnione efekty uboczne. 

W grupie NLPZ można wyróżnić trzy podgrupy w zależności od farmakokinetyki danego preparatu:

• NLPZ słabo działające i z krótkim czasem eliminacji, 
  np. ibuprofen – o tyle bezpieczny, że może być stosowany nawet w niewydolności nerek i wątroby, a używany w pojedynczej dawce 200–1000 mg i nieprzekraczalnej dobowej 2400 mg nadaje się znakomicie do szybkiego łagodzenia bólu o charakterze zapalnym,
• NLPZ silnie działające i z krótkim czasem eliminacji, 
  np. diclofenac w dawce dziennej 100–150 mg działający nieco silniej na COX-2 niż na COX-1, ale wadą preparatu jest tzw. efekt pierwszego przejścia, gdzie ponad 50% leku pozostaje niedostępne, co powoduje opóźnienie efektu przeciwbólowego i przeciwzapalnego, a dodatkowo przez metabolizowanie go w wątrobie może być hepatotoksyczny; do tej grupy należą również indometacyna i ketoprofen, 
• NLPZ silnie działające z długim okresem eliminacji, np. naproksen (1000 mg/d), meloksykam (15 mg/d), piroksykam (10–20 mg/d), nimesulid (200 mg/d), leki te mają bardzo długie działanie i są wolno metabolizowane, co z jednej strony korzystnie zabezpiecza pacjenta przed bólem, ale powoduje ryzyko kumulacji efektów ubocznych, szczególnie ze strony układu pokarmowego i nerek, stąd nie zaleca się stosowania ich nieprzerwanie dłużej niż 15 dni [10].

Leki z tej grupy używane są w postaci doustnej, parenteralnej, doodbytniczej oraz jako kremy i plastry do stosowania miejscowego i w tej formie są szczególnie polecane pacjentom w podeszłym wieku ze względu na dobrą dostępność leku przezskórnie przy minimalnym ryzyku działań niepożądanych. 

Koksyby, np. celekoksyb, rofekoksyb (wycofany), będące w pewnym momencie wielką nadzieją na wyeliminowanie niepożądanych efektów uszkodzeń śluzówki w układzie pokarmowym, okazały się bronią obosieczną. Zaobserwowano, że COX-2 występuje w pewnych ilościach również w warunkach fizjologicznych w mózgu (głównie w korze mózgowej i hipokampie), wpływając na czynność ośrodkowego układu nerwowego, w układzie rozrodczym kobiet, wpływając na przebieg cyklu owulacyjnego i implantację zapłodnionej komórki jajowej, w nerce, gdzie odgrywa rolę w zachowaniu równowagi wodno-elektrolitowej. Blokery COX-2 wykazują również działania kardiotoksyczne, powodują dysregulację ciśnienia tętniczego, a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wzrasta znacząco przy ich stosowaniu długotrwałym, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chorobami nerek, nadciśnieniem tętniczym i chorobami naczyniowymi mózgu. Przeciętna dawka celekoksybu to 200 mg/d, ale może być zwiększona do 400 mg/d. Nie powinno się ich przyjmować dłużej nieprzerwanie niż dwa tygodnie.

Leki sterydowe przeciwzapalne

Stosowane głównie interwencyjnie w formie iniekcji dostawowych, najczęściej 40 mg octanu metyprednizolonu lub 2 mg betametazonu w przypadku ostrego, wysiękowego zapalenia stawu kolanowego w przebiegu ChZSK. W świadomości większości ortopedów leczenie dostawowe lekami sterydowymi jest wyłącznie leczeniem doraźnym, krótkotrwałym, gdyż efekt przeciwzapalny pojawia się wprawdzie szybko, bo w ciągu 1–2 tygodni, jednak ulega zanikowi już po 4–6 tygodniach. Wielokrotne iniekcje sterydowe mogą powodować nieodwracalne szkody w chrząstce stawowej, łącznie z jej martwicą, a także sprzyjają rozwojowi infekcji nawet w formie uśpionej, co znacznie podnosi ryzyko infekcji pooperacyjnej w zakwalifikowaniu już pacjenta do zabiegu operacyjnego, stąd przyjęty okres karencji przed endoprotezoplastyką to 6–9 miesięcy obserwacji. Inne niekorzystne efekty uboczne to wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost glikemii, reakcje uczuleniowe (rumień twarzy), a także w ok. 2–3% mikrokrystaliczne zapalenie stawu [11]. 

