Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

10 grudnia 2021

NR 24 (Listopad 2021)

Postępujące kostniejące zapalenie mięśni
Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP

0 455

Postępujące heterotopowe kostnienie (FOP) jest bardzo rzadkim genetycznym zaburzeniem tworzenia kości pozaszkieletowych. Mutacje receptora aktywiny typu I (ACVR1), receptora białka morfogenetycznego kości (BMP) typu I są odpowiedzialne za osteochondrodysplazję, która wpływa na fenotypy rozwojowe. Aktualnie ok. 3300 osób na świecie choruje na FOP. Stowarzyszenie FOP Polska zrzesza 24 osoby. Dotychczas nie ustalono kryteriów diagnostycznych choroby. Pacjenci z podstawową mutacją genetyczną (97%) w FOP mają różne typy wrodzonych wad rozwojowych palucha, widocznych w badaniu USG już w okresie ciąży. Objawy zaczynają pojawiać się w pierwszej dekadzie życia, w postaci bolesnych obrzęków tkanek miękkich, po nawet małym urazie, które kostnieją. Kostnienie początkowo zazwyczaj dotyczy okolicy szkieletu osiowego, obręczy barkowej i biodrowej. Dla diagnostyki najwłaściwsze jest badanie MRI. W leczeniu stosuje sie niesteroidowe leki przeciwzapalne i glikokortykosteroidy. W badaniach klinicznych podaje się także leki wpływające na etiopatogenezę. Najważniejsza jest jednak profilaktyka.

Postępujące heterotopowe kostnienie zostało po raz pierwszy opisane w 1692 r. przez francuskiego badacza Guya Patin’a. Opisał on przypadek kobiety, która „zamieniła się w drewno”. W 1740 r. bardziej naukowy opis przedstawił John Freke w wydawanym nadal, od 1665 r., anglojęzycznym czasopiśmie naukowym „Philosophical Transactions of the Royal Society of London”. W 1868 r. Theodore von Dusch nazwał tę chorobę kostniejącym zapaleniem mięśni (myositis ossificans progressiva). Następnie Ernst Munchmeyer w 1869 r. dokładnie opisał tę chorobę (w tym swoje 12 przypadków) i nadał jej swoje nazwisko. W XX w. J.W. Geary Grant uznał, że nazwa fibrocellulitis ossificans progressiva lepiej będzie obrazować chorobę, z kolei H.A. Fairbank zasugerował określenie fibrositis ossificans progressiva. W 1960 r. Victor McKusick, mając na uwadze propozycje Bauera i Bade, po odkryciu, że do skostnień dochodzi także w więzadłach, powięziach, ścięgnach i rozcięgnach, na określenie choroby zaproponował termin fibrodysplasia ossificans progressiva, który jest aktualny do dzisiaj [1]. 
W Polsce przyjęto nazwę postępujące, kostniejące zapalenie mięśni. Warto wspomnieć, że wielu badaczy przez lata publikowało kazuistyczne doniesienia i prace przeglądowe o tej chorobie. Wśród nich byli: J. Hutchinson, R. Volkmann, R. Virchow, J. Rosenstirn, J.M. Connor, D.A. Evans oraz J.G. Rogers. Odkrycie białek morfogenetycznych kości (bone morphogenetic protein – BMP) w 1965 roku przez Urista i współpracowników, a następnie badania nad ich rolą w procesie osteogenezy odegrały istotną rolę w zrozumieniu procesów osteogenezy, a także miały wpływ na poznanie patomechanizmu skostnień okołostawowych.
I tak stwierdzono, że istnieją różne formy skostnień okołostawowych. Można je podzielić na trzy główne typy: 

POLECAMY

  • fibrodysplasia ossificans progresiva (FOP),
  • proggresive osseum heteroplasia (POH), 
  • nonhereditary heterotopic ossifica (NHO). 

Przełomowym momentem dla znalezienia przyczyny kostnienia w fibrodysplasia ossificans progresiva (FOP) było odkrycie w tej chorobie heterozygotycznej mutacji genu ACVR1 (receptor aktywiny A typu I). Do odkrycia doszło w dniu 23 kwietnia 2006 r., a stał za tym zespół naukowców z Uniwersytetu w Pensylwanii, pod kierownictwem Fredericka S. Kaplana. Mutacja ta prowadzi do nadmiernej ekspresji białka BMP4, odpowiadającego za rozwój, przebudowę i procesy naprawcze kości. Do mutacji dochodzi na krótkim ramieniu chromosomu 2q 23–24. Aż 97% chorych ma tę samą heterozygotyczną mutację w genie ACVR1(c.617G>A; R206H). Ostatnio zidentyfikowano także te 3% innych patogennych wariantów genu ACVRI. Penetracja mutacji genu jest pełna i zwykle mutacje powstają „de novo” [2, 3].
FOP dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Rzadko osoba dotknięta FOP ma chorego rodzica. Jeżeli jednak rodzic chorego jest dotknięty chorobą, ryzyko wystąpienia FOP u rodzeństwa wynosi 50%. W przypadku wykrycia patogennego wariantu genu ACVR1 u chorego członka rodziny możliwe są badania prenatalne w kierunku ciąży o podwyższonym ryzyku oraz preimplantacyjne badania genetyczne [3]. 
W 1988 r. powstało w Stanach Zjednoczonych Międzynarodowe Stowarzyszenie Chorych na FOP (International Fibrodysplasia Ossificans Progresiva Association, IFOPA) [4]. W 2012 r., na pamiątkę odkrycia patogenezy choroby, IFOPA, zrzeszające wtedy przeszło 500 chorych z 50 różnych krajów, ustanowiło 23 kwietnia Międzynarodowym Dniem Świadomości FOP (International FOP Awareness Day). W 2017 r., z inicjatywy Tomasza Przybyła (chorego na FOP od 6. roku życia i zmarłego w wieku 47 lat, w 2000 roku), powstał w Polsce oddział IFOPA – Stowarzyszenie FOP Polska. 
Z danych opublikowanych przez IFOPA wynika, że aktualnie ok. 3300 osób na całym świecie choruje na FOP. Stowarzyszenie FOP Polska zrzesza wszystkie 24 osoby w Polsce chore na FOP (ale czy na pewno wszystkie?). Kliniczny Szpital Wojewódzki nr 2 im. Jadwigi Królowej w Rzeszowie stał się ośrodkiem referencyjnym dla leczenia dorosłych i dzieci z FOP w Polsce. Jeden z pacjentów chorych na FOP, Harry Eastlack (1933–1973), w testamencie zapisał swoje ciało na potrzeby nauki. Jego szkielet znajduje się w Mütter Museum w Filadelfii [5].

Epidemiologia

Choroba występuje z częstością ok. 1 na 2 000 000 osób, jest więc chorobą ultrarzadką. Według rejestru IFOPA nie zidentyfikowano dla tej choroby predyspozycji etnicznych, płciowych, geograficznych ani rasowych, chociaż większość chorych jest rasy białej. Średni wiek, w którym pojawiają się pierwsze objawy, to 5,4 roku, natomiast średni wiek rozpoznania FOP to 7,5 roku [6].

Obraz kliniczny

Dotychczas nie ustalono kryteriów diagnostycznych FOP. Pacjenci z podstawową mutacją genetyczną (97% chorych) w FOP mają różne typy wrodzonych wad rozwojowych palucha. Zwykle są to obustronne wady w postaci palucha koślawego, z brakiem fałdu w stawach śródstopno-paliczkowych, a niekiedy jest to hipoplazja i synostoza paliczków lub makrodaktylia. Zdeformowany i skrócony może być także kciuk. Objawy postępującego kostnienia heterotopowego zaczynają pojawiać się w postaci gwałtownych zaostrzeń już w pierwszej dekadzie życia. Kostnienie poprzedzone jest zwykle bardzo bolesnym obrzękiem tkanek miękkich. Może wystąpić w dowolnym miejscu, ale zazwyczaj na początku dotyczy obszarów w pobliżu szkieletu osiowego, obręczy barkowej i biodrowej, później zaś obejmuje okolice zwykle dużych stawów obwodowych, co wpływa na ich ruchomość. Nawroty bolesnych obrzęków i następowego kostnienia, nazywane niekiedy przebłyskami, są na ogół niespodziewane. Najczęściej stanowią efekt miejscowych, mniej lub bardziej dyskretnych stanów zapalnych, wywołanych np. zmęczeniem czy infekcją, bądź nawet drobnym urazem w obrębie mięśni, więzadeł, ścięgien. Powtarzające się bolesne zaostrzenia prowadzą do postępującego kostnienia tkanek miękkich, co skutkuje zesztywnieniem różnych stawów. Obserwuje się dysplazje rozwojowe stawów biodrowych. U niektórych chorych może dochodzić do utraty słuchu z powodu kostnienia ucha środkowego. Zajęcie żuchwy może prowadzić do trudności w połykaniu, może także upośledzać mówienie. Zagrażające życiu jest zajęcie kostnieniem mięśni międzyżebrowych, stawów żebrowo-kręgowych i tkanki miękkiej przykręgosłupowej klatki piersiowej, prowadząc do nawracających zapaleń płuc, niewydolności oddechowej i prawokomorowej niewydolności serca. 
U niektórych chorych obserwuje się ponadto zależne od wieku zwiększone ryzyko kamicy nerkowej i hiperkalciurię, rzadkie włosy i brwi. W badaniu przy pomocy rezonansu magnetycznego ośrodkowego układu nerwowego u pojedynczych chorych ujawniono zmiany zwłaszcza dotyczące regionu mostu. U noworodków i niemowląt z FOP często obserwuje się duże, twarde, nieruchome guzki skóry głowy, szybko rosnące i samoistnie ustępujące. W zajętych chorobą kończynach dolnych może pojawić się obrzęk limfatyczny i/lub zakrzepica. Chorzy z FOP narażeni są na większe ryzyko złamań. Jeszcze inne, dodatkowe zmiany chorobowe, obecne są u tych chorych (3%), u których stwierdza się warianty podstawowej mutacji genetycznej [6].
Wyjątkowo rzadko do kostnienia heterotopowego dochodzi tylko w jednym miejscu. Do tej pory na świecie odnotowano tylko kilka takich przypadków i byli to chorzy z tzw. mutacją mozaikową FOP. 
Średnia długość życia chorych z FOP to ok. 40 lat [6].
 

Ryc. 1. Schemat leczenia bólu podczas zaostrzeń według Kaplana w modyfikacji Brasi [12]


Diagnostyka 

Ze względu na ultrarzadkie występowanie choroby diagnoza jest często opóźniona lub błędna, a w większości przypadków dla postawienia rozpoznania stosowane są niewłaściwe metody diagnostyczne. Zwłaszcza niebezpieczne są inwazyjne biopsje, które mogą prowadzić do gwałtownych zaostrzeń FOP. Dla diagnostyki najwłaściwsze jest badanie przy pomocy rezonansu magnetycznego, którego obraz pokaże zmiany zapalne w strukturach miękkich, jeszcze przed ich skostnieniem [10], a także ewentualne powikłania choroby. Badanie radiologiczne ujawni wyłącznie zmiany już skostniałe. Diagnozę potwierdzić należy za pomocą analizy sekwencji DNA w celu znalezienia mutacji, będącej przyczyną choroby [3]. W diagnostyce różnicowej FOP należy wziąć pod uwagę m.in. izolowane wady wrodzone, np. izolowaną brachydaktylię, młodzieńcze haluksy oraz mięsaki, guzy desmoidalne, agresywną młodzieńczą włókniakowatość, obrzęki limfatyczne [3].
Co ciekawe, deformację palucha koślawego można wykryć w badaniu USG już w 23. tygodniu ciąży [11]!
 

Tab. 1. Wybrane objawy kliniczne FOP.
Objawy % pacjentów
z objawami1
Komentarz
Obustronne wrodzone
wady rozwojowe palucha
koślawego
>97%
  • Paluch koślawy, zniekształcenie I kości śródstopia i/lub paluch jednopaliczkowy
  • Często 1. objaw kliniczny
  • Obecny u 100% osób ze wspólnym wariantem c. 617G>A (p.Arg206H) i klasycznym fenotypem
Kostnienie heterotopowe ~100%
  • Zależne od wieku
  • Epizodyczne
  • Może być wywołane urazem tkanek miękkich, w tym szczepieniami2
Zapalne obrzęki tkanek miękkich ~100%
  • Pojawiają się samoistnie bądź są wywołane urazem
Guzki na skórze głowy ~40%
  • Lokalizacja zapalnych obrzęków tkanek miękkich
  • Mogą być objawem wczesnym, obserwowanym w okresie noworodkowym bądź niemowlęcym
Inne
manifestacje
szkieletowe
Osteochondroma ~90%
  • Najczęstszą lokalizacją jest przyśrodkowa część kości piszczelowej w odcinku proksymalnym
Spojenie kręgosłupa
szyjnego
~80%
  • W obrębie C2 do C7
Krótka, szeroka szyjka
kości udowej
~70%  
Skolioza ~65%
  • Może postępować bardzo szybko
Zniekształcenie kciuka ~50%  
Skrócenie dystalnych
części kończyn
<3%
  • Może zostać błędnie zdiagnozowane jako brachydaktylia

1 Kaplan et al [7], Kaplan et al [8], Piram et al [9], 2 Shore & Kaplan [2].

Leczenie

Leczenie bólu podczas zaostrzeń przedstawia rycina 1.
Powyższy schemat przedstawia jednak wyłącznie początkową próbę (pierwsze 24 godziny) opanowania ostrego procesu tworzenia się heterotopowego kostnienia, lub zapobiegania zaostrzeniom po ciężkim uszkodzeniu tkanek miękkich lub po koniecznych zabiegach stomatologicznych czy chirurgicznych. Glikokortykosteroidy doustne podaje się w pojedynczej dawce dobowej 2 mg/kg/dobę (do 100 mg) przez 4 dni, po czym, jeżeli objawy utrzymują się nadal, przez kolejne 10 dni. Prednizon doustny nie spełni jednak swojej roli w bardzo nasilonym procesie i wtedy konieczne jest początkowe zastosowanie glikokortykosteroidów w formie dożylnej – prednizonu w dawce 20–30 mg/kg mc/dawkę lub metyloprednizonu w dawce 10–20 mg/kg mc/dawkę w postaci „pulsów” dożylnie w schemacie 1-3-5 dzień. Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 1000 mg. Dopiero potem, powoli wycofując się z tego leczenia, stosuje się doustne dawki leku. Większość pacjentów po podaniu glikokortykosteroidów zgłasza poprawę, ale tylko u ok. 12% następuje całkowite wyciszenie objawów, a u ponad 40% występuje po ich odstawieniu ponowne zaostrzenie [13, 14]. Zmniejszanie dawek glikokortykosteroidów wymaga zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, wśród których najskuteczniejsza jest indometacyna. Stosuje się także naproksen, diklofenak i celekoksyb.
Spośród innych leków stosuje się inhibitory leukotrienów i stabilizatory komórek tucznych. Szczególną rolę przypisuje się przewlekle stosowanym bisfosfonianom, zwłaszcza przy długo niedających się opanować objawach bólowych zaostrzeń. Zmniejszając aktywność i namnażanie się osteoklastów, hamują kostnienie heterotopowe [15]. U dzieci, ze względu na brak rejestracji, bisfosfoniany stosowane są według wytycznych dla dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości. Pacjenci w wieku do trzech lat otrzymują pamidronian w dawce od 0,25 mg/kg mc/dobę do 0,75 mg/kg mc/dobę, a powyżej trzech lat w dawce 1,0 mg/kg mc/dobę (maksimum 60 mg/dobę) przez trzy kolejne dni w bardzo powolnym wlewie dożylnym 4–5 godzin każdego dnia. Cykl leczenia powtarza się 3 do 4 razy w roku. Podczas i po leczeniu należy stosować suplementację wapnia i witaminy D. Wszystkie te leki są oczywiście lekami objawowymi. 
W badaniach klinicznych znajdują się leki wpływające na etiopatogenezę choroby. Są to:

  • Dorsomorphin – selektywny inhibitor morfogenetycznego receptora białkowego kości (BMP),
  • Garetosmab – przeciwciało monoklonalne przeciwko ACVR1, 
  • Palovarotene – selektywny agonista receptora kwasu retinowego gamma, bloker sygnalizacji BMP.

Obiecujące wyniki badań II fazy nad lekiem Palovarotene zostały jednak zawieszone u dzieci poniżej 12. r.ż., ze względu na raporty bezpieczeństwa, wskazujące na przedwczesne zamknięcie chrząstki nasadowej u dzieci z FOP otrzymujących ten lek w badaniu. 
W badaniach znajdują się także: inhibitory transdukcji sygnału ACVR1, a mianowicie Saracatinib, IPN60130, BCX9250, INCB000928, Ker-047 i inne.
U pacjentów z FOP główną rolę w zapobieganiu zaostrzeniom odgrywa profilaktyka. Zaleca się:

  • zapobieganie wszelkim urazom, zwłaszcza upadkom, 
  • unikanie sportów kontaktowych i urazowych,
  • stosowanie ochronnych nakryć głowy i ochraniaczy na stawy, 
  • unikanie nadmiernego rozciągania tkanek miękkich,
  • także biernego, unikanie zmęczenia mięśni,
  • stosowanie ćwiczeń wzmacniających siłę mięśni przepony i czynności płuc,
  • unikanie wstrzyknięć domięśniowych, nakłuć żył i tętnic, wszelkich biopsji, planowych zabiegów chirurgicznych oraz usuwania kości heterotopowych,
  • opiekę dietetyczną dla pacjentów z trudnościami w karmieniu,
  • stosowanie odpowiedniego nawodnienia i unikanie spożywania dużej ilości białka i soli w celu zapobiegania kamieniom nerkowym,
  • suplementację tlenem (u osób z niewydolnością oddechową), 
  • opiekę psychologiczną dla pacjentów i ich rodzin,
  • coroczną kliniczną ocenę ortopedyczną,
  • coroczną ocenę ryzyka złamań, 
  • coroczną ocenę żywienia i badanie pod kątem zesztywnienia szczęki, 
  • coroczną ocenę kliniczną stanu oddechowego,
  • coroczną ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych: audiologiczną, wapnicy nerek, powikłań
  • żołądkowo-jelitowych, integralności skóry, stomatologiczną, 
  • USG dopplerowskie w przypadku podejrzenia zakrzepicy żył głębokich [3].

Szczególnej uwagi i opieki oraz profilaktycznego wdrożenia glikokortykosteroidów wymagają pacjenci podczas bezwzględnie koniecznych znieczuleń i operacji, w okresie ciąży oraz ewentualnych szczepień. 


PIŚMIENNICTWO:

  1. McKusick V.A., Heritable Disorders of Connective Tissue. 4th ed. The C.V. Mosby Company; St. Louis, MO, USA: 1972. Other Heritable and Generalized Disorders of Connective Tissue. Chapter 12.
  2. Shore E.M., Kaplan F.S., Insights from a rare genetic disorder of extra-skeletal bone formation, fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Bone. 2008;43:427–33.
  3. Akesson L.S., Savarirayan R., Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Mirzaa G., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet] University of Washington; Seattle, WA, USA: 2020. 1993–2021.
  4. http://www.ifopa.org.
  5. http://muttermuseum.org.
  6. Kaliya-Perumal A.-K., Carney T.J., Ingham P.W., Fibrodysplasia ossificans progressiva: Current concepts from bench to bedside. Dis. Model. Mech. 2020;13:dmm046441. doi: 10.1242/dmm.046441.
  7. Kaplan F.S., Xu M., Seemann P. et al., Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009;30:379–90.
  8. Kaplan F.S., Al Mukaddam M., Baujat G. et al., The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Proc Intl Clin Council FOP. 2019;1:1-111. Available online. Accessed 6-3-20.
  9. Piram M., Le Merrer M., Bughin V. et al., Scalp nodules as a presenting sign of fibrodysplasia ossificans progressiva: a register-based study. J Am Acad Dermatol. 2011;64:97–101.
  10. Gebara N.V., Heller G.D., Phillips C.D., Hatzoglou V., MR findings of fibrodysplasia ossificans progressiva complicated by acute cord compression: Case report and literature review. Radiol Case Rep. 2015; 6(4):467.
  11. Maftei C., Rypens F., Thiffault et al., Fibrodysplasia ossificans progressiva: Bilateral hallux valgus on ultrasound a clue for the first prenatal diagnosis for this condition-clinical report and review of the literature. Prenat. Diagn. 2014;35:305–307.
  12. De Brasi D., Orlando F., Gaeta V. et al., Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Challenging Diagnosis. Genes (Basel) 2021 Aug; 12(8): 1187;https://doi.org/10.3390/genes12081187.
  13. Kaplan F.S., Al. Mukaddam M., Baujat G. et al., The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: Current treatment considerations. Proc. Int. Clin. Council FOP. 2021;2:1–127.
  14. Patin G., Lettres choisies de fev M. Guy Patin, Pierre du Laurens 1672, vol. 2.
  15. Pignolo R.J., Bedford-Gay C., Liljesthrömet M. et al., The Natural History of Flare-Ups in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). J.Bone Miner Res. 2016; 31(3):650-65.
  16. Schuetz P., Mueller B., Christ-Crain M. et al., Amino-bisphosphonates in heterotopic ossification: First experience in five consecutive cases. Spinal Cord. 2005; 43:604–610.

Przypisy