Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

10 grudnia 2021

NR 24 (Listopad 2021)

Ketoprofen w praktyce lekarza ortopedy – komu, kiedy i dlaczego
Ketoprofen in the practice of an orthopedist – to whom, when and why

0 344

Ból zapalny jest konsekwencją obronnej reakcji organizmu na infekcje, uszkodzenie tkanek lub proces autoimmunologiczny. Do bólu ostrego, w którym występuje komponent zapalny, zaliczamy m.in. ból pourazowy. Jednym z częściej stosowanych leków z grupy NLPZ jest ketoprofen. Podstawowy mechanizm działania ketoprofenu jest związany z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy, co doprowadza do blokowania syntezy prostanoidów prozapalnych, a w szczególności prostaglandyny E2 (PGE2), która uczestniczy w indukowaniu zapalenia oraz powoduje stymulację bólową. Oczywiście efekt działania na cyklooksygenazę jest wspólnym elementem farmakodynamiki NLPZ, jednak z klinicznego punktu widzenia wybór leków z grupy NLPZ odbywa się głównie w oparciu o pozacyklooksygenazowe mechanizmy działania, które są istotne zarówno dla efektu przeciwbólowego, jak i przeciwzapalnego NLPZ.

Ból zapalny jest konsekwencją obronnej reakcji organizmu na infekcje, uszkodzenie tkanek lub proces autoimmunologiczny. Do bólu ostrego, w którym występuje komponent zapalny, zaliczamy m.in. ból pourazowy, natomiast do bólu przewlekłego z komponentem zapalnym zaliczamy bóle: zwyrodnieniowe (choroba zwyrodnieniowa stawów ChZS), mięśniowo-szkieletowe (bóle dolnego odcinka kręgosłupa LBP), reumatyczne (reumatoidalne zapalenie stawów RZS, łuszczycowe zapalenie stawów ŁZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ZZSK, dna moczanowa) i bóle kostne (osteoporoza, przerzuty do kości). Najczęściej występującym bólem o charakterze zapalnym jest ból w narządzie ruchu, a przede wszystkim ChZS i bóle dolnego odcinka kręgosłupa LBP. Ból zapalny w narządzie ruchu charakteryzuje się brakiem poprawy po odpoczynku (tym różni się od bólu przeciążeniowego – somatycznego), stopniowym narastaniem bólu i nasilaniem się bólu zwłaszcza w godzinach późnonocnych [1, 2]. 

POLECAMY

Mechanizmy powstawania bólu zapalnego

Uszkodzenie tkanek poprzez uraz lub proces chorobowy inicjuje w tkankach uwolnienie całej kaskady mediatorów, prowadzących do rozwoju: stanu zapalnego, procesów sensytyzacji struktur układu nerwowego i w konsekwencji powstania zapalnego komponentu bólu. 

Mediatory stanu zapalnego

Należą tu:

  • Jony wodorowe – obecne w wysięku zapalnym, które bezpośrednio pobudzają obwodowe zakończenia czuciowe, głównie poprzez aktywację kanałów jonowych ASIC i receptorów waniloidowych TRPV1, ale również indukują powstawanie prostaglandyn (PgI2).
  • ATP – uwalniany w znacznych ilościach w uszkodzonych tkankach powoduje wzrost przepuszczalności kanałów jonowych dla kationów. Wrażliwość zakończeń nocyceptorów na bodźce mechaniczne polega przede wszystkim na pobudzeniu receptorów purynergicznych P2X3 (kanałami jonowymi wrażliwymi na ATP). Pobudzenie receptorów P2X3 może wynikać również z działania czynnika neurotroficznego uwalnianego z gleju (GDNF). Receptory dla ATP znaleziono także na powierzchni makrofagów, co sugeruje, iż ich aktywacja może stymulować makrofagi do uwalniania cytokin i prostanoidów, prowadząc do sensytyzacji nocyceptorów.
  • Serotonina (5-HT) – jest uwalniana w momencie uszkodzenia tkanek głównie z płytek krwi, sensytyzuje oraz bezpośrednio aktywuje nocyceptory, działając poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC) oraz cyklazy adenylanowej (prawdopodobny mechanizm działania sensytyzującego 5-HT). Ponadto serotonina, a także PGE2, adenozyna oraz czynniki wzrostowe nerwu NGF i GDNF, pobudzają zależne od napięcia kanały sodowe (voltage gated sodium channels – VGSCs), a w szczególności należący do tej rodziny receptor SNS (PN3), którego aktywacja sygnalizuje obecność procesu zapalnego. Działanie tych prozapalnych mediatorów powoduje zwiększenie przewodności dla jonów sodowych, zapoczątkowuje proces nocycepcji i obniża próg pobudliwości zakończeń nerwowych. 
  • Bradykinina (BK) – produkowana z kininogenu w następstwie aktywacji proteaz w uszkodzonych tkankach jest jednym z najsilniejszych algezjogenów wysięku zapalnego. Działa bezpośrednio poprzez aktywację kanału jonowego związanego z białkiem G (receptor B2) w nocyceptorach, oraz poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC), czego następstwem jest zarówno uwolnienie jonów wapnia (ze złóż śródkomórkowych), jak i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) oraz receptorów TRPV1 (w mechanizmie zależnym od PKC lub od PLC). Bradykinina razem z leukotrienem B4 (LTB4) działa ponadto na neutrofile, stymulując powstanie prostanoidów i Di-HETE (kwasu dwuhydroksyekosatetraenowego), który jest jednym z bezpośrednich aktywatorów nocyceptorów.
  • Histamina – uwalniana z mastocytów powoduje wtórne nasilenie wazodilatacji, sekrecji SP, sensytyzację nocyceptorów, a w dużych stężeniach działa algezjogennie.
  • Produkty kwasu arachidonowego – powstają w cyklu z udziałem cyklooksygenaz (COX), tj. PGE2, PGD2, PGI2. Uwrażliwiają nocyceptory m.in. na algezjogenne działanie BK i są istotne dla powstania zjawiska pierwotnej hiperalgezji. Natomiast leukotrieny powstające w cyklu lipooksygenazy sensytyzują nocyceptory, prawdopodobnie poprzez stymulację innych komórek do uwalniania neuroaktywnych czynników. Potwierdza to wysokie stężenie LTD4 w tkankach uszkodzonych i zmienionych zapalnie, które to powoduje szybkie zmiany ekspresji genów w makrofagach i stymuluje uwalnianie Di-Hete z neutrofili.
  • Cytokiny – uraz aktywuje wewnątrzkomórkowe procesy przekazy sygnału, m.in. fosforylacji czynników transkrypcyjnych, tj. NF-kappaB, który aktywuje uwalnianie z makrofagów oraz komórek dendrytycznych interleukiny Interleukina IL-1alfa oraz TNF-alfa (Tumor Necrotic Factor). Cytokiny te biorą udział zarówno w sensytyzacji pierwotnych zakończeń nerwowych, jak i w całym szeregu procesów związanych z neuroendokrynną odpowiedzią ustroju na uraz. Także substancja P aktywuje makrofagi do uwalniania IL-1 i TNFalfa, a IL-1 stymuluje fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF (Nerve Growth Factor) [1, 2, 3, 4]. 

Leczenie farmakologiczne bólu zapalnego 

Postępowanie farmakologiczne w bólu zapalnym powinno mieć charakter multimodalny. Wynika to zarówno z patomechanizmu powstawania tego rodzaju bólu, a także z jego natężenia. Natężenie bólu zapalnego często przekracza 5 punktów w skali numerycznej NRS, w której 0 oznacza brak bólu, a 10 ból najsilniejszydo wyobrażenia, dlatego oprócz leków przeciwzapalnych, które w monoterapii są skuteczne w bólu poniżej 5, powinniśmy uwzględnić również analgetyki opioidowe, a także leki wspomagające. Leki wspomagające (adiuwantowe) per se nie działają przeciwzapalnie, natomiast potencjalizują efekt działania przeciwbólowego innych stosowanych leków. W terapii bólu zapalnego wykorzystywane są: niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ, glikokortykosteroidy, wolnodziałające leki z grupy SYSADOA, leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), a także w bólu zapalnym, który towarzyszy chorobom reumatycznym, wykorzystywane są leki modyfikujące przebieg choroby. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Zastosowanie NLPZ w terapii skojarzonej z paracetamolem lub opioidami pozwala na zredukowanie dawek opioidu o ok. 30–50%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (senność, nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy). Ponadto NLPZ nie powodują depresji ośrodka oddechowego, sedacji oraz nie spowalniają motoryki przewodu pokarmowego i nie upośledzają funkcji pęcherza moczowego. 
Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju stanu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo wysokie wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego, bólowego, najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) i uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (NCF) i eozynofilów (ECF). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów i monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa). Cytokiny stymulują do wydzielania czynnika aktywującego płytki (PAF) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodilatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki, oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. 
Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2 (PGE2), która indukuje ból i obrzęk. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodilatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodilatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji [1, 3, 5].
Oprócz hamowania aktywności cyklooksygenazy, NLPZ wykazują liczne działania plejotropowe, które sprawiają, że dobór NLPZ w bólu zapalnym powinien być zindywidualizowany. Efekty plejotropowe NLPZ, które przyczyniają się do poprawy ich skuteczności w bólu zapalnym, zebrano w tabeli 1.
 

Tab. 1. Plejotropowe efekty działania NLPZ
Plejotropowe
efekty działania
NLPZ
Hamowanie aktywności cytokin
Hamowanie kolagenazy
Modulacja nadrdzeniowych szlaków antynocyceptywnych
Potencjalizacja analgezji opioidowej
Antagonizowanie działania substancji P
Modulacja funkcji receptorów dla glikokortykosteroidów i histaminy
Antagonizm wobec receptora NMDA – diklofenak


Jednym z częściej stosowanych leków z grupy NLPZ jest ketoprofen. 
Podstawowy mechanizm działania ketoprofenu jest związany z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy, co prowadzi do zahamowania syntezy prostanoidów prozapalnych, a w szczególności prostaglandyny E2 (PGE2), która uczestniczy w indukowaniu zapalenia oraz powoduje stymulację bólową. Oczywiście efekt działania na cyklooksygenazę jest wspólnym elementem farmakodynamiki NLPZ, jednak z klinicznego punktu widzenia wybór leków z grupy NLPZ odbywa się głównie w oparciu o pozacyklooksygenazowe mechanizmy działania, które są istotne zarówno dla efektu przeciwbólowego, jak i przeciwzapalnego tych leków. 
Ketoprofen oprócz hamowania aktywności cykooksygenazy wykazuje dodatkowo zdolność do blokowania aktywności lipooksygenazy, co w praktyce doprowadza do znacznej redukcji syntezy leukotrienów, które w zapaleniu wykazują działanie chemotaktyczne, zwiększają przepuszczalność naczyń oraz stymulują migrację i aktywację leukocytów. Dodatkowo hamowanie przez lek aktywności lipooksygenazy prowadzi do osłabienia zależnej od komórek zapalnych odpowiedzi, co w istotny sposób zmniejsza postęp uszkodzenia tkanek objętych stanem zapalnym. Ketoprofen wykazuje dodatkowo zdolność do hamowania aktywności biologicznej bradykininy, która jest z jednej strony istotnym elementem indukowania nocycepcji, z drugiej w istotny sposób bradykinina obniża punkt stymulacji receptorów bólowych, co powoduje, że nawet niewielka stymulacja może prowadzić do znacznego odczuwania dolegliwości bólowych. Oprócz tego ketoprofen wykazuje zdolność do stabilizacji błon lizosomalnych, co zapobiega uwalnianiu enzymów lizosomalnych odpowiedzialnych za uszkodzenie tkanek w procesie zapalnym. 
 

Tab. 2. Najistotniejsze praktyczne cechy ketoprofenu
Cecha leku  Znaczenie praktyczne w terapii
mechanizm działania  Przeciwzapalny, przeciwbólowy
skuteczność terapeutyczna 
w bólu 
Lek jest skuteczny w bólu nocyceptywnym zapalnym, niezapalnym
oraz trzewnym 
profil farmakokinetyczny  Wykazuje zarówno efekt obwodowy, jak i ponadrdzeniowy, co wzajemnie uzupełnia profil działania leku 
ryzyko interakcji 
z innymi jednoczasowo 
stosowanymi lekami 
Z uwagi na fakt, że lek nie jest metabolizowany przy udziale izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie oraz nie wpływa na ich aktywność, ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami jest minimalne. Lek nie indukuje niekorzystnych interakcji z kwasem acetylosalicylowym stosowanym w dawkach przeciwpłytkowych 
możliwość kojarzenia z innymi lekami w terapii bólu  Ketoprofen może być kojarzony w terapii bólu z analgetykami opioidowymi, metamizolem, lekami rozkurczowymi oraz lekami z grupy SYSADOA uzyskując efekt addytywny lub synergiczny 


Stwierdzono, że ketoprofen hamuje COX oraz syntezę prostaglandyn nie tylko w tkankach obwodowych, ale również w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), gdzie m.in. hamuje też syntazę tlenku azotu (NO) i wchodzi w interakcje z układem serotoninowym, nasilając antynocyceptywne mechanizmy zstępujące. Profil farmakokinetyczny leku powoduje, że ketoprofen szybko, w ciągu 15 minut, penetruje przez barierę krew–mózg do struktur OUN. Dodatkowo powoduje aktywację nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, co redukuje ośrodkową percepcję bólu. 
Lek może być podawany zarówno drogą doustną, dożylną, jak i topikalnie. Po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, jak i szybkiej dystrybucji do tkanek obwodowych. Lek nie ulega metabolizmowi przy udziale cytochromu P450, natomiast podlega sprzęganiu w reakcjach drugiej fazy i w takiej postaci jest eliminowany. Charakteryzuje się krótkim, około 2-godzinnym okresem półtrwania na obwodzie, co zmniejsza ryzyko obwodowych działań niepożądanych. Dalszy ciąg efektu przeciwbólowego, trwającego do 6–8 godzin w zależności od specyfiki bólu i pacjenta, jest realizowany w mechanizmach ośrodkowych. Maksymalna dobowa dawka ketoprofenu wynosi 200 mg [4, 5, 6, 7]. W tabeli 2 zebrano najistotniejsze cechy ketoprofenu istotne w praktyce leczenia bólu. 
Wybór leku w terapii bólu musi być zindywidualizowany, a także zgodny z patomechanizmem powstawania bólu, jak i jego lokalizacją i natężeniem. Skuteczna farmakoterapia bólu musi być oparta na efektywnym kojarzeniu leków, które w praktyce zapewniają optymalny skutek terapeutyczny przy optymalnym profilu bezpieczeństwa stosowanej terapii. 


Piśmiennictwo

  1. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. i wsp. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis- from evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016; 45 (4 Suppl): S3–11.
  2. Lanas A., Boers M., Nuevo J. Gastrointestinal events in at risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis 2015; 74: 675–681.
  3. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L. i wsp. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo 2010; 62: 172–188.
  4. Kantor T.G. Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties. Pharmacotherapy 1986; 6: 93–103.
  5. Diaz-Reval M.I., Ventura-Martinez R., Deciga-Campos M. i wsp. Evidence for a central mechanism of action of S-(+)-ketoprofen. Eur J Pharmacol 2004; 483: 241–248.
  6. Panerai A.E., Lanata L., Ferrari M. i wsp. A new ketoprofen lysine salt formulation: 40 mg orodispersible granules. Trends Med 2012; 12: 159–167.
  7. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L., Bagnasco M. Efficacy of ketoprofen vs. ibuprofen and diclofenac: a systematic review of the literature and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2013; 31: 731–738.

Przypisy