Leki przeciwbólowe

W przewlekłym leczeniu ChZSK nie da się uniknąć stosowania leków o dominującym działaniu przeciwbólowym. W tej grupie wyróżnić można nieopioidowe i opioidowe leki przeciwbólowe. Do pierwszej kategorii na pewno należy zaliczyć paracetamol, który w dawce 1000 mg powoduje ponad 50-procentową ulgę w dolegliwościach przez 4–6 godzin w miernie nasilonych bólach. Niestety, wadą jego jest to, że aby utrzymać jego aktywność, należy regularnie co 4–6 godzin przyjmować 1 g leku, będąc cały czas na dawce maksymalnej. Mimo to jego profil bezpieczeństwa jest bardzo wysoki w porównaniu z lekami NLPZ. Leki opioidowe to przede wszystkim słabe opioidy, takie jak tramadol, kodeina i dihydrokodeina, które mogą być łączone z paracetamolem zwłaszcza wtedy, gdy NLPZ lub koksyby są przeciwwskazane, a leczenie zapowiada się na długotrwałe. Problemem przy przewlekłym stosowaniu mogą być zaparcia, zaburzenia nastroju, orientacji i koncentracji.

Leki poprawiające skład chrząstki (chondroprotekcyjne)

Leki te określane są mianem wolno działających leków objawowych (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – SYSADOA). Wśród nich stosowane są takie substancje, jak chondroityna, glukozamina, kolagen, kwas hialuronowy, diacereina oraz niepodlegające zmydleniu oleje z awokado i soi. W badaniu z 2014 r. Fransen i wsp. wykazali na dużej grupie pacjentów, że skojarzone leczenie krystalicznym siarczanem glukozaminy 1500 mg/d z siarczanem chondroityny 800 mg/d było istotnie skuteczniejsze niż przyjmowanie jednego z tych preparatów oddzielnie oraz w stosunku do placebo, biorąc pod uwagę stopień dolegliwości i pomiary szpary stawowej. Kolejne podobne badania wieloośrodkowe OACT (OsteoArthritis Combination Treatment) i MAPS (Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Multicenter-Osteoarthritis-Postregistration-Study) poparły w pełni tę tezę, jednak żadne z nich nie wykazało regeneracji chrząstki stawowej wprost, gdyż były to badania nieinwazyjne [12, 13]. 

Należy jednak pamiętać, że zmiany, jakie obserwuje się u pacjentów po – bądź co bądź – wielomiesięcznej kuracji są nader skromne (8 punktów poprawy w skali bólu 0–100 i 2 punkty poprawy w 24-punktowej skali Lesquenesa) [14]. 

Biorąc po uwagę rolę interleukiny-1 (IL-1) w zainicjowaniu zmian zapalnych i degeneracyjnych chrząstki stawowej, rozpoczęto poszukiwania inhibitorów IL-1 w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Jednym z nich okazuje się diacereina, czyli kwas 4,5-biacetyloksy-9,10-diokso-2-antracenokarboksylowego, w Europie znany pod nazwą Artrodar (TRB Chemedica, Genewa, Szwajcaria). Wydaje się, że oprócz hamowania IL-1 osłabia też produkcję metaloproteinazy macierzy (MMP) i tlenku azotu przez chrząstkę stawową. Systematyczny przegląd wyników stosowania diacereiny w ChZS wykazał, że ten podawany doustnie lek może zmniejszać nasilenie bólu w ChZS, ale efekt ten jest niewielki [15]. 

Kolagen, jako jeden z istotnych składników konstrukcyjnych chrząstki stawowej, budzi największe nadzieje na powstrzymanie procesu degeneracyjnego, gdyż wykazano – zarówno in vitro, jak i w doświadczeniach na zwierzętach – jego znakomite walory regeneracyjne i przeciwzapalne poprzez hamowanie ekspresji cytokin i MMP, stąd na rynku taka mnogość preparatów w formie doustnej i do iniekcji. Problemem preparatów doustnych jest ich nieprzewidywalna biodostępność, chociaż w przeglądzie piśmiennictwa z roku 2006 stwierdzono, że hydrolizaty kolagenu przyjmowane drogą doustną są wbudowywane w macierz chrząstki stawowej i w porównaniu z placebo istotnie statystycznie zwiększają jej syntezę poprzez aktywację chondrocytów [16–18].

Kolagen może być podawany również w formie iniekcji dostawowych i okołostawowych. Najczęściej używany jest w tym celu oczyszczony kolagen wieprzowy i w zależności od zaleceń producenta może być podawany w 3 (ChondroGrid) lub nawet 10 iniekcjach (MD Knee). Badania Furuzawy-Carballedy i wsp. nad kolagenem w formie spolimeryzowanej dostarczyły bardzo ciekawych obserwacji co do potencjału kolagenu w redukcji mediatorów zapalnych w hodowli tkankowej oraz wyhamowania rozpadu endogennego kolagenu obserwowanego poprzez monitorowanie produktów jego rozpadu, przy bardzo wysokim profilu bezpieczeństwa [19].

Odnośnie do innych preparatów na bazie roślinej – awokado (Piascledine), dzika róża (Litozin), kurkuma (Aronta), olej sojowy (Cignon) – to oprócz bezsprzecznie bardzo bezpiecznego profilu długotrwałego stosowania niewiele można powiedzieć o ich realnym wpływie na ochronę chrząstki stawowej, gdyż medycyna nie dysponuje badaniami na dużych, jednorodnych grupach pacjentów.

Leki poprawiające reologię stawu – kwas hialuronowy 

Iniekcje dostawowe z kwasu hialuronowego (hyaluronic acid – HA) są chyba najbardziej kontrowersyjną metodą terapii ChZSK, gdyż wpisują się w swoistą dychotomię, jaka niekiedy pojawia się pomiędzy badaniami naukowymi, rekomendacjami paneli ekspertów i codzienną praktyką. Teoretycznie wszystko się zgadza: chodzi o odtworzenie właściwej gęstości płynu stawowego, redukcję tarcia w stawie, korzystny efekt przeciwzapalny, działając na IL-6, hamowanie produkcji metaloproteinaz (MMP) poprzez receptor CD44, hamowanie degeneracji struktury chrząstki poprzez stymulacyjne działanie na syntezę proteoglikanów i chon-
droityny, zapobieganie indukowanej tarciem apoptozie chondrocytów, a nawet pobudzenie syntezy endogennego kwasu hialuronowego, określając nawet optymalną masę cząsteczki stymulującą tę syntezę (pomiędzy 0,5 × 106 – 4,0 × 106 Da) [20].

Jednak w dużej metaanalizie piśmiennictwa z roku 2012, obejmującej kilkanaście tysięcy osób, stwierdzono, że HA wykazuje żaden lub niewielki, nieistotny klinicznie wpływ na przebieg ChZSK przy istniejących poważnych efektach ubocznych [21].

Zupełnie odmienne stanowisko zajmują autorzy dwóch metaanaliz z 2015 r., potwierdzając znacznie wyższą skuteczność leczenia HA niż innych opcji leczenia zachowawczego, gdzie wykazywał on znaczną przewagę nad diklofenakiem, ibuprofenem, naproksenem i celekoksybem oraz oczywiście placebo podawanymi zarówno doustnie, jak i dostawowo [3, 22]. To wszystko powoduje, że Amerykańskie Towarzystwo Ortopedyczne w swoich 

rekomendacjach z 2013 r. (do dziś nic się nie zmieniło) nie zaleca stosowania HA, określając swoje stanowisko mianem inconclusive! Być może na tak rozbieżne oceny HA wpływa mnogość preparatów różniących się technologią produkcji (biosynteza przez bakterie z gatunku Streptococcus equi lub ekstrakcja z grzebieni kogucich), a co za tym idzie – profil bezpieczeństwa oraz masa cząsteczkowa, która teoretycznie decyduje o trwałości HA poddawanego przecież naturalnym procesom enzymatycznego niszczenia w stawie przez hialuronidazę. Przyjęto granicę dla tzw. ciężkich HA 3000 kDal, zaś tzw. lekkich poniżej 1500 kDal i o ile panuje zgodność co do większej trwałości tych pierwszych, nie znaczy to zawsze, że wyniki uzyskiwane u konkretnego pacjenta muszą być tą cechą jednoznacznie zdeterminowane. Kwasy hialuronowe o niskiej masie są łatwiej przyswajalne przez błonę maziową, powodując cenny efekt pobudzenia do wytwarzania endogennego HA przez synowiocyty, zaś wysoko usieciowane produkty w 8–20% wywołują ból i obrzęk stawu opisywany w piśmiennictwie jako pseudoseptyczne zapalenie stawu. O walorach produktu decyduje również jego koncentracja 1–3%, objętość 2–6 ml, stopień usieciowania (odporne na hialuronidazę) oraz zawartość domieszek (mannitol, sorbitol, chondroityna) [24–26].

Głos ekspertów 

W roku 2014 Europejskie Towarzystwo Badania Aspektów Klinicznych i Ekonomicznych Osteoporozy i Osteoartrozy (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO) opublikowało wytyczne w sprawie algorytmów leczenia ChZSK, zalecając postępowanie czterostopnio-
we [27, 28].

A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting.

Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP, Maheu E, Rannou F, Branco J, Luisa Brandi M, Kanis JA, Altman RD, Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Reginster JY.

Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010. Epub 2015 Dec 2

Stopień pierwszy – leczenie podstawowe:

• wolno działające leki objawowe (SYSADOA) z zastosowaniem krystalicznego siarczanu glukozaminy w jednorazowej dawce dziennej 1500 mg/dobę i siarczanu chondroityny w dawce 800 mg/dobę, przy czym wykazano, iż jedynie krystaliczny siarczan glukozaminy (patented crystalline glucosamine sulfate, pCGS) wśród SYSADOA posiada udowodnione działanie łagodzące ból i poprawiające funkcję skuteczniej niż placebo,  
• leczenie przeciwbólowe z analgetykiem pierwszego wyboru, jakim według ESCEO powinien być paracetamol w dawce nieprzekraczającej 3 g/dobę jako lek obarczony stosunkowo niskim ryzykiem działań ubocznych, w razie braku efektu lub natężenia bólu powyżej 5 w skali NRS zalecane jest stosowanie tramadolu z paracetamolem lub deksketoprofenem, autorzy wytycznych przyznają, że efekt przeciwbólowy paracetamolu jest minimalny – na poziomie 0,14 przy przedziale ufności 95%, a jego wpływ na sztywność stawową i funkcję stawu właściwie żaden, ale ze względu na jego wysoki profil bezpieczeństwa pozostaje on lekiem pierwszego wyboru w doraźnym łagodzeniu bólu o niewielkim i średnim poziomie nasilenia,
• miejscowe stosowanie NLPZ w formie aerozolów, żeli, kremów, maści i plastrów, gdyż badania wskazują na ich podobną skuteczność jak przy podawaniu doustnym przy znacznie mniejszym ryzyku działań niepożądanych, co powoduje, że ta forma podaży NLPZ jest dedykowana pacjentom powyżej 75. r.ż.; dodatkową zaletą jest możliwość ich stosowania w postaci fonoforezy czy jonoforezy i w tej grupie leków preferowany jest ketoprofen (najniższy NNT).

Stopień drugi – zaawansowane postacie choroby i ich ciężki przebieg:

• leczenie przeciwzapalne i przeciwbólowe w długich cyklach z zastosowaniem nieselektywnych NLPZ z inhibitorem pompy protonowej lub selektywne inhibitory COX-2 (zastosowanie inhibitora pompy protonowej tylko w istniejącym podwyższonym ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego), zastosowanie naproksenu i koksybów jest preferowane u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, a ibuprofenu w ryzyku chorób gastroenterologicznych (nie więcej niż 1200 mg/dobę), ale należy pamiętać o jego addycyjnym działaniu z kwasem acetylosalicylowym u osób przyjmujących go w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, odradza się przyjmowanie diklofenaku w dawkach powyżej 100 mg/dobę w przewlekłym leczeniu, a u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek NLPZ są bardzo ryzykowne, 
• dostawowe podawanie kwasu hialuronowego – w dawkach podzielonych lub w formie jednorazowej, przeciętnie raz w roku, mimo danych z piśmiennictwa, że ok. 30% pacjentów nie reaguje na tę formę leczenia, zwłaszcza w zaawansowanych fazach choroby,
• dostawowe podawanie glikokortykosteroidów (GSK) – najczęściej jako mieszaninę lidokainy 1-procentowej z 40 mg octanu metyloprednizolonu (Depo-Medrol) lub 2 mg betametazonu (Diprophos), przy czym zaleca się pojedyncze iniekcje tylko w znacznego stopnia nasilonym wysiękowym zapaleniu stawów; nie powinna być stosowana przewlekle ze względu na ryzyko jałowej martwicy, infekcji i dalszej degradacji chrząstki stawowej.

Stopień trzeci – ostatnie próby farmakoterapii:

krótko działające słabe opioidy, np. tramadol, oraz duloksentyna – inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny w dawce 60–120 mg/obę.

Po wyczerpaniu leczenia farmakologicznego towarzystwo zaleca stopień czwarty – endoprotezopalstykę, a przy przeciwwskazaniach do niej – przewlekłe leczenie opioidowe.

Doświadczenia własne

W praktyce autora leczenie farmakologiczne ChZSK jest oczywiście tylko częścią postępowania zachowawczego obok rehabilitacji, terapii manualnej i zabiegów fizykalnych, ortezowania, informacji w zakresie zmiany stylu życia pacjenta, diety, redukcji masy ciała itp. Jest stosowane w sytuacji, kiedy nasilenie zmian rokuje jeszcze poprawę lub w sytuacji przeciwwskazań lub braku zgody pacjenta na leczenie operacyjne, niestety często o nieracjonalnych podstawach. W tym zakresie pierwszoplanowe jest leczenie iniekcyjne, dostawowe lub okołostawowe, a leczenie farmakologiczne systemowe (przeciwzapalne i przeciwbólowe) jest leczeniem dopełniającym stosowanym przede wszystkim w fazie ostrej lub interwencyjnie w fazie podostrej i przewlekłej. O wyborze i kolejności stosowania preparatów decyduje nasilenie wysięku i stopień obrzęku błony maziowej obserwowanego w badaniu USG stawu kolanowego. Drugorzędne znaczenie ma aktualny stan zwężenia szpar stawowych i nasilenie zmian wytwórczych nasad kostnych obserwowany w USG lub RTG, gdyż najczęściej pacjent zgłasza się w fazie nasilenia dolegliwości w przebiegu wieloletniego trwania procesu zwyrodnieniowego. W przypadku znacznego nasilenia zmian obrzękowych i wysięku, po ewakuacji płynu, lekiem pierwszego wyboru wydaje się preparat Cingal (Biotech) stanowiący połączenie HA ze sterydem (heksacetonid triamcynolonu). Efekt przeciwzapalny z redukcją obrzęku maziówki i wycofaniem wysięku obserwowany jest w ciągu 1–3 tygodni i po tym czasie doleczaniem stawu mogą być iniekcje z kolagenu Knee (Guna) lub CHondroGrid (Bioteck SpA), a następnie raz w roku pojedyncza dawka HA (np. SynviscOne, Arthrum, Chondrovital gel) w zależności od objętości stawu. W razie utrzymywania się dużego rozrostu maziówki w badaniach kontrolnych USG jako profilaktykę nawrotów można zastosować radiosynowektomię (RSO), podając co sześć miesięcy dawkę Ytr (nawet 4–5 dawek), aż do całkowitego opanowania przerostu maziówki, cały czas poprawiając reologię stawu podażą HA – każdorazowo po trzech miesiącach od wykonania RSO. 

W sytuacji nieznacznego wysięku i miernego obrzęku maziówki rozwiązaniem wydaje się preparat o nazwie Synolis VA (Aptissen) zawierający 80 mg HA i 160 mg sorbitolu, który jako wymiatacz wolnych rodników odpowiedzialny jest w tym duecie za działanie przeciwzapalne, a także za redukcję stresu oksydacyjnego chondrocytów, co w badaniach określających tempo ich apoptozy potwierdziło celowość jego zastosowania [28]. Zalecane dawkowanie to 1–3 dawki w zależności od dynamiki dolegliwości bólowych. Ciekawą obserwacją kliniczną jest jego wysoka skuteczność w patologiach stawu rzepkowo-udowego u pacjentów młodych. 

W przypadku „suchego” zapalenia stawu przy współistniejących miernie nasilonych zmianach zwyrodnieniowych jednym z najbezpieczniejszych w praktyce autora okazał się Renehavis (MDT) zawierający dwa kwasy hialuronowe o różnej masie cząsteczkowej umieszczone w oddzielnych komorach (15,4 mg niskocząsteczkowego LMW i 7 mg wysokocząsteczkowego HMW), które jako mieszanina podawana do stawu według intencji producenta mają nie tylko uzupełniać braki własnego HA, ale również promować jego endogenną produkcję. Preparat podawany w odstępach 1–2-tygodniowych w dwóch dawkach istotnie zaskakuje szybkością działania. 

Wielokrotnie pacjent, powracając na kolejną iniekcję, informuje o subiektywnej poprawie, co nie jest typowe dla HA o wielokrotnym systemie podawania (np. OST, Suplasyn). W badaniach klinicznych dowiedziono wyższej skuteczności takiej mieszanki nad LMW, co było do przewidzenia, ale również nad HMW i oczywiście placebo [29]. 

W przypadku znacznych zmian zwyrodnieniowych alternatywą do HA wydają się iniekcje biopolimerów, takich jak Noltrex (Bioform), który zawiera trójwymiarowy poliakrylamid oraz jony srebra o masie cząsteczkowej ponad 10 mln daltonów, co daje niespotykany w grupie HA ciężar cząsteczkowy, a dodatkowo nie występują w stawie enzymy mogące rozbić łańcuchy biopolimeru. Problemem jest tylko technika podania, lek bowiem jest bardzo gęsty i musi (!) być podany dokładnie do jamy stawowej, a najlepiej stycznie do kłykci kości udowej, na co pozwala iniekcja pod kontrolą USG. „Schowanie” go w kieszeni zachyłka stawowego lub co gorsza w fałdach błony maziowej może spowodować znacznego stopnia nasilenie dolegliwości i oczywiście niweczy efekt terapeutyczny [30].

W iniekcyjnej terapii okołostawowej bardzo często wykorzystywane są techniki mezoterapii z lokalnym lekiem znieczulenia oraz kolagenem, szczególnie tam, gdzie z procesem zwyrodnieniowym współistnieje niestabilność, entezopatie i podrażnienia lokalnych gałązek nerwowych.

W praktyce autora preparaty zawierające domieszki siarczanu chondroityny i N-acetyloglukozaminy do HA (co wydaje się ze wszech miar połączeniem logicznym) niestety w dość dużym odsetku pacjentów są przyczyną reakcji alergicznych i trudno przyjąć wyjaśnienia dystrybutora, że dotyczy to tylko pacjentów uczulonych na owoce morza, bowiem nikt z nas, ortopedów praktyków, takich testów ani nie wykonuje, ani takiej reakcji nie potrafi przewidzieć na podstawie nawet skrupulatnie zbieranego wywiadu. Podobne ryzyko niosą preparaty o bardzo wysokim usieciowaniu HA (osiągające nawet 20-procentowe stężenie), które są podawane w bardzo dużych zmianach zwyrodnieniowych jako wypełniacz. Niestety, przy odsłoniętych warstwach podchrzęstnych mogą jako bardzo silnie hydrofilne spowodować paradoksalną reakcję wysiękową, a nawet krwawienie z powodu znacznego ciśnienia osmotycznego, jakie wywołują.

Podsumowanie 

Leczenie farmakologiczne ChZSK stanowi nadal poważne wyzwanie, pomimo postępu w tej dziedzinie. Kluczem wydają się dalsze badania nad zrozumieniem biologicznych podstaw procesu zwyrodnieniowego chrząstki stawowej, aby leczenie zbliżyć do przyczynowego. Aktualne wytyczne międzynarodowych grup eksperckich, chociaż bardzo cenne, nie zawsze potrafią zaproponować dokładne algorytmy postępowania. Dlatego tak ważne jest w zachowawczym leczeniu ChZSK własne doświadczenie kliniczne. Jedno wydaje się pewne. Samo leczenie farmakologiczne jest w tej jednostce chorobowej niewystarczające – mądra i kompleksowa rehabilitacja oraz zmiana trybu życia z rozsądną aktywnością fizyczną powinny dopełniać schemat opieki nad pacjentem.

PIŚMIENNICTWO

1. Zhang Y., Jordan J.M. Epidemiology of osteoarthritis. Clin Geriatr Med. 2010; 26: 355–69.
2. Cheng O.T., Souzdalnitski D., Vrooman B. i wsp. Evidence-Based Knee Injections for the Management of Arthritis. Pain Med (United States). 2012; 13 (6): 740–753.
3. Bannuru R.R., Schmid C.H., Kent D.M. i wsp. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 162 (1): 46–54.
4. Richards M.M., Maxwell J.S., Weng L. i wsp. Intra-articular treatment of knee osteoarthritis: from anti-inflammatories to products of regenerative medicine. Phys Sportsmed. 2016; 44 (2): 101–8. 
5. Bert J.M., Bert T.M. Nonoperative treatment of unicompartmental arthritis. From bracing to injection. Clin Sports Med. 2014; 33 (1): 1–10.
6. Moskalewski S., Jankowska-Steifer E. Hydrostatyczne i graniczne smarowanie stawów; natura smaru granicznego. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2012; 14 (1): 13–21. 
7. Orthopaedic Knowledge Update. Fischgrund J.S. (ed.). AAOS, 2008; 23–27.
8. Bert J.M., Bert T.M. Nonoperative treatment of unicompartmental arthritis. From bracing to injection. Clin Sports Med. 2014; 33 (1): 1–10.
9. Wordliczek J., Dobrogowski J. Leczenie bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017; 490–497.
10. Textbook of Pain. Wall P.D., Melzack R. (eds.). 6th edn. Elsevier Saunders 2013; 452–453.
11. Tomaszewski W., Materkowski M. Miejscowe podawanie preparatów sterydowych. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2014; 16 (6): 675–677. 
12. Tomaszewski W. Terapia skojarzona glukozaminą i chondroityną w chorobie zwyrodnieniowej stawów w świetle najnowszych badań. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2014; 16 (5): 555–560.
13. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. i wsp. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006; 354 (8): 795–808.
14. Singh J.A., Noorbaloochi S., MacDonald R. i wsp. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 1: CD005614. 
15. Fidelix T.S., Soares B.G., Trevisani V.F. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1): CD005117.
16. Bello A.E., Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006; 22 (11): 2221–32.
17. Tomaszewski W. Choroba zwyrodnieniowa stawów – jak leczyć, aby spowolnić jej przebieg. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2016; 18 (1): 91–97.
18. Kumar S., Sugihara F., Suzuki K. i wsp. A double-blind, placabo-controlled, randomised, clinical study on the effectiveness of collagen peptide on osteoarthritis. J Sci Food Agric. 2015; 95 (4): 702–7. 
19. Furuzawa-Carballeda J., Lima G., Llorente L. i wsp. Polymerized-type I collagen downregulates inflammation and improves clinical outcomes in patients with symptomatic knee osteoarthritis following arthroscopic lavage: a randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. ScientificWorldJournal 2012; 2012: 342854.
20. Czarnocki Ł., Jopowicz R., Deszczyński J.M. i wsp. Rola kwasu hialuronowego w terapii wczesnych zmian zwyrodnieniowych stawu kolanowego. Chir. Narzadow Ruchu Ortop. Pol. 2016; 81 (3): 82–86.
21. Rutjes A.W.S., Juni P., da Costa B.R. i wsp. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee:a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157 (3): 180–91.
22. Campbell K.A., Erickson B.J., Saltzman B.M. i wsp. Is Local Viscosupplementation Injection Clinically Superior to Other Therapies in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of Overlapping Meta-analyses. Arthroscopy. 2015; 31 (10): 2036–45. 
23. //www.aaos.org/cc_files/aaosorg/research/guidelines/oaksummaryofrecommendations.pdf.
24. Altman R.D., Bedi A., Karlsson J. i wsp. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. Am J Sports Med. 2016; 44 (8): 2158–65. 
25. Bert J.M., Bert T.M. Nonoperative treatment of unicompartmental arthritis. From bracing to injection. Clin Sports Med. 2014; 33 (1): 1–10.
26. Tomaszewski W. Dostępność kwasów hialuronowych i ich wskazania. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2015; 17 (6): 647–652.
27. Kompendium leczenia bólu. Malec-Milewska M., Woroń J. (red.). Medical Education, Warszawa 2017; 275–279.
28. Mongkhon J.M., Thach M., Shi Q. i wsp. Sorbitol-modified hyaluronic acid reduces oxidative stress, apoptosis and mediators of inflammation and catabolism in human osteoarthritic chondrocytes. Inflamm Res. 2014; 63 (8): 691–701.
29. Petrella R.J., Cogliano A., Decaria J. Combining two hyaluronic acids in osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Rheumatol. 2008; 27 (8): 975–81. 
30. Zar V.V., Zagrodniy N.V, Martinov D.V. Efektywność i bezpieczeństwo wstrzykiwanych endoprotez płynu stawowego przez usieciowane polimery NOLTREXTM do leczenia choroby zwyrodnieniowej kolana. European Journal od Musculoskeletal Diseases 2012; 1 (1): 23–32.