Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

4 marca 2021

NR 21 (Luty 2021)

Zastosowanie nimesulidu w praktyce lekarza ortopedy – o czym warto pamiętać

34

Uszkodzenie tkanek przez uraz lub proces chorobowy inicjuje w tkankach uwolnienie całej kaskady mediatorów prowadzących do rozwoju stanu zapalnego, procesów sensytyzacji struktur układu nerwowego i w konsekwencji zapalnego komponentu bólu. W bólu zapalnym lekami pierwszego wyboru są oczywiście NLPZ. W grupie NLPZ nie mamy do czynienia z efektem klasy, co w praktyce oznacza, że wybór leku w tej grupie nie może być przypadkowy. Jednym z NLPZ skutecznym w leczeniu bólu zapalnego jest nimesulid.

Uszkodzenie tkanek przez uraz lub proces chorobowy inicjuje w tkankach uwolnienie całej kaskady mediatorów, prowadzących do rozwoju stanu zapalnego, procesów sensytyzacji struktur układu nerwowego i w konsekwencji zapalnego komponentu bólu. Do mediatorów tych należą: 

Jony wodorowe 
Są obecne w wysięku zapalnym, które bezpośrednio pobudzają obwodowe zakończenia czuciowe, przede wszystkim poprzez aktywację kanałów jonowych ASIC, jak i receptorów waniloidowych TRPV1, oraz mogą indukować powstawanie prostaglandyn (PgI2).

ATP 
Uwalniany w znacznych ilościach w uszkodzonych tkankach powoduje wzrost przepuszczalności kanałów jonowych dla kationów. Wrażliwość zakończeń nocyceptorów na bodźce mechaniczne polega więc przede wszystkim na pobudzeniu receptorów purynergicznych P2X3 (kanałami jonowymi wrażliwymi na ATP). Pobudzenie to może wynikać ponadto z działania czynnika neurotroficznego uwalnianego z gleju (GDNF). Receptory dla ATP znaleziono również na powierzchni makrofagów, co sugeruje, iż ich aktywacja może stymulować makrofagi do uwalniania cytokin i prostanoidów, a więc czynników sensytyzujących nocyceptory.

Serotonina (5-HT) 
Jest uwalniana w czasie uszkodzenia tkanek głównie z płytek krwi. Sensytyzuje oraz bezpośrednio aktywuje nocyceptory, działając poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC) oraz cyklazy adenylanowej (prawdopodobny mechanizm działania sensytyzującego 5-HT). Ponadto serotonina, a także PGE2, adenozyna oraz czynniki wzrostowe nerwu NGF i GDNF pobudzają zależne od napięcia kanały sodowe (voltage gated sodium channels – VGSCs), a w szczególności należący do tej rodziny receptor SNS (PN3), którego aktywacja sygnalizuje obecność procesu zapalnego. Działanie tych mediatorów prozapalnych powoduje zwiększenie przewodności dla jonów sodowych, zapoczątkowuje proces nocycepcji i obniża próg pobudliwości zakończeń nerwowych. 

Bradykinina (BK) 
Produkowana jest z kininogenu w następstwie aktywacji proteaz. W uszkodzonych tkankach jest jednym z najsilniejszych algezjogenów wysięku zapalnego. Działa bezpośrednio poprzez aktywację kanału jonowego związanego z białkiem G (receptor B2) w nocyceptorach, oraz poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC), czego następstwem jest zarówno uwolnienie jonów wapnia (ze złóż śródkomórkowych) i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) oraz receptorów TRPV1 (w mechanizmie zależnym od PKC lub od PLC). 
Bradykinina razem z leukotrienem B4 (LTB4) działa ponadto na neutrofile, stymulując powstanie prostanoidów i Di-HETE (kwasu dwuhydroksyekosatetraenowego), który jest jednym z bezpośrednich aktywatorów nocyceptorów.

Histamina 
Uwalniana z mastocytów powoduje wtórne nasilenie wazodilatacji, sekrecji SP, sensytyzację nocyceptorów, a w dużych stężeniach działa algezjogennie.

Produkty kwasu arachidonowego
Powstają w cyklu z udziałem cyklooksygenaz (COX), tj. PGE2, PGD2, PGI2. Uwrażliwiają nocyceptory m.in. na algezjogennie działanie BK i są istotne dla powstania zjawiska pierwotnej hiperalgezji. Natomiast leukotrieny powstające w cyklu lipooksygenazy sensytyzują nocyceptory prawdopodobnie poprzez stymulację innych komórek do uwalniania neuroaktywnych czynników. Potwierdza to wysokie stężenie LTD4 w tkankach uszkodzonych i zmienionych zapalnie, które to powoduje szybkie zmiany ekspresji genów w makrofagach i stymuluje uwalnianie Di-Hete z neutrofili.

Cytokiny
Uraz aktywuje wewnątrzkomórkowe procesy przekazywania sygnału, m.in. fosforylacji czynników transkrypcyjnych, tj. NF-kappaB, który aktywuje uwalnianie z makrofagów oraz komórek dendrytycznych interleukiny Interleukina IL-1alfa oraz TNF-alfa (Tumor Necrotic Factor). Cytokiny te biorą udział zarówno w sensytyzacji pierwotnych zakończeń nerwowych, jak i w całym szeregu procesów związanych z neuroendokrynną odpowiedzią ustroju na uraz. Także substancja P aktywuje makrofagi do uwalniania IL-1 i TNFalfa, a IL-1 stymuluje fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF (Nerve Growth Factor). 

NGF (Nerve Growth Factor)
Uwalniany z mastocytów i fibroblastów w miejscu uszkodzenia (oddziałując na ekspresję genów) zmienia właściwości nerwów czuciowych oraz zwiększa uwalnianie histaminy z mastocytów i SP z pierwotnych zakończeń włókien nerwowych (kolejne dodatnie sprzężenie zwrotne w procesie nocycepcji). NGF aktywuje także receptory TRPV1 oraz SNS (PN3), kluczowe dla powstawania stymulacji nocyceptywnej podczas stanu zapalnego [1].

Obecnie podkreśla się, iż w procesie inicjacji odpowiedzi zapalnej znaczenie mają uwalniane z uszkodzonych tkanek tzw. alarminy, określane także mianem DAMP (damage-associated molecular pattern molecules). Należą do nich m.in. wspomniane powyżej cytokiny (TNFalfa, IL1, IL6), białka HMGB-1 (high-mobility group protein B1), LPS (lipopolisacharyd) oraz białka z rodziny S100 [1]. 
Ból zapalny jest konsekwencją obronnej reakcji organizmu na infekcję, uszkodzenie tkanek lub proces autoimmunologiczny. Najczęściej dotyczy on narządu ruchu, np. choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle dolnego odcinka kręgosłupa. Ból zapalny w narządzie ruchu charakteryzuje się brakiem ustępowania dolegliwości po odpoczynku. Od bólu przeciążeniowego różni się stopniowym narastaniem dolegliwości i ich nasilaniem się w nocy. Głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia bólu w narządzie ruchu są: wiek, płeć żeńska, predyspozycje genetyczne i współistniejąca depresja. Ból zapalny wymaga przyjmowania (w okresach zaostrzenia dolegliwości) środków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). 
W bólu zapalnym lekami pierwszego wyboru są oczywiście NLPZ. Nie mamy tu do czynienia z efektem klasy, co w praktyce oznacza, że wybór leku w tej grupie nie może być przypadkowy. Wynika to z faktu, że każdy NLPZ, oprócz działania hamującego aktywność cyklooksygenazy, charakteryzuje się dodatkowymi działaniami plejotropowymi, które poszerzają efekt zarówno analgetyczny, jak i przeciwzapalny tych leków [2–4]. 
Nimesulid należy do preferencyjnych inhibitorów COX-2 o silnym działaniu przeciwzapalnym oraz działaniu przeciwbólowym w bólu o natężeniu do umiarkowanego. Lek dodatkowo charakteryzuje się licznymi efektami pozacyklooksygenazowymi, co odróżnia go od innych z grupy NLPZ [5–7]. Nimesulid w istotny klinicznie sposób modyfikuje środowisko stanu zapalnego, przyczyniając się do zwiększenia skuteczności działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego poprzez:

POLECAMY

  • hamowanie agregacji i migracji neutrofilów,
  • hamowanie syntezy i uwalnianie histaminy,
  • hamowanie generowania wolnych rodników tlenowych w miejscu zapalenia,
  • hamowanie aktywności syntazy tlenku azotu,
  • hamowanie wytwarzania czynnika aktywującego płytki krwi,
  • hamowanie syntezy metaloproteinaz,
  • hamowanie zapalenia wywołanego przez cytokiny, w szczególności interleukiny 6,
  • hamowanie syntezy i uwalnianie substancji P,
  • hamowanie fosfodiesterazy IV, 
  • bezpośredni nadrdzeniowy efekt przeciwbólowy [2, 3, 4, 9, 10].

Dodatkowymi istotnymi cechami nimesulidu są: szybki początek działania przeciwbólowego, duża objętość dystrybucji, co w praktyce przekłada się na dobrą penetrację do miejsca objętego procesem zapalnym oraz na niewielkie ryzyko interakcji, w szczególności farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami [8, 10, 11]. 
Zdolność nimesulidu do oddziaływania na różne mediatory zapalenia oraz szlaki metaboliczne aktywowane w stanie zapalnym powoduje, że wybierając nimesulid, wybieramy lek z grupy NLPZ o wielokierunkowym mechanizmie działania [5–7]. Dodatkową cechą nimesulidu, oprócz działania analgetycznego, jest także efekt antyhiperalgetyczny o szczególnym znaczeniu praktycznym u pacjentów dotkniętych zapaleniem stawów, co udowodniono w badaniach klinicznych, porównując nimesulid z innymi lekami z grupy NLPZ. Inne wskazania, w przypadku których warto rozważyć wdrożenie nimesulidu, to zespół pierwotnego bolesnego miesiączkowania.
Nimesulid podobnie jak inne NLPZ powinien być stosowany w najniższych skutecznych dawkach przez jak najkrótszy okres, niezbędny do uzyskania kontroli nad objawami. Warto podkreślić, że bezpieczeństwo tego leku w stosunku do górnego odcinka przewodu pokarmowego jest niższe, niż wielu innych, w tym dostępnych bez recepty, leków z grupy NLPZ. Innym działaniem niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego, jaki możemy obserwować podczas terapii NLPZ, są hepatopatie polekowe. Warto pamiętać, że w przypadku większości leków z grupy NLPZ istnieje związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy ich stosowaniem a wystąpieniem objawów hepatopatii indukowanej przez leki. 
Trzeba jednak mieć na względzie, że całkowite ryzyko uszkodzenia wątroby u pacjentów stosujących NLPZ jest niskie. Częstość występowania tego działania u pacjentów stosujących nimesulid mieści się w zakresie porównywalnym dla innych NLPZ [5–7]. Warto przypomnieć, że ryzyko uszkodzenia wątroby wzrasta ok. 6-krotnie u pacjentów, u których jednoczasowo stosowany jest więcej niż jeden NLPZ, w porównianiu do grupy nieprzyjmującej takiego skojarzenia. Z uwagi na fakt, że nimesulid jest lekiem przeznaczonym do leczenia bólu ostrego, maksymalny czas jego ciągłego stosowania nie powinien przekraczać 1...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydania czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy