Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

3 września 2020

NR 19 (Sierpień 2020)

Anemia w Ortopedii

17

Wstęp: Niedokrwistość (anemia) definiowana jest jako poziom hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy. Może być objawem różnych stanów patologicznych i dokładna diagnostyka różnicowa jest niezbędna do ustalenia jej przyczyny. W praktyce klinicznej wykorzystuje się klasyfikację morfologiczną niedokrwistości do rozróżnienia makrocytarnych, normocytarnych i mikrocytarnych typów niedokrwistości oraz wydziela niedokrwistość ze zwiększoną liczbą retikulocytów krwi obwodowej na grupę specjalną. Powszechnie znane są następujące jednostki kliniczne:
niedokrwistość z niedoboru żelaza,
niedokrwistość choroby przewlekłej,
rzadkie jednostki kliniczne, o których zawsze należy pomyśleć w diagnostyce różnicowej pacjenta z niedokrwistością.
Coraz częstsze jest występowanie rzadkich chorób krwi ze względu na wprowadzenie do diagnostyki metod genetyki molekularnej, wydłużenie czasu całkowitego przeżycia pacjentów oraz rosnącą migrację z obszarów, w których występuje ta choroba jako endemiczna. Każda jednostka kliniczna charakteryzuje się specyficzną etiologią i podstawowymi mechanizmami patofizjologicznymi, a także posiada główne cechy kliniczne wraz z ważnymi badaniami diagnostycznymi. Ze względu na niezbyt dużą objętość artykułu wymieniono jedynie podstawową wiedzę na temat diagnostyki i terapii. 
 

Definicja niedokrwistości cieszy się ostatnio dużym zainteresowaniem ze względu na badania epidemiologiczne, które sugerują, że niedokrwistość może wiązać się z gorszymi wynikami leczenia w różnych chorobach i zaburzeniach.
W wielu badaniach nad anemią stosowana definicja niedokrwistości jest taka, jak sugerowana przez ekspertów WHO sprzed 40 lat, a oparta na bardzo niewielu danych z wykorzystaniem metod, które były nieodpowiednie. Różnice w podanych dolnych granicach normy mogą wydawać się niewielkie, ale w ich zastosowaniu nie są trywialne [1].
Jak więc można znaleźć stężenie hemoglobiny, powyżej którego 95% lub 97,5% zdrowych osób jest ujętych w zakresie normy?

POLECAMY

Bazy danych

W przeszłości częścią problemu była dostępność wystarczająco dobrze udokumentowanych, dużych baz danych, potrzebnych do tego, aby umożliwić wykluczenie osób, które nie są „normalne”. Systematyczne wykluczanie takich członków populacji jest ważne w radzeniu sobie z nieprawidłowościami tak częstymi jak anemia, zwłaszcza u kobiet.
Na szczęście, istnieją obecnie co najmniej dwie takie bazy danych. Jedną z nich jest baza danych NHANES-III (trzecia wersja amerykańska National Health and Nutrition Examination Survey), a druga to baza danych Scripps-Kaiser, którą zebrano na obszarze San Diego w latach 1998-2002. Pochodzenie etniczne osób oznaczonych jako białe w tych bazach danych jest prawdopodobnie bardzo podobne [2, 3].
Jak ważne jest określenie, z jakiej populacji pochodzą dane, które wyznaczają poziom normy lub anemię w danej grupie, pokazuje fakt, że biali Amerykanie to genetyczna mieszanka osób z różnych części Europy i Bliskiego Wschodu. Dane dotyczące pochodzenia przodków są dostępne w bazie danych Scripps-Kaiser, ale nie w NHANES-III, więc bezpośrednie porównanie nie jest możliwe. 
Wśród czarnych Amerykanów występują różne stopnie domieszki z pochodzeniem spoza Afryki. Baza danych NHANES-III próbuje osiągnąć ogólnokrajową równowagę. Jest prawdopodobne, że większa część czarnej populacji San Diego pochodzi z północnego wschodu i środkowego zachodu Ameryki; dlatego też San Diego może mieć większą domieszkę bieli niż próbka NHANES-III. Nie zostało to jednak udokumentowane w badaniu markerów genetycznych w żadnym z zestawów danych. Baza danych NHANES-III została niedawno „użyta” pod kątem wartości hematologicznych. Dane w tych zestawieniach są cenne, ale, niestety, wartości hemoglobiny w jednym raporcie pochodzą z całej populacji, a nie zostały skorygowane dla osób ze stanami chorobowymi, które mogą być związane z anemią. W drugim raporcie zastosowano kryteria wykluczenia, które są tak drakońskie, że mniej niż 40% badanych pozostaje w zbiorze danych. Ponadto nie przedstawiono danych pochodzących od osób rasy białej [4, 5].
Rozumiejąc różnice populacyjne w różnych społecznościach, spróbujmy zdiagnozować normy i zaburzenia prowadzące do anemii.

Rozpoznanie

Laboratoryjną ocenę niedokrwistości rozpoczyna się od wykonania oceny morfologii próbki krwi i liczby retikulocytów. Wynik nieprawidłowy poniżej zakresu podanej normy jest określany jako niedokrwistość – następnie klasyfikowana jako mikrocytarna, makrocytowa lub normocytowa, z retikulocytozą lub bez niej.
Rozpoznanie potwierdzają: wykonanie wymazu obwodowego i niewielka liczba testów specyficznych, ocena poziomu żelaza w surowicy, całkowitej zdolności wiązania żelaza, poziom ferrytyny w surowicy i elektroforeza hemoglobiny zasadniczo różnicują anemie mikrocytarne. 
Szczególnie pomocna może być szerokość rozkładu wielkości erytrocytów w odróżnieniu niedoboru żelaza od talasemii mniejszej.
Znaczące zmiany zaszły w laboratoryjnej ocenie niedokrwistości makrocytarnej oraz nowym zespole megaloblastozy wywołanej podtlenkiem azotu i dysfunkcji neurologicznej. 
Sugerowane podejście do anemii hemolitycznych obejmuje zastosowanie testu mikro-Coombsa i ektacytometrii. 
Wreszcie zidentyfikowano kilka przyczyn niedokrwistości normocytarnej bez retikulocytozy, w tym normocytarnej niedokrwistości megaloblastycznej i zespołu nabytego niedoboru odporności.
Nowe, ważne w ocenie informacje, obecnie często dostępne, to wizualny histogram rozkładu wielkości erytrocytów i obliczenia współczynnika zmienności wielkości erytrocytów, wyrażony jako erytrocyty lub krwinki czerwone i szerokość rozkładu wielkości (RDW). Są oparte na zliczaniu elektronicznym i rozmiarze 105 ogniw. RDW jako miara dyspersji odpowiada klinicznej ocenie anizocytozy – nie poikilocytozy – ale jest czulsza niż obserwacja wizualna.
Kiedy niedobór żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego staje się czynnikiem ograniczającym, powstają erytrocyty o nieprawidłowej wielkości, wizualny histogram rozszerza się, a RDW rośnie. Czasami na histogramie i później można zaobserwować dwie populacje komórek po terapii: – 1. wzrost wielkości populacji normy i 2. spadek populacji anormalnej.
Program używany do obliczania RDW jest różny na różnych maszynach pomiarowych, a w niektórych przypadkach histogram może zawierać informacje nieprzekazywane przez RDW. 
Generalnie RDW jest powiększony o wady jakościowe, np. brak żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, ale jest normalny, gdy pojawiają się wady ilościowe, takie jak niedokrwistość niedorozwojowa. Szczególnie pomocna w rozróżnieniu może być zwiększona RDW między niedoborem żelaza a talasemią drobną.
MCV (mean corpuscular volume) – średnia objętość krwinki czerwonej – podawana jest w femtolitrach (1 femtolitr [fl] = 10–15 litra). Norma to 80–95 fl u obu płci.
W zależności od wartości MCV dzielimy krwinki czerwone na: 

  • mikrocytarne (MCV poniżej normy),
  • normocytarne (MCV w normie),
  • makrocytarne (MCV powyżej normy).

Kiedy MCV jest w normie, ale RDW jest podwyższone, można poszukiwać wczesnego niedoboru żelaza, kwasu foliowego lub niedoboru witaminy B12 albo, w przypadku niedokrwistości dimorficznej, brakuje żelaza i kwasu foliowego. 
RDW jednak nie został rygorystycznie przetestowany poza instytucjami zainteresowanymi tym obszarem; jego czułość i swoistość w powszechnej praktyce klinicznej nie są jeszcze ugruntowane i obecnie nie zastępuje tradycyjnej oceny. Anemie od wielu lat są sklasyfikowane klinicznie wg MCV. 
W ograniczonym wymiarze ich określenie wg MCV przez obecnie stosowane maszyny diagnostyczne w diagnostyce różnicowej wskaźników mikrocytów i makrocytów stanowi przydatne narzędzie.

Rozwój testów klinicznych

Kliniczna ocena niedokrwistości jest częstym problemem w medycynie. W ostatnim dziesięcioleciu nastąpił postęp w zrozumieniu patofizjologii kilku ze specyficznych przyczyn niedokrwistości i poczyniono postępy w technologii i procedurach stosowanych do testów klinicznych. Zastosowanie elektronicznych liczników komórek do oceny pełnej krwi stało się praktycznie uniwersalne. Większość z nich bezpośrednio i dokładnie potrafi zmierzyć średnią objętość krwinki (MCV), stężenie hemoglobiny i liczbę erytrocytów, ale tylko obliczyć hematokryt, średnią hemoglobinę w krwince, poziom i średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach. Te obliczenia nie zawsze są dokładne, zwłaszcza jeśli erytrocyty są zdeformowane, jak w anemii sierpowatej. Ponieważ hematokryt jest obliczany na podstawie MCV i liczby erytrocytów, artefakt wychwytywania osocza nie występuje, gdy robi się to w wirowanym hematokrycie [6].
Szczególnie dotyczy to pułapki plazmowej widocznej, gdy erytrocyty są zniekształcone lub sztywne, jak w niedoborze żelaza lub niedokrwistości sierpowatej. Trzeba być tego świadomym. Dzieje się tak, ponieważ jeśli początkowy hematokryt jest wykonywany za pomocą mikrowirówki na oddziale ratunkowym, to kolejny hematokryt w laboratorium centralnym, wykonany przez licznik elektroniczny, może być dużo niższy, gdy nie nastąpił prawdziwy spadek hematokrytu. 
 

SKRÓTY UŻYWANE W TEKŚCIE

  • AIDS = zespół nabytego niedoboru odporności
  • ARC = kompleks związany z AIDS
  • DIC = rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
  • EDTA = kwas etylenodiaminotetraoctowy
  • FEP = wolna protoporfiryna erytrocytów
  • G6PD = dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa
  • Hb = hemoglobina
  • Ig = immunoglobulina
  • LDH = dehydrogenaza mleczanowa
  • MCV = średnia objętość krwinki
  • RDW = szerokość rozkładu wielkości krwinek czerwonych
  • TIBC = całkowita zdolność wiązania żelaza


Anemia mikrocytarna

Przyczyną anemii mikrocytarnje w zdecydowanej większości przypadków są wskaźniki mikrocytarne (MCV poniżej 80 mikrometrów sześciennych), niedobór żelaza lub talasemia.
Zwykle można je odróżnić lub łatwo odgadnąć, patrząc na MCV, liczbę erytrocytów, poziom hemoglobiny i RDW. W przypadku niedoboru żelaza z progresją nieprawidłowości laboratoryjnych następuje spadek poziomu ferrytyny w surowicy, spadek zawartości żelaza w surowicy i wzrost całkowitego wiązania żelaza, zmniejszenie MCV, a także nasilenie poikilocytozy i hipochromii.
W przypadku talasemii niewielkiej, chociaż występują różnice kształtu komórki i komórki są małe, różnica wielkości wynosi nie więcej niż normalnie, a RDW jest normalne.
Ciało próbuje zapobiec dysfunkcji w celu wyrównania niedokrwistości wzrostem liczby erytrocytów. Zatem u pacjenta z niedokrwistością mikrocytarną, jeśli liczba erytrocytów jest prawidłowa lub zwiększona, talasemia jest najbardziej prawdopodobną diagnozą. Jeśli poziom hemoglobiny jest większy niż 10 gramów na dl, ale MCV jest mniejsze niż 75 mikronów, talasemia również jest bardziej prawdopodobna. 
RDW nie zastępuje tradycyjnej oceny, a diagnoza musi zostać potwierdzona.
Istnieje szereg technik laboratoryjnych służących do oceny zasobów żelaza.
Aby zdiagnozować niedobór żelaza, poziom zawartości żelaza musi spaść poniżej 60 na dl i całkowite wiązanie żelaza (TIBC) musi być większe niż 350 na dl. Jeśli TIBC jest zmniejszone, nie można postawić diagnozy niedoboru żelaza – nieważne, jak niskie jest nasycenie – chociaż niedobór żelaza należy wykluczyć, jeśli nasycenie przekracza 20–25%. Poziom ferrytyny w surowicy poniżej 20 ng na ml u mężczyzny lub 10 ng na ml u pacjentki jest praktycznie diagnostyczne dla niedoboru żelaza. 
W przypadku przewlekłych infekcji, zapalenia, zaburzeń lub niewydolności nerek poziom ferrytyny w surowicy poniżej 50 ng na ml bardzo wskazuje na niedobór żelaza. W finalnym etapie syntezy hemu żelazo jest wprowadzane do protoporfiryny przez enzym ferrochelatazę z wytworzeniem hemu. 
Zwiększenie zawartości „pustej” protoporfiryny w erytrocytach (FEP) występuje, gdy żelazo jest niedostępne (np. u pacjentów z niedoborem żelaza lub niedokrwistością chorób przewlekłych) albo gdy ferrochelataza jest nieaktywna (jak u pacjentów z zatruciem ołowiem). Poziom FEP (normalne od 15 do 85 µg na dl erytrocytów) jest podwyższony u pacjentów z niedoborem żelaza (FEP > 100 ug na dl erytrocytów), niedokrwistością w chorobie przewlekłej i idiopatyczną oporną na leczenie niedokrwistością syderoblastyczną oraz zwykle znacznie zwiększony u osoby z zatruciem ołowiem (> 250 ptg na dl erytrocytów). Wartość FEP jest zwykle prawidłowa u pacjentów z talasemią i może być używana do odróżniania talasemii mniejszej od innej przyczyny niedokrwistości mikrocytarnej. 
Z wyjątkiem przypadków ciężkiej niedokrwistości z niedoboru żelaza (mniej hemoglobiny niż 6–8 gramów na dl) odpowiedź retikulocytów na leczenie żelazem jest mało prawdopodobna (opracowywane są bardziej precyzyjne zautomatyzowane metody zliczania retikulocytów, które mogą pozwolić na wykrycie małych przyrostów odpowiedzi). 
Rozpoznanie niedoboru żelaza nakazuje poszukiwanie źródła straty krwi.
Długotrwała niedokrwistość w chorobie przewlekłej, np. w nowotworach, czasami staje się łagodnie mikrocytarna, ale MCV rzadko spada poniżej 78 mikronów cu. W takich przypadkach poziom żelaza i całkowita zdolność wiązania żelaza będą bardzo niskie, a poziom ferrytyny w surowicy nie mniejszy niż 100 ng na ml (normalny zakres to 12–300 ng na ml, średnio 23–34 ng na ml w przypadku miesiączki kobiet i 92–94 ng na ml dla mężczyzn). Niedobór żelaza i niedokrwistość choroby przewlekłej mogą, oczywiście, występować łącznie, jak u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych aspiryną i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Nasycenie żelaza (żelazo/TIBC) może być dość niskie w tych warunkach, nawet bez niedoboru żelaza. Jeśli jednak nasycenie jest większe niż 30%, to niedobór żelaza jest wykluczony. 
Ponieważ ferrytyna jest białkiem z grupy ostrej fazy reagentów w stanach zapalnych jej stężenia w surowicy są zwykle podwyższone. Stwierdzenie w badaniach, że wartość ferrytyny w surowicy jest niższa niż 50 ng na ml, w takiej sytuacji klinicznej bardzo wskazuje na niedobór żelaza. 
Niedokrwistość syderoblastyczna jest czasami wymieniana jako przyczyna anemii mikrocytarnej z powodu obecności dwóch populacji komórek: mikrocytarnej (ale w rzeczywistości MCV jest zawsze normalne) lub lekko makrocytarnej, z wyjątkiem wrodzonych anemii syderoblastycznych – są to niedokrwistości recesywnie sprzężone z chromosomem X, więc dotyczą głównie mężczyzn. Chociaż jest to problem wrodzony, początek może być opóźniony do wieku dojrzałego. Od nabytej niedokrwistości syderoblastycznej odróżnia je niski MCV, jednolita, a nie dymorficzna populacja komórek mikrocytarnych obwodowych oraz brak zmian dysplastycznych w szpiku. To rzadkie zaburzenie jest sugerowane, jeśli stwierdza się niedokrwistość mikrocytarną z bardzo wysokim wysyceniem żelaza i poziomem ferrytyny w surowicy lub jeśli pacjent miał talasemię, a także przeszedł wiele transfuzji krwi i dodatkowo omyłkowo był leczony suplementami żelaza.

Anemia makrocytarna

Podobnie jak w przypadku mikrocytozy, wykrycie poziomu MCV powyżej 100 mikronów sześciennych jest bardzo pomocne i ogranicza diagnostykę różnicową. MCV z więcej niż 120 mikronów sześciennych prawie zawsze wskazuje na niedokrwistość megaloblastyczną.
W rzeczywistości przez większość czasu obserwujemy i poszukujemy innych przyczyn, które doprowadzają do MCV między 100 a 110 cu mikronów. 
Anemia megalogaloblastyczna wiąże się z niedoborem witaminy B12 lub kwasu foliowego. Hipersegmentację definiuje się jako średnią liczbę płatków neutrofilnych powyżej 3,2. Klinicznie stwierdzenie jednego 7-płatkowego, dwóch 6-płatkowych lub trzech 5-płatkowych neutrofili zdecydowanie sugeruje niedokrwistość megaloblastyczną. Inne rzadkie przyczyny hipersegmentacji obejmują wrodzone hipersegmentacje i niewydolność nerek.
Owalne makrocyty na rozmazie obwodowym są kolejnym objawem megaloblastozy; są bardziej wrażliwe, ale nieco mniej specyficzne niż hipersegmentacja neutrofili w przewidywaniu zmian megaloblastycznych w szpiku.
W większości przypadków stwierdzenie makrocytozy powinno spowodować oznaczanie poziomu witaminy B12 i kwasu foliowego. 
Niską zawartość witaminy B12 lub poziomu kwasu foliowego, jednakże przy braku owalnych makrocytów lub przynajmniej z graniczną hipersegmentacją na dokładnie zbadanym rozmazie obwodowym, należy uznać za prawdopodobnie fałszywą lub nie podstawową przyczynę niedokrwistości makrocytowej. 
Pozostaje jednak duży odsetek pacjentów z niskim poziomem witaminy B12, ale normalnym obrazem szpiku kostnego i ujemnym wynikiem testu Schillinga. Niektórzy z tych pacjentów mają subtelne nieprawidłowości wchłaniania witaminy B12 z powodu przedklinicznej niedokrwistości złośliwej lub upośledzonej funkcji żołądka.
Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do przyczyny makrocytarnej niedokrwistości, należy wykonać aspirat szpiku kostnego i wykonać biopsję. W klasycznej niedokrwistości megaloblastycznej można zauważyć zwiększoną komórkowość w materiale pobranym z biopsji. Aspirat wykaże przerost erytroidalny, opóźnione dojrzewanie jądra w stosunku do hemoglobinizacji cytoplazmy, co widoczne jest najlepiej w erytroblastach bazofilnych, polichromatofilnych i ortochromatycznych, a zwiększona cytoplazma i charakterystyczny megaloblastyczny ma wygląd chromatyny jądra („budyń z tapioki”). Charakterystycznymi formami mieloidalnymi są gigantyczne komórki. Zespoły mielodysplastyczne mogą również wykazywać zwiększoną komórkowość szpiku z cechami megaloblastycznymi, ale ogólnie rzecz biorąc, można również dostrzec cechy dysplastyczne, takie jak bezjądrowe megakariocyty lub megakariocyty z wieloma rozdzielonymi jądrami, zwiększone mieloblasty, pierścieniowe syderoblasty lub imponującą wielojądrowość erytroblastów i fragmentację jądra.
Pacjenci z niemegaloblastycznymi anemiami makrocytowymi prawie zawsze mają MCV mniejsze niż 120 mikronów sześciennych i zwykle mniej niż 110 mikronów sześciennych. Spożycie alkoholu (sześć piw lub dwa do trzech drinków dziennie) jest prawdopodobnie najpopularniejszym przyczyną łagodnej makrocytozy.
Taką sytuację mogą również powodować choroby wątroby – łagodna makrocytoza. Chemioterapia często wywołuje anemię makrocytarną, często z dysplastyczną krwią obwodową i cechami w szpiku kostnym. Może też ją powodować ciężka niedoczynność tarczycy – ale jest to rzadkie, chyba że współistnieje niedobór witaminy B12 (zapalenie tarczycy Hashimoto i niedokrwistość). Niedokrwistość związana z niedoczynnością tarczycy może być normocytarna lub mikrocytarna (jeśli występuje niedobór żelaza w wyniku ciężkich krwawień miesiączkowych związanych z niedoczynnością tarczycy).

...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydania czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy