Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

3 września 2020

NR 19 (Sierpień 2020)

Dlaczego zastosowanie miejscowego preparatu złożonego w zespołach bólowych narządu ruchu różnego pochodzenia może być korzystniejsze niż monoleku?

20

Wstęp: Leczenie bólu w obrębie narządu ruchu jest istotnym problemem opieki medycznej. Z uwagi na rosnący problem działań niepożądanych stosowanych doustnie leków przeciwbólowych, szczególnie paracetamolu i NLPZ, w ostatnim czasie wzrasta znaczenie leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych stosowanych w postaciach zewnętrznych, które przy podobnej skuteczności są znacznie bezpieczniejsze. Pośród wielu leków w postaciach naskórnych szczególnie interesujące są preparaty zawierające kilka substancji o różnym mechanizmie działania, takich jak kwas salicylowy, glikokortykosteroidy i siarczan mukopolisacharydów. Lek wieloskładnikowy wykazuje się korzystniejszym potencjałem terapeutycznym w stosunku do monopreparatów i potwierdzoną skutecznością w badaniach klinicznych. Wykazuje korzystne interakcje zarówno na etapie transportu substancji czynnej do tkanek stawowych, jak i w związku z różnym mechanizmem działania, potencjalnie także efekt addycji, a nawet synergii zastosowanych komponentów. Zastosowanie leku wieloskładnikowego zmniejsza potrzebę jednoczesnego stosowania różnych preparatów, a tym samym powinno poprawiać prawidłowe stosowanie zaleconej terapii (compliance). Z uwagi na lokalną (okołostawową) aplikację leku nie dochodzi do znaczącej ogólnoustrojowej ekspozycji na zastosowane substancje, co przekłada się na bezpieczeństwo terapii nawet przy dłuższym, kilkutygodniowym okresie leczenia.

Ból w obrębie narządu ruchu jest jedną z najczęstszych dolegliwości skłaniających pacjentów do szukania porady lekarskiej. Według danych epidemiologicznych, ból w obrębie tego narządu to ponad 40% wszystkich dolegliwości bólowych, z jakimi pacjenci zgłaszają się do lekarza POZ. i pierwsza przyczyna wizyt w gabinecie ortopedy [1]. Ból w obrębie układu ruchu może dotyczyć stawów, wiązadeł, mięśni, nerwów i ścięgien. Może powstawać w wyniku nagłego wysiłku lub też może być spowodowany wykonywaniem pewnych ruchów, powtarzających się obciążeń. Duża część objawów bólowych ze strony narządu ruchu występuje w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS). Choroba ta dotyka ludzi właściwie w każdym wieku, nawet w 2. i 3. dekadzie życia, natomiast po 60. r.ż. występuje u ok. 60% kobiet i mężczyzn [2]. Kolejną grupą schorzeń związanych z bólem w obrębie układu ruchu są układowe choroby tkanki łącznej, szczególnie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), które jest najczęstszą chorobą z tej grupy, i spondyloartropatie (np. zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – ZZSK czy łuszczycowe zapalenie stawów – ŁZS) [3].

POLECAMY

Skuteczność równa placebo

Biorąc pod uwagę znaczącą populację ludzi z objawami bólowymi w obrębie narządu ruchu, a także duże ich nasilenie i uciążliwość, zarówno prawidłowe leczenie, jak i kontrola bólu są dużym wyzwaniem dla systemu opieki medycznej. Pacjenci sięgają po różne leki przeciwbólowe dostępne bez recepty (OTC), z których najpopularniejszą substancją jest paracetamol. Tymczasem, według ostatnich badań, stosowanie paracetamolu w bólach układu mięśniowo-szkieletowego nie przynosi większego efektu niż placebo [4]. Znikome działanie paracetamolu w tych wskazaniach powoduje często, że pacjenci sięgają po coraz wyższe dawki leku, nie przestrzegając też czasowego schematu dawkowania (zażywają zbyt duże dawki w krótkich odstępach czasowych). Grozi to przekroczeniem bezpiecznych dawek tej substancji i naraża pacjenta na działania niepożądane, a często także na nieodwracalne działanie toksyczne tego leku (hepatotoksyczność) [5]. Stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może przynieść redukcję bólu, jednak przy częstym i długotrwałym stosowaniu naraża pacjenta na groźne działanie niepożądane leków z tej grupy terapeutycznej. Szczególnie niebezpieczne jest stosowanie NLPZ w grupie pacjentów powyżej 60. r.ż.,
u których narażenie na groźne konsekwencje działań niepożądanych ze strony układu krążenia jest wysokie – w niektórych podgrupach wręcz jest ono przeciwwskazane.

Leki stosowane zewnętrznie

W tym kontekście coraz większego znaczenia w tych wskazaniach nabierają leki zawierające substancje przeciwzapalne i przeciwbólowe stosowane w postaciach zewnętrznych w formie kremów, żelów czy plastrów. Według najnowszych badań, preparaty stosowane miejscowo, zawierające niesterydowe leki przeciwzapalne, mają podobną skuteczność w porównaniu do preparatów doustnych, przy czym związane jest to ze znacznie mniejszym odsetkiem działań niepożądanych [6]. Na rynku jest wiele preparatów miejscowych zawierających różne NLPZ. Szczególne zainteresowanie wśród tej grupy leków budzą preparaty łączące w sobie kilka substancji działających przeciwzapalnie o różnych mechanizmach działania, takich jak kwas salicylowy, wyciąg kory nadnerczy (kortykosteroidy – GKS) i polisiarczan mukopolisacharydowy (MPS-S). Tego typu lek, zachowując siłę miejscowego działania NLPZ, a przez efekt synergii również innych składników, ma szanse oferować jeszcze większą efektywność terapii.
Przeciwzapalne działanie GKS jest wykorzystywane w leczeniu chorób narządu ruchu (RZS) od wielu lat. Wykazano, że leki te, zastosowane szczególnie we wczesnych fazach choroby, wykazują działanie modyfikujące jej przebieg [7]. Substancje te stosuje się w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami. W chorobie zwyrodnieniowej stawów (ChZS) stosowanie GKS, w tym systemowe, do niedawna raczej nie było rekomendowane, gdyż dominował pogląd, że schorzenie to wiąże się głównie z nadmiernym obciążeniem biomechanicznym stawów i w efekcie tego procesu uszkodzeniem struktur stawowych. W ostatnich latach wykazano, że również w tej jednostce chorobowej czynnik zapalny ma duże znaczenie i obecnie fakt ten jest powszechnie akceptowany [8]. Pośród różnych czynników prozapalnych, identyfikowanych w przebiegu ChZS, wskazuje się rolę IL-1 i indukowaną przez nią kaskadę reakcji, a także związane z nią inne cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów α (TNFα) i IL–6.(IL-1β). W modelach eksperymentalnych IL–1 była bardzo silnym induktorem uszkodzenia chrząstki, w tym aktywatorem enzymów odpowiedzialnych za ten proces (proteazy ADAMT45 i MMP-13). Podniesione poziomy IL–1 oznaczano zarówno w samej chrząstce, jak i w płynie maziowym. Jednak zastosowanie leków biologicznych skierowanych na IL–1 (anakinra – rekombinowane przeciwciało skierowane przeciwko IL–1, osłabiające działanie tej cytokiny) przyniosło rozczarowujące rezultaty [9]. Wskazuje to na bardziej skomplikowaną etiologię procesu zapalnego towarzyszącego zmianom stawowym w przebiegu ChZS, a także na GKS jako potencjalny lek w tej jednostce chorobowej, z uwagi na szerokie przeciwzapalne działanie kortyzolu i pochodnych, nieskoncentrowane na danym czynniku prozapalnym.

Badanie HOPE

Takie właśnie rezultaty przynosi badanie HOPE, opublikowane w 2019 r. W tym badaniu pacjentom z chorobą zwyrodnieniową stawów dłoni przez 6 tygodni podawano 10 mg prednizolonu (46 prednizolon 10 mg/46 placebo). W wyniku terapii u pacjentów przyjmujących 10 mg prednizolonu zaobserwowano znamienne statystycznie i istotne klinicznie zmniejszenie bólu (w skali VAS -12,3 vs 0,2), poprawę funkcji dłoni w skali AUSCAN (-6,5 vs -2,7) i FIHOA (-2,6 vs -0,5), zwiększenie siły uścisku dłoni oraz zmniejszenie obrzęku błony maziowej [10]. Badanie HOPE otwiera drzwi do zastosowania GKS u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, szczególnie w celu doraźnego zmniejszenia dolegliwości bólowych i poprawy funkcji. Często ChZS przebiega z okresami nasilenia dolegliwości i w takim momencie wydaje się, że zastosowanie GKS może być zasadne.

Terapia betametazonem

Skoro systemowo zastosowane GKS przynoszą korzyści terapeutyczne u znacznej odsetki pacjentów, zasadne wydaje się pytanie dotyczące możliwości zastosowania GKS miejscowo (np. na obrzęknięte stawy dłoni lub innych okolic stawowych) w relatywnie niskich dawkach, które jednak z uwagi na lokalne zastosowanie na miejsca zmienione chorobowo będą na tyle duże, że pozwolą w okolicy stawowej na osiągnięcie odpowiednich, terapeutycznie aktywnych stężeń. Twierdzącą odpowiedź na to pytanie przynosi badanie kliniczne przeprowadzone przez grupę Iannitti i wsp. [11]. Badacze u 40 pacjentów cierpiących na chorobę zwyrodnieniową stawów i 64 pacjentów cierpiących na zapalenie stawów o innej etiologii stosowali przez 10 dni nastawową aplikację 2,25 mg betametazonu (walerianu betametazonu) w postaci plastrów raz dziennie przed pójściem spać. Terapię betametazonem porównywano z diklofenakiem, który stosowano 4 razy dziennie również przez 10 dni. U pacjentów leczonych miejscowo podanym kortykosteroidem zaobserwowano ponad 50-procentowe zmniejszenie odczuwania bólu (skala WAS i WOMAC), ponad 50-procentową poprawę funkcji stawów i zmniejszenie sztywności (czynnościowy index WOMAC i WOMAC-ocena sztywności). Zmniejszenie bolesności stawów bardzo dobrze korelowało ze zmniejszeniem miana CRP (również około 50-procentowe zmniejszenie miana CRP u pacjentów leczonych miejscowym kortykosteroidem). W grupie porównawczej, gdzie stosowano 4 razy dziennie diklofenak, zanotowano tylko niewielkie zmiany w redukcji bólu i poprawy czynności na poziomie około 10–20% wartości bazalnych, sprzed rozpoczęcia terapii. U pacjentów leczonych betametazonem odnotowano również istotne klinicznie zmniejszenie obrzęku dotkniętych chorobą stawów i zaczerwienienia okołostawowego.
Podobne rezultaty pokazuje inne badanie kliniczne, w którem stosowano przezskórnie deksametazon, wspomagając aplikację jonoforezą u chorych z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawu skroniowo-żuchwowego. U ponad dwóch trzecich pacjentów uzyskano istotną statystycznie i znaczącą klinicznie poprawę ruchomości stawu żuchwowego. Autorzy konkludują, że ten typ podania glikokortykosteroidu jest korzystną alternatywą w stosunku do iniekcji dostawowych GKS czy systemowego podania tych leków i znacząco zwiększa arsenał dostępnych w leczeniu tej jednostki chorobowej i innych stanów zapalnych stawów środków terapeutycznych o znacząco mniejszym ryzyku działań niepożądanych i o mniejszej inwazyjności (vs iniekcje dostawowe) [12].

Znaczenie kwasu salicylowego

Kwas salicylowy jest podstawowym, patrząc z historycznej perspektywy, związkiem dającym początek wszystkim substancjom hamującym kompetytywnie cyklooksygenazę (COX – COX1/COX2), enzym odpowiedzialny za syntezę szeregu prostaglandyn, z których najważniejszą w kontekście hamowania bólu i stanu zapalnego jest prostaglandyna PGE2. Kwas salicylowy był powszechnie używany jako lek przeciwzapalny i przeciwbólowy, zarówno zewnętrznie, jak i wewnętrznie, w erze „przedaspirynowej”. Obecnie stosuje się szereg pochodnych kwasu salicylowego w postaciach per os (salicylan sodu, amid kwasu salicylowego – salicylamid czy inne). Istotne jest, że kwas salicylowy jest głównym aktywnym metabolitem kwasu acetylosalicylowego (ASA – aspiryny), metabolitem w dużej części odpowiedzialnym za przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe właściwości tej substancji (aspiryny, ASA). Dlatego też przezskórne (okołostawowe) zastosowanie kwasu salicylowego jest racjonalne, biorąc pod uwagę przeciwzapalną i przeciwbólową aktywność tego związku. Kwas salicylowy wchłania się dobrze przez skórę, co umożliwia dotarcie do zmienionej zapalnie tkanki stawowej/okołostawowej. 6-procentowy żel zawierający kwas salicylowy, stosowany na duże powierzchnie skóry (do 25% powierzchni ciała), daje mierzalne poziomy kwasu salicylowego we krwi (około 3 mg/100 ml).
Nie obserwowano również toksyczności ani kumulacji tego związku [13]. Również w innym badaniu stwierdzono, że okołostawowa aplikacja preparatu zawierającego kwas salicylowy powodowała przenikanie tej substancji do płynu stawowego [14]. W badaniach przeprowadzonych u chorych leczonych preparatem wieloskładnikowym w postaci żelu zaobserwowano we krwi poziom kwasu salicylowego równy 20 mikrogramów na 100 ml (0,02 g na 100 ml), czyli stężenie około 150 razy niższe w porównaniu do pacjentów leczonych na łuszczycę preparatem zawierającym 6-procentowy kwas salicylowy, stosowanym na duże powierzchnie skóry [15]. W eksperymentalnym badaniu klinicznym kwas salicylowy wywoływał efekt analgetyczny w modelu bólu powodowanym lokalnym zakwaszeniem, wywołanym śródskórnym podaniem buforowanego kwaśnego roztworu o pH 5,2 w okolice wewnętrznej strony (dłoniowej) przedramienia [16]. W tym badaniu aktywność analgetyczna kwasu salicylowego była porównywalna z indometacyną i powodowała ponad 90-procentową redukcję bólu. Autorzy podkreślają, że efekt przeciwbólowy kwasu salicylowego był związany z lokalnym oddziaływaniem tej substancji w miejscu powstawania bólu, a nie z działaniem obwodowym, ponieważ w surowicy nie stwierdzono mierzalnych poziomów tej substancji. Dodatkową korzystną funkcją kwasu salicylowego w tym połączeniu jest zwiększenie przezskórnej penetracji kortykosteroidów, w związku z czym stosunkowo niewielka ilość GKS w zastosowanej porcji żelu może osiągnąć zmienioną zapalnie tkankę i wywrzeć działanie terapeutyczne – przeciwbólowe i zmniejszające obrzęk [17].

Zastosowanie siarczanów mukopolisacharydu

Siarczany mukopolisacharydu (MPS) występują naturalnie w organizmach zwierzęcych. Zalicza się je do grupy organoheparynoidów i mają działanie podobne do heparyny. Związki te są stosowane w medycynie od kilku dziesiątek lat jako środek przeciwzapalny i przeciwzakrzepowy, stosowany w leczeniu licznych stanów chorobowych, w tym zapalenia kości i stawów, w zakrzepowym zapaleniu żył i w profilaktyce zakrzepowo-zatorowej. Aktywność biologiczną/terapeutyczną tych substancji, w tym niezbędną dla tej aktywności przenikalność przez skórę, wykazano poprzez uzyskanie efektów terapeutycznych zarówno na poziomie systemowym, jak i włączając w to prewencję i leczenie miejscowych objawów związanych z zaburzeniami krążenia obwodowego, uzyskanymi poprzez miejscową, naskórną aplikację tych substancji. Preparaty zewnętrzne (maści, kremy) są często stosowane w medycynie sportowej jako element leczenia urazów i związanych z nimi rozwijających się lokalnych stanów zapalnych [18]. Zastosowanie zewnętrzne siarczanów mukopolisacharydów powodowało zwiększenie stężenia inhibitora czynnika tkankowego (TFPI – tissue factor pathway inhibitor – inhibitora zależnego od czynnika tkankowego drogi aktywacji krzepnięcia krwi) oraz zmniejszenie stężenia inhibitora fibrynolizy aktywowanego fibryną (TAFI – Th...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydania czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy