Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

4 marca 2019

NR 13 (Luty 2019)

Postępy w leczeniu dny moczanowej
Advances in the treatment of gout

0 183

Wstęp: Dna moczanowa jest chorobą spowodowaną krystalizacją i odkładaniem się kryształów kwasu moczowego w tkankach, szczególnie w stawach, co wywołuje lokalne zapalenie z silnymi dolegliwościami bólowymi, obrzękiem i zaczerwienieniem. Powtarzające się napady dny moczanowej mogą być przyczyną zarówno postępującego uszkodzenia wszystkich struktur stawu, w tym destrukcji tkanki kostnej, jak i powstania zmian okołostawowych. Wystąpienie dny moczanowej wiązane jest z określonym stylem życia i zaburzeniami metabolicznymi prowadzącymi do zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi. Współczesna wiedza o patomechanizmie dny moczanowej pozwala na coraz skuteczniejsze terapie tej choroby, jednak poza farmakologicznym leczeniem obniżającym stężenie kwasu moczowego i hamującym proces zapalny w trakcie napadu, nadal istotną rolę w postępowaniu  odgrywa modyfikacja nawyków żywieniowych, redukcja masy ciała i zwiększenie aktywności ruchowej. W artykule  przedstawiono najważniejsze elementy leczenia dny moczanowej z uwzględnieniem aktualnych zaleceń Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (European League Against Rheumatism EULAR) oraz opinii ekspertów w Polsce.

 

Abstract: Gout (podagra) is a disease caused by the crystallization and accumulation of uric acid crystals in the tissues, especially in the joints, which causes local inflammation with severe pain, swelling and redness. Repeated attacks of gout lead to progressive damage to all joint structures, including bone tissue destruction as well as periarticular changes. The occurrence of gout is associated with a specific lifestyle and metabolic disorders leading to increased uric acid levels in the blood. Modern knowledge about the pathomechanism of gout allows for more and more effective therapies of this disease. However, apart from the pharmacological treatment lowering the serum uric acid concentration and inhibiting the inflammatory process during the attack, modification of eating habits, reduction of body weight and increased physical activity still play an important role in the gout management. The presented article  describes the most important elements of gout treatment taking into account the current recommendations of the European League Against Rheumatism (EULAR) and expert opinions in Poland.  

Dna moczanowa jest chorobą spowodowaną krystalizacją kwasu moczowego (KM) w tkankach.
Choroba jest uwarunkowana zaburzeniami metabolizmu (produkcji, wydalania) kwasu moczowego, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy (hiperurykemia). Krystalizacja wywołuje zapalenie, uszkodzenie tkanek i objawy kliniczne, takie jak ból, obrzęk, zaczerwienienie zajętego obszaru stawu czy tkanki. Konglomeraty kwasu moczowego mogą też odkładać się w tkankach w postaci guzków, a ich pojawienie się świadczy o ciężkości choroby.

   Leczenie ukierunkowane jest na zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi chorego dwiema drogami: przez zmniejszenie jego produkcji lub zwiększenie wydalania. Ostry stan zapalny wywołany krystalizacją KM wymaga doraźnego leczenia przeciwzapalnego i przeciwbólowego. Z kolei przewlekłe zapalenie, które może prowadzić do destrukcji stawów i uszkodzenia tkanek, wymaga przede wszystkim leczenia przeciwzapalnego, w tym nawet wprowadzenia leków immunosupresyjnych, a w określonych przypadkach – opracowania 
chirurgicznego.

   W ciągu ostatnich lat zainteresowanie dną moczanową i jej leczeniem wzrosło w związku z epidemią zaburzeń metabolicznych w krajach wysokorozwiniętych (otyłość, nadciśnienie, cukrzyca, zaburzenia lipidowe), a co za tym idzie – znacznym wzrostem zachorowań na tę chorobę. Wiązane jest to ze stylem życia, czyli przede wszystkim z nadmiarem podaży puryn, piciem alkoholu i ograniczeniem ruchu. 

   Począwszy od 2012 r., aktualizowano w kolejnych latach rekomendacje dotyczące leczenia dny, wprowadzono też kryteria rozpoznawania tej choroby oparte na badaniu obecności kryształów kwasu moczowego w płynie stawowym czy materiale z guzka, określeniu przedziału wartości stężenia kwasu moczowego w surowicy chorego, jak również na obrazie zmian w ultrasonografii, badaniu radiologicznym i tomografii komputerowej podwójnej energii. 

    Podział leków obecnie stosowanych w leczeniu dny przedstawiono w tabeli 1.  

 

Tab. 1. Leki stosowane w leczeniu dny 1


Omówienie niektórych leków

Allopurynol jest uznany za lek pierwszego rzutu w leczeniu hiperurykemii i kontrolujący stężenie KM. Stosowany jest nie tylko w dnie czy hiperurykemii, lecz także w leczeniu kamicy nerkowej z hyperurykozurią, w leczeniu hiperurykemii w chorobach nowotworowych i zespole Lesch-Nyhana. Leczenie zaczyna się od mniejszej dawki i zwiększa do optymalnej, skutecznie zmniejszającej stężenie kwasu moczowego. Z reguły rozpoczyna się od dawki 100 mg i dochodzi najczęściej do 200–300 mg dziennie (maksymalna zarejestrowana dawka to 900 mg). Co istotne, należy uwzględnić klirens nerkowy i dostosować do niego dawkę. W niewydolności nerek należy zredukować dawkę poniżej 100 mg dziennie i/lub odstęp pomiędzy dawkami powyżej 24 godzin. W przypadku dializ lek należy podawać po dializie. W trakcie leczenia, szczególnie na początku, powinno się kontrolować parametry nerkowe i enzymy wątrobowe. W przypadku wystąpienia wysypki lub objawów alergicznych należy lek szybko odstawić. Rzadko może wystąpić ostra reakcja alergiczna na ten lek i rozwój tzw. zespołu DRESS (drug reaction with eosynophilia and systemic symptoms).

   Febuksostat to niepurynowy analog oksydazy ksantynowej. Obecnie lek ten jest w Polsce zarejestrowany w dawkach 80 i 120 mg.
Febuksostat uzyskał refundację w leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów w przebiegu chorób, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych, a leczenie allopurynolem jest przeciwwskazane lub nie może być kontynuowane z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto dawka 120 mg jest refundowana w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów, którzy poddawani są chemioterapii z powodu nowotworów krwi, przy umiarkowanym (do wysokiego) ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, gdy leczenie allopurynolem jest przeciwwskazane lub nie może być kontynuowane z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Febuksostat należy ostrożnie stosować u chorych z chorobą wieńcową. Lek ten nie jest zalecany u chorych po przebytych incydentach sercowo-naczyniowych, z zastoinową niewydolnością serca. Można go stosować w umiarkowanej niewydolności nerek bez modyfikacji dawki. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną. Należy też uwzględnić możliwość wystąpienia napadu dny w trakcie wprowadzania leku, stąd zalecana jest profilaktyka lekami z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kolchicyną przez co najmniej sześć pierwszych miesięcy terapii. Nie zaleca się podawania febuksostatu z merkaptopuryną lub azatiopryną, gdyż zwiększa się toksyczność tych leków. Poza opisaną możliwością zaostrzenia dny moczanowej, do najczęstszych działań niepożądanych leku należą zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Monitorowanie leczenia powinno prowadzić się podobnie jak w przypadku allopurynolu. 

   Rekombinowana oksydaza ksantynowa, czyli rasburykaza, oraz rekombinowana urykaza, czyli peglotykaza, to leki stosowane do szybkiego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w sytuacji gwałtownego wzrostu tego stężenia w zespole rozpadu guza (leczenie chorób mieloproliferacyjnych). Przy stosowaniu tych leków mogą wystąpić reakcje alergiczne, methomoglobinemia, hemoliza i hemoglobinuria. Są przeciwwskazane u chorych z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju methemoglobinemii.

   Kolchicyna jest wykorzystywanym od wieków alkaloidem pozyskiwanym wcześniej z nasienia zimowitu jesiennego, obecnie poza tabletką zawierającą wyciąg dostępna jest też czysta kolchicyna w formie tabletkowej (tabletka o składzie 0,5 mg czystej kolchicyny). Mechanizm działania kolchicyny nie jest w pełni poznany, jednak wiadomo, że przez wiązanie z mikrotubulami w metafazie podziału komórki hamuje ich polimeryzację i wpływa na wrzeciono kariokinetyczne, hamując podziały komórki na etapie metafazy. Kolchicyna hamuje m.in. uwalnianie lizozymu, chemoatraktantów oraz kwasu mlekowego. Ma wpływ hamujący na fagocytozę kryształów moczanowych przez leukocyty; zmniejsza rozpad błony komórkowej leukocytów, ich mobilizację, migrację i zdolność do adhezji. Ma działanie przeciwzapalne i zmniejszające stężenie kwasu moczowego. Jest lekiem stosowanym w dnie moczanowej i innych chorobach wywołanych przez odkładanie się kryształów, a także w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej oraz idiopatycznym zapaleniu osierdzia, wykazywano jej korzystne działanie w chorobie niedokrwiennej serca. Wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunki, nudności, wymioty czy bóle brzucha, stanowi wskazanie do odstawienia leku. Nie powinno się łączyć kolchicyny z ciprofloksacyną i antybiotykami makrolidowymi, statynami oraz podawać chorym z niewydolnością nerek, aby nie zwiększyć ryzyka supresji szpiku. Cymetydyna oraz erytromycyna (inhibitory cytochromu P-450) zwiększają stężenie kolchicyny we krwi, a tym samym jej toksyczność. 
Benzbromaron (benzbromaronum) jest niekompetycyjnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, ma działanie hamujące na enzym URAT-1 i tym samym hamuje reabsorpcję kwasu moczowego, co zwiększa jego wydalanie z moczem. Jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, w przypadku współistniejącej kamicy nerkowej oraz niewydolności nerek. Niekiedy wywołuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby. Leczenie zaczyna się od małej dawki wynoszącej 50 mg/dobę,
którą zwiększa się maksymalnie do 200 mg/dobę. W czasie leczenia konieczne jest właściwe nawodnienie (2 l/dobę). 

   Probenecyd (probenecidum) zwiększa wydalanie kwasu moczowego, podobnie jak benzbromaron, hamując jego reabsorpcję w nerkach. Co istotne, może również zmniejszać wydalanie i tym samym zwiększać stężenie we krwi niektórych substancji (leków), a w konsekwencji nasilać ich toksyczność (np. pochodnych kumaryny). Wchłania się niemal całkowicie, nawet dwa razy lepiej od benzbromaronu. Sporadycznie wywołuje typowe dla tej grupy leków działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i skórne odczyny alergiczne. Stosowany jest w początkowej dawce 500 mg/dobę zwiększanej stopniowo – maksymalnie do 1500 mg/dobę.

   Sulfinpirazon – podobnie jak probenecyd – przez zmniejszenie reabsoprcji zwiększa wydalanie KM, ma też słabe działanie przeciwzapalne. Może wywoływać odczyny alergiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną, zaburzenia czynności wątroby i nerek. Co istotne, nasila działanie acenokumarolu i warfaryny oraz sulfonamidów, a osłabia działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Początkowo stosuje się dawki 100–200 mg, które można zwiększać do dawki maksymalnej wynoszącej 600 mg na dobę. 

   Glikokortykosteroidy (GKS) oraz NLPZ mają ustalone znaczenie w hamowaniu reakcji zapalnej, hamowaniu aktywności cytokin prozapalnych. Glikokortykosteroidy wpływają na wczesną i późną odpowiedź immunologiczną, działają hamująco na kaskadę kwasu arachidonowego, podobnie jak NLPZ hamujące izoenzymy cyklooksygenazy prostaglandynowej (COX1 i COX2). Glikokortykosteroidy, ze względu na znane, liczne działania niepożądane, wynikające przede wszystkim z wpływu na różne szlaki metaboliczne i obrót kostny, nie są zalecane w leczeniu przewlekłym w dnie moczanowej, a jedynie do przerwania ostrego napadu dny. Podobnie NLPZ, przy których doborze należy uwzględnić siłę działania przeciwbólowego oraz choroby współwystępujące mogące wykluczać ich stosowanie, np. czynna choroba wrzodowa, a także wiek chorego i wydolność nerek czy serca.
 
   Wielkim postępem dla dostępnych możliwości terapeutycznych były prace nad zastosowaniem leków biologicznych w chorobach o podłożu autoimmunologicznym. Okazało się, że wpływ niektórych z nich na określone cytokiny prozapalne otwiera możliwość ich zastosowania w chorobach takich jak dna moczanowa. Udowodniona aktywność interleukiny 1 (IL-1) jako cytokiny stymulującej proces ostrego zapalenia w ostrym napadzie dny pozwoliła na poszukiwanie leków silnie hamujących ten mechanizm. Wprowadzono leki biologiczne hamujące tę cytokinę, takie jak anakinra (anty-IL-1), 
kanakinumab – inhibitor receptorów interleukiny 1β (IL-1β), 
czy inhibitor IL-1α i IL-1β (rylonacept). Hamowanie IL-1 przy-
nosi korzyść nie tylko w hamowaniu zapalenia stawów w dnie moczanowej – jak wykazały badania, hamowanie aktywności tej cytokiny jest efektywne w leczeniu dziedzicznych chorób autozapalnych (jak np. gorączka śródziemnomorska), chorób reumatycznych (takich jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroby Stilla dorosłych) czy innych chorób, jak choroby układu sercowo-naczyniowego i cukrzyca. Wskazaniem do zastosowania inhibitorów IL-1 w leczeniu dny jest brak odpowiedzi na konwencjonalne leczenie oraz ciężki przebieg dny z obecnością guzków dnawych (tophaceous gout). Wśród działań niepożądanych, poza reakcjami miejscowymi, opisywano zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń wirusowych i bakteryjnych (w tym reaktywacji gruźlicy) oraz wystąpienia neutropenii. 


Rekomendacje leczenia 

Aktualne rekomendacje leczenia dny moczanowej, przygotowane zostały również przez grupę ekspertów w Polsce: „Wytyczne postępowania w dnie moczanowej w Polsce” w ramach Programu Operacyjnego Wiedza Edukacja Rozwój  (publikacja w przygotowaniu, po konsultacjach społecznych)  opierają się przede wszystkim na rekomendacjach EULAR z 2016 r. oraz ich implementacji przez British Society for Rheumatology.

   Niezależnie od źródeł zaleceń panuje zgodność co do roli edukacji pacjenta i postępowania pozafarmakologicznego, a także opracowania celów leczenia. 

   A. Każdy pacjent z rozpoznaniem dny moczanowej powinien być poinformowany o przyczynach choroby, zasadach leczenia oraz możliwych chorobach współistniejących. Lekarz powinien również omówić zasady leczenia ostrego napadu dny, jasno przedstawić cel tego leczenia i zasady właściwego stosowania leków obniżających stężenie kwasu moczowego. Pacjent powinien też otrzymać zalecenia dotyczące stylu życia, diety, w tym unikania spożycia alkoholu, słodzonych napojów, tłustych mięs i owoców morza. Należy zalecać chorym regularną aktywność fizyczną.

   B. Każdy chory na dnę powinien być objęty systematyczną kontrolą, z szeroko pojętą oceną ryzyka sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, niewydolność serca, udary, istnienie nadciśnienia tętniczego), oceną wydolności nerek, zaburzeń lipidowych, a także mieć wykonywane badania przesiewowe w kierunku cukrzycy. 

   Uwaga! Odchudzanie u chorych na dnę moczanową powinno być prowadzone stopniowo, gdyż gwałtowne głodzenie może wywołać napad dny.

   C. Celem leczenia jest optymalnie uniknięcie kolejnych napadów dny, normalizacja stężenia kwasu moczowego i zniknięcie guzków dnawych 

   D. U każdego chorego z dną moczanową powinno się okresowo oceniać ryzyko rozwoju chorób współistniejących i tzw. ryzyko sercowo-naczyniowe.

Leczenie choroby można podzielić na trzy zasadnicze elementy:

  • przerwanie ostrego napadu dny moczanowej,
  • kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy,
  • leczenie przewlekłego dnawego zapalenia stawów.
     

Ostry napad dny moczanowej 

Leczenie dny powinno nastąpić jak najszybciej od wystąpienia objawów, optym...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydaia czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy