Diklofenak – dlaczego warto stosować go miejscowo. Punkt widzenia farmakologa

Ból jest definiowany jako nieprzyjemne doznanie czuciowe i emocjonalne związane z aktualnym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek albo opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia. Ostry ból, będący konsekwencją uszkodzenia tkanek, odgrywa rolę ostrzegawczą i ochronną. Ból przewlekły traci swoją ostrzegawczo-obronną funkcję, przynosi pacjentowi cierpienie i sam w sobie staje się chorobą. Optymalną metodą uwolnienia pacjenta od bólu jest usunięcie jego przyczyny, jednak nie zawsze jest to możliwe. Nawet jeżeli leczenie przyczynowe może się zakończyć powodzeniem, podczas jego trwania równolegle z postępowaniem przyczynowym zazwyczaj należy stosować leczenie zmniejszające lub usuwające ból. 
Farmakoterapia jest jedną z powszechnie akceptowanych, skutecznych metod zwalczania bólu. Dobór leku przeciwbólowego zależy m.in. od przyczyny bólu, jego lokalizacji, nasilenia i czasu trwania. W wielu przypadkach, szczególnie w bólach mięśniowo-szkieletowych różnego pochodzenia, zwłaszcza gdy towarzyszy im stan zapalny, skuteczne jest  stosowanie leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). 
Znanym od dawna (wprowadzono go na rynek w 1973 r., a od 1985 r. jest dostępny w preparatach do stosowania miejscowego) i często stosowanym NLPZ jest diklofenak – lek o stosunkowo silnym działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym, jednak obarczony ryzykiem działań niepożądanych w razie stosowania ogólnoustrojowego. Jest on używany do łagodzenia bólu oraz zmniejszania nasilenia stanu zapalnego w zapaleniach stawów (np. w chorobie zwyrodnieniowej stawów), urazach tkanek miękkich (np. w skręceniach, nadwyrężeniach, stłuczeniach, urazach sportowych), bólu pleców, zespołach reumatycznych, bólu pourazowym, migrenie i bólach menstruacyjnych. Zaleca się, aby w miarę możliwości stosować go miejscowo, by zachować działania korzystne, a uniknąć efektów niepożądanych. Wśród licznych postaci diklofenaku do stosowania miejscowego, dostępnych bez recepty, najwyższe stężenie substancji czynnej (40 mg/g) zawiera roztwór w aerozolu na skórę – DIKY 4% [1].

Tab. 1. Wybrane preparaty zawierające substancję czynną - diklofenak, do aplikacji na skórę [1]

Mechanizm działania diklofenaku i wskazania do jego stosowania 

Podobnie jak w przypadku innych NLPZ główny mechanizm działania diklofenaku polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy – enzymu odpowiedzialnego za syntezę prozapalnych eikozanoidów z kwasu arachidonowego. Enzym ten ma dwie izoformy: COX-1 i COX-2. COX-1 jest enzymem konstytutywnym, obecnym w większości tkanek, biorącym udział w ich fizjologicznej aktywności. Szczególnie istotną rolę odgrywa w płytkach krwi (uczestniczy w ich aktywacji podczas procesu krzepnięcia), nerkach (reguluje nerkowy przepływ krwi) oraz błonie śluzowej żołądka (bierze udział w jej ochronie przed uszkodzeniem przez kwas solny). COX-2 w warunkach fizjologicznych jest obecna w tkankach w niewielkiej ilości (COX-2 konstytutywna, np. w układzie krążenia i nerkach), a jej ekspresja znacznie wzrasta w razie uszkodzenia tkanek (10–80-krotnie) – syntetyzowane wówczas prostaglandyny (głównie PGE2, działająca za pośrednictwem receptorów EP1 i EP2) biorą udział w procesie zapalnym i powstawaniu bólu [2, 3]. 
Większość NLPZ w różnym stopniu hamuje aktywność obu izoenzymów, przy czym hamowanie COX-2 jest związane z ich działaniem terapeutycznym, natomiast hamowanie COX-1 odpowiada za większość działań niepożądanych tej grupy leków (część działań niepożądanych wynika z hamowania konstytutywnej COX-2). Diklofenak mniej więcej czterokrotnie silniej hamuje COX-2 niż COX-1, dzięki czemu w porównaniu z innymi NLPZ rzadko powoduje działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego (przy stosowaniu ogólnoustrojowym) [4]. Wielokrotnie wykazano, że w płynie maziowym znacząco obniża on poziom PGE2 oraz prozapalnych cytokin, takich jak interleukina-6 i substancja P [5]. Hamowanie aktywności COX-2 jest uznawane za główny mechanizm przeciwbólowego i przeciwzapalnego działania diklofenaku (ryc. 1A) [5].
Nie jest to jednak jedyny mechanizm. Diklofenak hamuje sensytyzację nocyceptorów poprzez stymulację szlaku L-arginina → tlenek azotu (NO) → cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP). Indukowany przez NO wzrost cGMP ułatwia otwieranie kanałów jonowych i indukuje obwodową antynocycepcję poprzez aktywację kanału potasowego wrażliwego na adenozynotrifosforan (ATP) na neuronach nocyceptywnych. Efektem tego jest ucieczka potasu z neuronów, ich hiperpolaryzacja i podwyższenie progu pobudliwości (ryc. 1B) [3, 6, 7].
Kolejny mechanizm działania diklofenaku to hamowanie aktywności kanałów sodowych ASIC3 (acid-sensing ion channels 3) na neuronach czuciowych. Rozwijająca się w miejscach objętych stanem zapalnym kwasica przyczynia się do odczuwania bólu – niskie pH aktywuje kanały ASIC, zwiększa napływ sodu do neuronów i ich wrażliwość. Diklofenak hamuje aktywność tych kanałów i zmniejsza ich ekspresję na neuronach (ryc. 1C) [6, 8, 9].

Ze względu na złożony mechanizm działania diklofenak działa przeciwbólowo zarówno w bólu ostrym, jak i w bólu przewlekłym. Lek ten jest stosowany w zwalczaniu ostrego bólu pourazowego (np. po skręceniu stawu skokowego) i po zabiegach operacyjnych, także bólu przewlekłego (w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, zmianach zwyrodnieniowych kręgosłupa, reumatycznych i pourazowych stanach zapalnych ścięgien, więzadeł i okołostawowych tkanek miękkich) [3, 10–13].

Skuteczność diklofenaku stosowanego miejscowo, w postaci aerozolu, na skórę

Preparaty NLPZ do stosowania miejscowego pozwalają zachować efekty terapeutyczne tej grupy leków przy zminimalizowaniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Aby dotrzeć po zaaplikowaniu na skórę do znajdującego się głębiej miejsca działania, lek musi pokonać pewien dystans, a przede wszystkim barierę, jaką stanowi skóra. Szczególnie trudna do pokonania jest warstwa rogowa naskórka, chroniąca delikatniejsze, głębiej położone tkanki. 
Dokładny mechanizm penetracji leków aplikowanych miejscowo jest słabo poznany. Częściowo jest to bierna dyfuzja, zgodnie z gradientem stężeń. Lek może przenikać przez naskórek także poprzez mieszki włosowe i gruczoły potowe. W skórze transport leku w głąb może się odbywać, przynajmniej częściowo, za pośrednictwem mikrokrążenia skórnego i naczyń limfatycznych (ryc. 2) [2, 14].

Głównym czynnikiem wpływającym na sprawność transportu leku przez skórę jest prawdopodobnie jego masa cząsteczkowa – najłatwiej przechodzą małe cząsteczki, o masie molowej <500 g/mol. Niewielka masa molowa diklofenaku – 296 g/mol – ułatwia zatem jego transport do miejsca działania. Ponadto jako pochodna kwasu fenylooctowego diklofenak jest słabym kwasem (pKa 3,9), dobrze rozpuszczalnym w środowisku zarówno wodnym, jak i hydrofobowym, co również ułatwia jego penetrację do głębiej położonych tkanek [2, 5, 14]. 
Lek zaaplikowany na skórę może się kumulować w warstwie rogowej, naskórku, skórze i tkance podskórnej, tworząc rodzaj rezerwuaru, z którego jest powoli uwalniany, co przedłuża jego działanie. Rozpuszczalność diklofenaku zarówno w wodzie, jak i w tłuszczach oraz jego duża skłonność do wiązania z białkami mogą mu ułatwiać tworzenie takiego rezerwuaru. 
Leki stosowane miejscowo łatwiej docierają do stawów położonych płytko pod skórą (np. stawów kolanowego, barkowego, skokowego czy stawów rąk), stąd skuteczność NLPZ w leczeniu bólu i stanu zapalnego w urazach i chorobach tych stawów jest większa niż w przypadku stawów położonych głęboko (jak np. staw biodrowy). Transportowi leku do miejsca działania sprzyja delikatne wmasowanie preparatu w skórę oraz regularne powtarzanie aplikacji (stężenie diklofenaku w płynie maziowym po jednorazowej aplikacji jest mniej więcej pięciokrotnie wyższe niż w osoczu, podczas gdy w stanie stacjonarnym po ośmiu dniach stosowania jest siedmiokrotnie wyższe niż w osoczu) [14].
Diklofenak ma dużą zdolność wiązania z białkami (w osoczu 99% leku jest związane z albuminami). Ułatwia to jego koncentrację w płynie maziowym i tkankach okołostawowych objętych stanem zapalnym, gdzie stężenie albumin jest podwyższone w porównaniu ze zdrowymi stawami. Dzięki temu w płynie maziowym lek osiąga stężenie wyższe niż w osoczu. Właściwość ta także wydłuża czas miejscowego działania diklofenaku – po podaniu doustnym okres półtrwania leku w osoczu wynosi jedną–dwie godziny, podczas gdy w uszkodzonych tkankach utrzymuje się on nawet do 12 godzin po podaniu. 
Kwaśne środowisko w obszarach objętych zapaleniem ułatwia stopniowe odłączanie leków o kwaśnym charakterze od białek. Diklofenak jest słabym kwasem, zatem w kwaśnym pH dominuje jego forma niezdysocjowana, łatwo przechodząca przez błony komórkowe, wnikająca do komórek i wywierająca działanie lecznicze [5, 15]. Stężenie diklofenaku w komórkach, a zatem i jego efektywność, zwiększa się dzięki zjawisku pułapki jonowej – w obojętnym lub lekko zasadowym pH wewnątrz komórki cząsteczka leku dysocjuje, co uniemożliwia jej opuszczenie komórki przez błonę, a równocześnie nie hamuje wnikania do komórki niezjonizowanych cząsteczek zgodnie z gradientem stężeń (ryc. 3) [16].

Transportowi diklofenaku do głębszych warstw skóry sprzyjają zawarte w preparatach do stosowania miejscowego substancje pomocnicze, które zmiękczają naskórek. Roztwór aplikowany w aerozolu zawiera łatwo parujące składniki alkoholowe – po ich odparowaniu wzrasta lepkość preparatu, który przybiera konsystencję żelu i lepiej przywiera do skóry. Ponadto zwiększa się stężenie diklofenaku, co ułatwia jego wnikanie do głębiej położonych tkanek (tab. 2) [12, 17, 18].

Tab. 2. Właściwości diklofenaku sprzyjające jego transportowi do tkanek objętych stanem zapalnym, po aplikacji na powierzchnię skóry [2, 14]

Badanie przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazało, że po 10-krotnie powtarzanej aplikacji na skórę uda aerozolu zawierającego 4% diklofenaku (w ciągu trzech dni) stężenie leku w mięśniach uda było podobne jak po podawaniu doustnym przez trzy dni (150 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych) lub wyższe. Jednocześnie stężenie diklofenaku w osoczu było mniej więcej 10-krotnie niższe po aplikacji miejscowej niż po podaniu doustnym. Odnotowano także, że po miejscowym zastosowaniu leku maksymalne stężenie zarówno w tkankach, jak i w osoczu wykazywało znaczną osobniczą zmienność – prawdopodobnie był to skutek osobniczo zmiennego ukrwienia w miejscu aplikacji, zmienności w przepływie krwi spowodowanej poruszaniem się i różnic w przepuszczalności warstwy rogowej naskórka [17]. 
Stężenie diklofenaku badano także w płynie maziowym i błonie maziowej stawów kolanowych pacjentów z chorobą zwyrodnieniową kolan. Diklofenak był aplikowany w postaci 4%. żelu na skórę chorego kolana, a następnie delikatnie w nią wmasowywany. Pojedyncza dawka aerozolu zawierała 40 mg leku i była aplikowana przez trzy dni co 12 lub co 8 godzin. Próbki płynu maziowego, błony maziowej i osocza były pobierane po ośmiu godzinach od ostatniej aplikacji, podczas zabiegu wymiany stawu kolanowego. Podobnie jak w poprzednim badaniu stężenie diklofenaku było znacznie wyższe w tkankach objętych zapaleniem niż w osoczu. Potwierdziła się także duża osobnicza zmienność we wchłanianiu leku (tab. 3) [18].

Tab. 3. Stężenie diklofenaku w osoczu, płynie maziowym i wycinkach błony maziowej po aplikacji leku na skórę [18]

Do częstych bolesnych dolegliwości układu ruchu należy zapalenie nadkłykcia bocznego kości ramiennej, czyli tzw. łokieć tenisisty. Wbrew nazwie schorzenie to dotyczy nie tylko osób grających w tenisa czy squasha, ale także osób korzystających przez dłuższy czas z komputera, a także innych, które wielokrotnie wykonują ruchy prostowania i rotacji nadgarstka, m.in. stomatologów, lekarzy specjalizacji zabiegowych, elektryków, murarzy, ślusarzy czy pracowników budowlanych. Dolegliwość ta może występować u 1–3% osób dorosłych. W kilku badaniach obejmujących łącznie kilkaset osób wykazano, że stosowany miejscowo diklofenak (w postaci 1–2% żelu) zmniejszał nasilenie bólu przy wykonywaniu ruchów oraz zapotrzebowanie na doustne leki przeciwbólowe, a także zwiększał średnią siłę chwytu i zmniejszał stopień upośledzenia funkcji ręki. Nie występowały przy tym ogólnoustrojowe działania niepożądane (żołądkowo-jelitowe ani sercowo-naczyniowe), a niepożądane efekty miejscowe były niezbyt częste i zwykle łagodne [10].
Skuteczność przeciwbólowego i przeciwzapalnego działania aerozolu zawierającego 4% diklofenaku badano u pacjentów z niepowikłanym skręceniem stawu skokowego. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło ponad 200 osób, z których połowa aplikowała na skręcony staw aerozol zawierający diklofenak, a połowa – aerozol z placebo (trzy razy na dobę, co siedem–osiem godzin). Badanie trwało 14 dni od momentu urazu. W grupie aplikującej diklofenak szybciej ustępował obrzęk kostki (różnica była statystycznie istotna po 10 dniach), a osoby leczone diklofenakiem odczuwały słabszy ból przy spontanicznych ruchach przez cały czas trwania badania niż osoby stosujące placebo [19].

Działania niepożądane diklofenaku stosowanego miejscowo

Skuteczne działanie przeciwbólowe miejscowych preparatów zawierających diklofenak w stężeniu 1–4% potwierdzono wielokrotnie u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową kolan. Lek łagodził ból zarówno spontaniczny, jak i przy poruszaniu, zmniejszał sztywność stawów, a także poprawiał sprawność fizyczną. 
Aplikowane miejscowo preparaty diklofenaku były dobrze tolerowane przez pacjentów – nawet po kilkunastu tygodniach regularnego stosowania częstość ogólnoustrojowych działań niepożądanych była podobna jak w grupach otrzymujących placebo. Miejscowe działania niepożądane, w miejscu aplikacji, były z reguły łagodne – u mniej więcej 25% osób występowała suchość i uczucie pieczenia skóry, a u kilkunastu procent takie objawy jak zaczerwienienie skóry, świąd czy kontaktowe zapalenie skóry. W porównaniu z preparatami doustnymi działania te, nawet jeśli nieprzyjemne dla pacjentów, były łagodne i nie stanowiły dużego zagrożenia (tab. 4).

Tab. 4. Najczęstsze działania niepożądane diklofenaku przy stosowaniu doustnym i miejscowym (opracowanie własne na podstawie [12, 13])

Ponieważ przy aplikacji miejscowej lek występuje w osoczu tylko w niewielkim stężeniu, można go stosować u osób nietolerujących preparatów doustnych i u pacjentów w podeszłym wieku [5, 12, 13, 15].

Fototoksyczność NLPZ

Miejscowe stosowanie NLPZ pozwala uniknąć ich ogólnoustrojowych działań niepożądanych – dotyczących przewodu pokarmowego, układu krążenia i nerek (tab. 5). Jednak stosowanie NLPZ w ten sposób jest obarczone wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło niż stosowanie ogólnoustrojowe – prawdopodobnie ze względu na wyższe stężenie leku w skórze. 

Tab. 5. Zalety stosowania NLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawów miejscowo w porównaniu ze stosowaniem doustnym (opracowanie własne na podstawie [14])

Indukowaną przez leki nadwrażliwością na światło określa się nadmierne lub nieprawidłowe reakcje skóry na światło słoneczne u osób stosujących lek. Reakcje te można podzielić na fototoksyczne i fotoalergiczne (tab. 6). Te pierwsze występują znacznie częściej [20–22].

Tab. 6. Porównanie wybranych cech reakcji fototoksycznych i fotoalergicznych (opracowanie własne na podstawie [21, 22])

Reakcja fototoksyczna może wystąpić u dowolnej osoby narażonej na wystarczającą ilość energii świetlnej, podczas gdy w skórze obecny jest fotouczulacz. Fototoksyczność leków jest efektem ich przekształcania po zaabsorbowaniu energii świetlnej w toksyczne fotoprodukty lub reaktywne cząsteczki o krótkim okresie półtrwania, takie jak wolne rodniki. Lek może się stać obiektem reakcji fotochemicznej w skórze po zastosowaniu zarówno powierzchniowym, jak i ogólnoustrojowym (gdy dociera do skóry naczyniami krwionośnymi). Powstające w efekcie związki reagują z substratami biologicznymi i mogą nasilać klasyczne reakcje skóry na światło słoneczne lub wywoływać odpowiedzi nietypowe. 
Reakcje fototoksyczne mogą wystąpić w czasie od kilku minut do nawet 20 godzin po ekspozycji na światło skóry, w której obecny jest fotouczulacz. Na skórze mogą się pojawić: rumień, obrzęk, pęcherze, złuszczanie naskórka lub przebarwienia – przypominające nadmiernie nasilone oparzenia słoneczne. Pacjenci mogą odczuwać pieczenie skóry lub ból. Nasilenie objawów jest zależne od dawki fotouczulacza i intensywności światła słonecznego. Objawy dotyczą tylko miejsc eksponowanych na światło słoneczne i ustępują po przerwaniu ekspozycji na światło lub zaprzestaniu stosowania leku, jednak przebarwienie skóry może się utrzymywać przez kilka miesięcy. 
Fototoksyczność może być efektem peroksydacji lipidów i w konsekwencji niszczenia błon komórkowych lub uszkodzeń DNA. Zjawisko to można badać w układach biologicznych in vitro (np. zawiesina erytrocytów, hodowla hepatocytów, błony komórkowe, DNA) [20, 23].
Reakcje fotoalergiczne mają charakter nadwrażliwości typu opóźnionego, z udziałem limfocytów T. Ich wystąpienie wymaga wcześniejszego uczulenia i wykazuje okres utajenia – po ponownym podaniu leku i napromieniowaniu reakcje skórne pojawiają się po mniej więcej 24–48 godzinach (okres utajenia może być dłuższy). Uważa się, że początkowym etapem fotoalergii jest wychwyt leku/ fotohaptenu zaaplikowanego na skórę przez komórki prezentujące antygen w naskórku. Następnie dochodzi do migracji tych komórek drogą naczyń limfatycznych do lokalnych węzłów chłonnych, gdzie stymulują proliferację limfocytów T specyficznych dla antygenu [23]. Takie reakcje występują tylko u niektórych osób poddanych działaniu substancji fotoalergizującej i promieniowania UV. 
Zmiany skórne są określane jako fotoalergiczny wyprysk kontaktowy (fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry, photoallergic contact dermatitis – PACD) – pojawiają się grudkowo-krostkowe wykwity z towarzyszącym silnym świądem. W przeciwieństwie do reakcji fototoksycznych zmiany mogą obejmować również nienapromieniowane obszary skóry, a efekty w niewielkim stopniu są zależne od dawki leku. Ustąpienie objawów skórnych po odstawieniu leku trwa zwykle kilka tygodni, aczkolwiek może się przedłużać do kilku miesięcy. Zwykle nie pozostawiają długotrwałych przebarwień skóry. Fotoalergia może mieć też charakter uogólniony, po ogólnoustrojowym stosowaniu leku [20, 22, 24]. 
Reakcje fototoksyczne i fotoalergiczne mogą być indukowane przez wszystkie leki należące do NLPZ. Najczęściej są one obserwowane pod wpływem pochodnych kwasu propionowego – ketoprofenu i naproksenu, za co może odpowiadać ich budowa chemiczna. Wywołują one fotohemolizę ludzkich erytrocytów – reakcja ta jest wskaźnikiem uszkadzania błon komórkowych. Zakres stężeń, w których obserwowano fotohemolizę, odpowiada dawkom ketoprofenu stosowanym klinicznie (10–5 mol/L). Ketoprofen ma także działanie fototoksyczne w hodowlach leukocytów i hepatocytów. Reakcje te były obserwowane przy stężeniach ketoprofenu od 10–3 do 10–4 mol/L, czyli niższych od występujących w skórze. Wydaje się, że są one wynikiem powstawania krótko żyjących cząsteczek, takich jak wolne rodniki, gdyż reakcje te są w znacznym stopniu hamowane przez dodatek zmiataczy wolnych rodników (zredukowany glutation, dysmutaza ponadtlenkowa, mannitol). 
Wyniki badań in vitro są zgodne z obserwacjami występowania reakcji fototoksycznych in vivo. Długość fal świetlnych, w których obecności występują reakcje fototoksyczne, leży głównie w zakresie UVA i w pewnym stopniu światła widzialnego. Fototoksyczne działanie ketoprofenu należy brać pod uwagę podczas stosowania go w postaci preparatów na skórę – w takim przypadku należy unikać eksponowania skóry na słońce [20, 25].
Aczkolwiek w literaturze wielokrotnie opisano przypadki alergicznego kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez diklofenak, doniesienia o wywołanej przez ten lek reakcji nadwrażliwości na światło są nieliczne i zwykle były konsekwencją długotrwałego stosowania leku i/lub silnej ekspozycji na słońce. Większość opisanych przypadków dotyczyła stosowania diklofenaku w preparatach do leczenia rogowacenia słonecznego, jedynie pojedyncze przypadki dotyczyły stosowania leku jako przeciwbólowego/ przeciwzapalnego [20, 23, 25, 26]. Prospektywne wieloośrodkowe badanie z wykorzystaniem fototestów płatkowych przeprowadzone wśród pacjentów, którzy zgłosili się z podejrzeniem fotoalergicznego kontaktowego zapalenia skóry, potwierdziło, że chociaż diklofenak może być jego przyczyną, powoduje je bardzo rzadko (w badaniu wzięło udział 1031 osób w 30 ośrodkach w 12 krajach europejskich) (tab. 7) [27].

Tab. 7. Reakcje fotoalergicznego kontaktowego zapalenia skóry (PACD) na pięć niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych miejscowo, badane w fototestach płatkowych (ocena 48 godzin po napromieniowaniu; nasilenie odczynu skórnego według skali Międzynarodowej Grupy Badającej Wyprysk Kontaktowy) [27]

Podsumowanie

Diklofenak stosowany miejscowo w wielu sytuacjach wykazuje skuteczne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Główne korzyści z jego stosowania tą drogą to:

• skuteczność w łagodzeniu bólu i zmniejszaniu stanu zapalnego – diklofenak ma potwierdzoną skuteczność w łagodzeniu bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Ponadto zmniejsza nasilenie stanu zapalnego w tkankach, korzystnie działając w przypadku urazów, zapaleń stawów i innych schorzeń układu ruchu;
• działanie bezpośrednio w miejscu bólu – aplikacja diklofenaku na skórę pozwala na bezpośrednie działanie leku w obszarze, gdzie występuje ból lub stan zapalny. Lek działa dokładnie tam, gdzie jest potrzebny, co może przynieść pacjentowi szybszą ulgę;
• minimalizacja ogólnoustrojowych działań niepożądanych – stosowanie diklofenaku miejscowo pozwala uniknąć działań niepożądanych, często występujących przy jego stosowaniu ogólnoustrojowym, szczególnie w przewodzie pokarmowym, układzie krążenia i nerkach, lub zminimalizować ich występowanie. Dzięki temu pacjenci mogą odnosić korzyści z terapeutycznego działania leku przy minimalnym ryzyku wystąpienia poważnych działań ubocznych;
• redukcja ryzyka interakcji lekowych – miejscowe stosowanie diklofenaku ogranicza ryzyko interakcji lekowych, które mogą występować przy jego stosowaniu doustnym. Jest to istotne zwłaszcza dla pacjentów przyjmujących wiele leków.
   

Warto podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania diklofenaku miejscowo zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych, co czyni go ważnym narzędziem w terapii bólu i stanów zapalnych. Jednak jak przy każdym leku zaleca się stosowanie go zgodnie z zaleceniami lekarza i uwzględnienie indywidualnych czynników pacjenta, takich jak stan zdrowia i inne przyjmowane leki.

Piśmiennictwo:

1. https://indeks.mp.pl/leki/subst.php?id=227 [dostęp: 5.05.2024].
2. Brune K. Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from side-effect compartments contributes to tolerability. Current Medical Research and Opinion 2007; 23 (12): 2985–2995.
3. Atzeni F., Masala I.F., Sarzi-Puttini P. A Review of chronic musculoskeletal pain: central and peripheral effects of diclofenac. Pain Ther 2018; 7 (2): 163–177. 
4. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 (13): 7563–7568. 
5. Altman R., Bosch B., Brune K. et al. Advances in NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology. Drugs 2015; 75 (8): 859–877.
6. Gan T.J. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. Curr Med Res Opin 2010; 26 (7): 1715–1731. 
7. Alves D.P., Tatsuo M.A., Leite R. et al. Diclofenac-induced peripheral antinociception is associated with ATP-sensitive K+ channels activation. Life Sci 2004; 74 (20): 2577–2591. 
8. Salzer I., Ray S., Schicker K. et al. Nociceptor signalling through ion channel regulation via GPCRs. Int J Mol Sci 2019; 20 (10): 2488.
9. Zhou R.P., Wu X.S., Wang Z.S. et al. Novel insights into acid-sensing ion channels: implications for degenerative diseases. Aging Dis 2015; 7 (4): 491–501.
10. Zacher J., Altman R., Bellamy N. et al. Topical diclofenac and its role in pain and inflammation: an evidence-based review. Curr Med Res Opin 2008; 24 (4): 925–950. 
11. Stanos S.P., Galluzzi K.E. Topical therapies in the management of chronic pain. Postgrad Med 2013; 125 (4 Suppl 1): 25–33.
12. Charakterystyka produktu leczniczego DIKY 4%, aerozol na skórę, roztwór zatw. 01.06.2023 
13. Charakterystyka produktu leczniczego DicloDuo Combi, 75 mg + 20 mg, kapsułki twarde o zmodyfikowanym działaniu zatw. 10.04.2023
14. Hagen M., Baker M. Skin penetration and tissue permeation after topical administration of diclofenac. Curr Med Res Opin 2017; 33 (9): 1623–1634. 
15. Bariguian Revel F., Fayet M., Hagen M. Topical diclofenac, an efficacious treatment for osteoarthritis: a narrative review. Rheumatol Ther 2020; 7 (2): 217–236. 
16. Ellis G.A., Blake D.R. Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Ann Rheum Dis 1993; 52 (3): 241–243.
17. Brunner M., Dehghanyar P., Seigfried B. et al. Favourable dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray gel formulation. Br J Clin Pharmacol 2005; 60 (5): 573–577. 
18. Efe T., Sagnak E., Roessler P.P. et al. Penetration of topical diclofenac sodium 4% spray gel into the synovial tissue and synovial fluid of the knee: a randomised clinical trial. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2014; 22 (2): 345–350.
19. Predel H.G., Giannetti B., Seigfried B. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre study to evaluate the efficacy and safety of diclofenac 4% spray gel in the treatment of acute uncomplicated ankle sprain. J Int Med Res 2013; 41 (4): 1187–1202.
20. Bagheri H., Lhiaubet V., Montastruc J.L. et al. Photosensitivity to ketoprofen: mechanisms and pharmacoepidemiological data. Drug Saf 2000; 22 (5): 339–349. 
21. Monteiro A.F., Rato M., Martins C. Drug-induced photosensitivity: photoallergic and phototoxic reactions. Clin Dermatol 2016; 34 (5): 571–581.
22. Montgomery S., Worswick S. Photosensitizing drug reactions. Clin Dermatol 2022; 40 (1): 57–63. 
23. Jenerowicz D., Jakubowicz O., Polańska A. et al. Photosensitivity to selected topical nonsteroidal anti-inflammatory drug preparations – a review of literature data and author’s own experience. Central European Journal of Immunology 2011; 36 (3): 197–203.
24. Śpiewak R. Wyprysk fotoalergiczny i fototoksyczny. Alergoprofil 2009; 5: 2–7.
25. Becker L., Eberlein-König B., Przybilla B. Phototoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs: in vitro studies with visible light. Acta Derm Venereol 1996; 76 (5): 337–340. 
26. Kowalzick L., Ziegler H. Photoallergic contact dermatitis from topical diclofenac in Solaraze gel. Contact Dermatitis 2006; 54 (6): 348–349. 
27. European Multicentre Photopatch Test Study (EMCPPTS) Taskforce. A European multicentre photopatch test study. Br J Dermatol 2012; 166 (5): 1002–1009.