Farmakoterapia choroby zwyrodnieniowej stawów oraz ostrych napadów dny moczanowej

Choroby układu mięśniowo-szkieletowego stanowią jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności w populacji światowej. Większość z nich jest zaliczana do grupy chorób reumatologicznych. Zgodnie z definicją jest to szeroka grupa schorzeń, charakteryzująca się obecnością przewlekłych zmian zapalnych w obrębie tkanki łącznej, zajmująca się zmianami w układzie narządu ruchu o etiologii nieurazowej [1]. Objawy są bardzo różnorodne, jednak do najczęstszych i wspólnych dla większości tych chorób zalicza się dolegliwości bólowe i ograniczenie ruchomości w stawach, mogące skutkować w skrajnych przypadkach usztywnieniem stawu. W obrazie chorób reumatologicznych obserwuje się okresy nasilenia dolegliwości związanych z chorobą, czyli tak zwane nagłe napady lub stany zaostrzenia choroby podstawowej. Najczęściej stosowana klasyfikacja chorób reumatologicznych została przedstawiona w 1983 roku przez American College of Rheumatology (ACR) i zawiera podział na 10 grup obejmujących około 300 jednostek chorobowych [2].
Głównym i wspólnym objawem chorób stawów są dolegliwości bólowe. W związku z tym farmakoterapia bólu stanowi jeden z głównych elementów. Celem dostosowania odpowiedniej terapii do etapu choroby stosuje się drabinę analgetyczną opracowaną przez WHO. W przypadku bólu zaklasyfikowanego jako pierwszy stopień (1–4 punkty na podstawie numerycznej skali bólu) zaleca się stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), paracetamolu lub metamizolu. Do drugiego stopnia drabiny (4–6 punktów w numerycznej skali bólu) należą słabe opioidy, z których najczęściej stosowane są tramadol oraz nefopam. W trzecim stopniu drabiny (powyżej 6 w numerycznej skali bólu) stosuje się silne opioidy – morfinę, fentanyl, buprenorfinę, oksykodon i metadon. Na każdym etapie należy rozważyć dodanie leków z grupy koanalgetyków – działanie takie wzmaga skuteczność przeciwbólową. Szczególnie polecane połączenia leków, które istotnie zwiększają skuteczność i zmniejszają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, to: NLPZ z opioidem, paracetamol z opioidem, paracetamol z NLPZ oraz paracetamol z tramadolem [3].
Szczegółowe omówienie zasad leczenia wszystkich chorób reumatologicznych przekracza ramy tego artykułu. Zostaną tu przedstawione schematy farmakoterapii dwóch z najczęściej występujących chorób reumatologicznych – choroby zwyrodnieniowej stawów (grupa 3) oraz dny moczanowej (grupa 5).

Choroba zwyrodnieniowa stawów i podstawy farmakoterapii 

Zgodnie z definicją choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) charakteryzuje się obecnością zmian w metabolizmie, strukturze i funkcjonowaniu stawu oraz tkanek w bezpośrednim jego sąsiedztwie. Zmiany związane z chorobą dotyczą głównie chrząstki stawowej, ale także podchrzęstnej tkanki kostnej, błony maziowej oraz więzadeł [4]. Głównymi objawami choroby zwyrodnieniowej są ból nasilający się podczas obciążania stawu lub pojawiający się po okresie dłuższego odpoczynku oraz stopniowo postępująca dysfunkcja stawu, wynikająca z dolegliwości bólowych i jego destrukcji. Dolegliwości związane z chorobą zwyrodnieniową często utrudniają, a czasem całkowicie uniemożliwiają pacjentowi codzienną aktywność [5].
Grupa leków, która znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu zarówno przewlekłych, jak i ostrych chorób zapalnych stawów, to niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). NLPZ stosuje się w leczeniu bólu o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia. Zgodnie z literaturą stanowią one najczęściej przepisywane leki przeciwbólowe [6]. Poza działaniem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym w grupie chorób związanych ze stanami zapalnymi w obrębie stawów kluczowe jest ich działanie przeciwzapalne [7]. Główny mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy jest podobny, poszczególne substancje wykazują różnice w aspektach farmakologicznych, zróżnicowaną selektywność względem cyklooksygenaz oraz różne spektrum działań pozacyklooksygenazowych. Wybór odpowiedniego leku oraz dawkowanie zależą od nasilenia dolegliwości oraz czynników związanych z pacjentem, takich jak choroby współistniejące. W walce z bólem i dostosowaniem odpowiedniego leczenia wskazane jest posiłkowanie się i wdrażanie terapii według drabiny analgetycznej. Na każdym etapie należy rozważyć dodanie leków z grupy koanalgetyków – działanie takie wzmaga skuteczność przeciwbólową. Szczególnie polecane połączenia leków, które istotnie zwiększają skuteczność i istotnie zmniejszają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, to: NLPZ z opioidem, paracetamol z opioidem, paracetamol z NLPZ oraz paracetamol z tramadolem (3).
NLPZ są skuteczniejsze w zmniejszaniu dolegliwości bólowych w porównaniu do paracetamolu, należy jednak pamiętać, że wykazują także więcej działań niepożądanych [8]. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na odwracalnym blokowaniu cyklooksygenazy, która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów [9]. Cyklooksygenaza 1 (COX-1) występuje fizjologicznie i ma korzystne działanie m.in. na układ pokarmowy, regulację przepływu krwi w nerkach i regulujące działanie płytek krwi. Za działania niepożądane niesteroidowych leków przeciwzapalnych odpowiada głównie hamowanie cyklooksygenazy 1 [10]. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest wydzielana w odpowiedzi na prozapalne cytokiny (m.in. interleukinę I, czynnik martwicy nowotworów alfa) oraz endotoksyny. Produkty powstające z kwasu arachidonowego w wyniku działania cyklooksygenazy przyczyniają się do pojawienia się cech stanu zapalnego, takich jak zaczerwienienie, obrzęk oraz ból. Prostaglandyny odgrywają jedną z kluczowych ról w indukcji stanu zapalnego oraz nocyceptywnym odbiorze bodźców bólowych. NLPZ wykazują zróżnicowaną selektywność względem cyklooksygenaz. Dzieli się je na: nieselektywne (działają na COX-1 i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz wybiórcze względem COX-2. 
Leki opioidowe są włączane do terapii w przypadku, gdy działanie doustnych NLPZ jest niewystarczające lub nasilenie bólu w wyniku progresji choroby uległo zwiększeniu. Tramadol często jest łączony z paracetamolem. Wykazano, że takie połączenie leków przyspiesza rozpoczęcia działania przeciwbólowego, wydłuża działanie i umożliwia stosowanie mniejszych dawek poszczególnych leków [11]. W ostatnim czasie coraz powszechniej stosowane jest połączenie tramadolu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi – np. z deksketoprofenem. Na uwagę zasługuje fakt, że takie połączenia lekowe pozwalają na hamowanie bólu na różnych poziomach. Niesteroidowy lek przeciwzapalny wykazuje obwodowe i ośrodkowe działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, opioid hamuje przewodzenie bólu na poziomie zstępującego układu przewodzenia bólu rdzenia kręgowego [12, 13]. 

Dna moczanowa i podstawy farmakoterapii ostrych napadów dny

W klasyfikacji ACR dna moczanowa znajduje się w piątej podgrupie jednostek chorobowych. Stanowi chorobę stawów, w której istotną etiologię stanowią komponenta zapalna oraz wytrącanie się kryształów moczanu sodu w stawach i innych strukturach. Wyróżnia się pierwotną (uwarunkowaną genetycznymi niedoborami enzymów biorących udział w metabolizmie puryn) oraz wtórną postać dny. Z danych populacyjnych ze Stanów Zjednoczonych wynika, że dna może dotyczyć nawet 8 milionów Amerykanów [14]. Największą zachorowalność obserwuje się w grupie mężczyzn po 40. roku życia. Charakterystycznym miejscem lokalizowania się objawów jest I staw śródstopno-paliczkowy, jednak objawy choroby mogą rozwinąć się w każdym ze stawów [15]. Do istotnych czynników ryzyka wystąpienia ataku dny moczanowej zalicza się między innymi: spożywanie alkoholu (szczególnie piwa), dieta bogata w puryny (np. mięso, skorupiaki) oraz żywność bogata we fruktozę. W aspekcie leczenia można wyróżnić działania niefarmakologiczne, farmakologiczne ukierunkowane na zapobieganie napadom choroby (leczenie przewlekłe) oraz farmakologiczne leczenie ostrych napadów. W postępowaniu niefarmakologicznym stosuje się zmniejszenie masy ciała, wprowadzenie diety ubogopurynowej, zwiększenie aktywności fizycznej, zmniejszenie podaży alkoholu i tytoniu oraz kontrolowanie chorób współistniejących. Przewlekłe leczenie dny polega na stosowaniu allopurinolu lub febuksostatu i ma na celu zredukowanie poziomu kwasu moczowego w osoczu krwi [14]. Najistotniejszymi lekami w ostrym napadzie dny są niesteroidowe leki przeciwzapalne (opisane dokładnie w poprzednim akapicie) oraz kolchicyna. Celem uzyskania jak najlepszych efektów leczenia NLPZ powinny zostać zastosowane w okresie 24 godzin od pojawienia się pierwszych objawów ataku dny. Zaleca się utrzymanie terapii NLPZ w maksymalnych dawkach – do jednego lub dwóch dni po ustąpieniu objawów [14, 16]. 
Kolchicyna stanowi skuteczną i relatywnie tanią terapię ostrych napadów dny moczanowej. W niskich dawkach jest z reguły dobrze tolerowana przez pacjentów. W dawkach terapeutycznych wykazuje działanie przeciwzapalne i antytubularne oraz wpływa na zmniejszenie wytwarzania kwasu moczowego. Kolchicyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi w okresie godziny od podania. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami dawkowanie kolchicyny w ostrym napadzie dny polega na początkowym podaniu 1 mg, a następnie 0,5 mg po upływie 1 h. W razie nieustępowania
objawów leczenie można kontynuować po okresie 12 h.
Maksymalna bezpieczna dawka w jednym cyklu terapii wynosi 6 mg. Następny cykl można rozpocząć po upływie min. 72 h. W większych dawkach i w przypadku stosowania przewlekłego kolchicyna wykazuje działanie toksyczne i obarczona jest relatywnie wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań, w związku z czym nie stosuje się jej w przewlekłym leczeniu dny moczanowej. 

Podsumowanie

Choroby stawów stanowią szeroki problem we współczesnej medycynie oraz wyzwanie dla lekarza. W znacznej liczbie przypadków istotnie wpływają na pogorszenie jakości życia pacjentów. Ze względu na mnogość jednostek chorobowych diagnostyka i dostosowanie odpowiedniej terapii także mogą być problematyczne. Główne cele terapii stanowią poprawa jakości życia pacjentów oraz zmniejszenie dolegliwości bólowych. W tym celu stosowane są różne rodzaje leków przeciwbólowych. W zależności od etapu choroby, nasilenia dolegliwości oraz czynników związanych z pacjentem stosuje się paracetamol, NLPZ, słabe leki opioidowe oraz różne kombinacje tych leków. Wczesne wdrożenie prawidłowego leczenia często umożliwia spowolnienie progresji zmian oraz opóźnienie destrukcji stawów. 

Piśmiennictwo

1. Ostanek L., Płońska-Gościniak E., Wprowadzenie do reumatologii, „Kardiologia po Dyplomie” 2012, 11(6), s. 39–40.
2. Decker J.L., American Rheumatism Association nomenclature and classification of arthritis and rheumatism, „Arthritis Rheum” 1983, 26(8), s. 1029–1032.
3. Macintyre P.E., Schug S.A., Scott D.A., Acute pain management: the evidence grows, „Med J Aust ” 2006, 184(3), s. 101–102.
4. Loeser R.F., Goldring S.R., Scanzello C.R., Goldring M.B., Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ, „Arthritis Rheum” 2012, 64(6), s. 1697–1707.
5. Sinusas K., Osteoarthritis: diagnosis and treatment, „Am Fam Physician” 2012, 85(1), s. 49–56.
6. Moore R.A., Derry S., McQuay H.J., Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults, „Cochrane Database Syst Rev” 2009, 4, CD007552.
7. Ohtori S., Inoue G., Orita S., Takaso M., Eguchi Y., Ochiai N. i in., Efficacy of combination of meloxicam and pregabalin for pain in knee osteoarthritis, „Yonsei Med J” 2013, 54(5), s. 1253–1258.
8. Huskisson E.C., Applying the evidence in osteoarthritis: strategies for pain management, „Clin Drug Investig” 2007, 27 Suppl 1, s. 23–29.
9. FitzGerald G.A., Patrono C., The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2, „N Engl J Med” 2001, 345(6), s. 433–442.
10. J. WJWJD, Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). „Medycyna po Dyplomie” 2011, 20(6(183)), s. 55–63.
11. Park K.S., Choi J.J., Kim W.U., Min J.K., Park S.H., Cho C.S., The efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet(R)) as add-on and maintenance therapy in knee osteoarthritis pain inadequately controlled by nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), „Clin Rheumatol” 2012, 31(2), s. 317–323.
12. Fornasari D., Allegri M., Gerboni S., Fanelli G., A „novel” association to treat pain: tramadol/dexketoprofen. The first drug of a „new pharmacological class”, „Acta Biomed” 2017, 88(1), s. 17–24.
13. Varrassi G., Hanna M., Macheras G., Montero A., Montes Perez A., Meissner Wi in., Multimodal analgesia in moderate-to-severe pain: a role for a new fixed combination of dexketoprofen and tramadol, „Curr Med Res Opin” 2017, 33(6), s. 1165–1173.
14. Hainer B.L., Matheson E., Wilkes R.T., Diagnosis, treatment, and prevention of gout, „Am Fam Physician” 2014, 90(12), s. 831–836.
15. Gajewski R.P., Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych, Medycyna Praktyczna, Kraków 2013.
16. Janssens H.J., Janssen M., van de Lisdonk E.H., van Riel P.L., van Weel C., Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial, „Lancet” 2008, 371(9627), s. 1854–1860.