Długotrwały efekt przeciwbólowy w chorobie zwyrodnieniowej stawów: skuteczność kliniczna zastosowania wołowego siarczanu chondroityny

Długotrwały efekt przeciwbólowy w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów jest oczekiwany, życzeniowy i trudny do osiągnięcia, ale możliwy. Możliwość taka istnieje, jeżeli wdrożymy równocześnie postępowanie ortopedyczne i farmakologiczne, a szczególnie chondroprotekcyjne. Ponieważ efekt postępowania chondroprotekcyjnego jest opóźniony, obydwa kierunki działania będą zbieżne po kilku lub kilkunastu tygodniach, dając oczekiwany długotrwały efekt przeciwbólowy [1]. Opóźnione działanie chondroprotekcji wynika z farmakodynamiki doustnego podania leku, wchłaniania z przewodu pokarmowego, uzyskania odpowiedniego stężenia we krwi, przesączania przez błonę maziową, stężenia w płynie maziowym, wtłaczania do chrząstki stawowej w mechanizmie pinezkowym i wreszcie działania leku w macierzy chrząstki na białka i proteoglikany, uelastyczniając uszkodzoną chrząstkę oraz blokując jej dalszą degradację. 

Cel 

Celem publikacji jest analiza przyczynowa możliwości uzyskania długotrwałego efektu przeciwbólowego w chorobie zwyrodnieniowej stawów, mając na uwadze skuteczność kliniczną zastosowania wołowego siarczanu chondroityny.    

Etiologia bólu w ChZS 

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest procesem złożonym, wielotkankowym, co tłumaczy zróżnicowane dolegliwości bólowe oraz wielospecjalistyczne zainteresowania. ChZS nie jest idiopatyczna, zawsze ma swoją przyczynę, niekiedy trudną do rozpoznania. Zwykle pierwotna przyczyna ChZS nie jest bolesna, bolesne natomiast są jej następstwa – zwykle zespoły przeciążeniowe w wyniku zaburzeń biomechanicznych [2]. 

Biomechanika bólu 

Objawy bólowe umiejscowione są początkowo okołostawowo, a wtórnie śródstawowo. Pochodzą one z dobrze unerwionych tkanek. A zatem co boli wokół kolana? Bolą unerwione elementy poszczególnych przedziałów. Według częstości bólu wyróżnić można przedziały: przyśrodkowy, przedni, boczny i tylny. 
Bóle przedziału przyśrodkowego to przyczepy: torebki stawowej poniżej i powyżej szpary stawu, więzadła pobocznego piszczelowego, „gęsiej stópki” (przyczepy trzech mięśni: krawieckiego, smukłego i półścięgnistego) oraz przyczep łąkotki przyśrodkowej. Bóle przedziału przedniego kolana to przyczepy torebki stawowej, więzadła własnego rzepki – przyczep do guzowatości kości piszczelowej, chondropatia rzepki lub przyczep obwodowy ACL.

Bóle przedziału bocznego kolana to przyczepy: torebki stawowej, więzadła pobocznego strzałkowego lub łąkotki bocznej. 

Bóle przedziału tylnego kolana to przyczepy: torebki stawowej, więzadeł, PCL lub torbiel Bakera. 

Zestawienie to pokazuje, że powodem bólu są wymienione tkanki miękkie jako wyraz ich przeciążeń pierwotnych więzadłowo-torebkowych. Elementy te doprowadzą z czasem do wtórnych przeciążeń powierzchni stawowych z ich narastającym zniekształceniem. W okresie tym do bólów czynnościowych dołączają bóle strukturalne ze zniekształcających się powierzchni stawowych. 
Wobec generowanych zespołów bólowych, które są objawowe, nasuwa się pytanie o ich przyczynę. Dążąc do uzyskania długotrwałego efektu przeciwbólowego w ChZS, staramy się postępować przyczynowo, według zasad Evidence Based Orthopaedics, i objawowo dla komfortu chorego, mając świadomość, że leczenie objawowe jest krótkotrwałe.     

Zespoły przeciążeniowe chrząstki stawowej 

Wspomniane elementy tłumaczy biomechanika zespołów bólowych przeciążeniowych, postępujących grawitacyjnie od czworoboku podparcia. Zatem patologia stopy w obrębie czworoboku podparcia, np. stopa płasko-koślawa, powoduje rotację wewnętrzną goleni, skutkującą przeciążeniem bólowym przedziału 
przyśrodkowego kolana, następnie przedziału bocznego. Kolejnym elementem zaburzenia czynnościowego jest rotacja wewnętrzna kości udowej. Element ten spowoduje przeciążenie okołokrętarzowych przyczepów mięśniowych do krętarza dużego (rotatorów i odwodzicieli), czego skutkiem jest bardzo przykry bólowo zespół, nie tylko utrudniający spanie na boku, ale także generujący zespół mięśnia gruszkowatego z objawami uciążliwej bólowo pseudorwy kulszowej.  
Wymienione elementy biomechaniczne prowadzą do czynnościowego skrócenia kończyny dolnej, co skutkuje pochyleniem trójkąta miednicowego, a następnie skrzywienia kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego, zwykle z jego zespołem bólowym. Skrzywienie to następnie powoduje pochylenie trójkąta barkowego ze skrzywieniem kręgosłupa piersiowego i przykrym zespołem bólowym międzyłopatkowym, utrudniającym głębokie oddychanie. Kolejne grawitacyjne zniekształcenie przeciążeniowe dotyczy kręgosłupa szyjnego z generowaniem bólów głowy. 
Powyżej przedłożony „łańcuch” następstw biomechanicznych ilustruje dobrze wielomiejscowe zmiany zwyrodnieniowe, zniekształcające następnie wielopoziomowe narządy ruchu (ryc. 1) [3]. Ortopedycznie asymetria obciążania wyzwalająca ww. zespoły możliwa jest do usunięcia poprzez zastosowanie wiarygodnych wkładek „komputerowych” oraz podpiętka odpowiedniej grubości, według wskazań do ich stałego noszenia. Elementy te biomechanicznie warunkują utrzymanie poprawy i długotrwałej znacznej redukcji bólu.

Przeciążenia antropologiczne 

Kolejnym pytaniem jest, czy tylko stopa płasko-koślawa wyzwala niekorzystny „łańcuch” biomechaniczny. Otóż nie. Kolejnym powodem bywa zaburzenie tzw. złotej proporcji, opracowanej przez Leonarda da Vinci, który udowodnił, że ilorazy poszczególnych dłuższych odcinków szkieletu do krótszych mają taką samą wartość 1,618 (wartość liczby fi), np. długości kończyny dolnej do uda, uda do goleni itd. [4] Wrodzone czy rozwojowe zaburzenie długości odcinkowej skutkuje nierównością długości kończyn i oczywistą asymetrią obciążania w czasie, generując wspomniane zespoły przeciążeniowe poszczególnych „pięter” czynnościowych. Postępowanie ortopedyczne jest postępowaniem biomechanicznym według opisanych wskazań. O tak określonej kolejności wspomnianych mechanizmów generujących długotrwałe zespoły bólowe świadczą zainteresowania internetowe. Hasło „ból stopy” daje 17 800 000 wyników (0,57 s), „ból 
kręgosłupa” – 5 350 000 wyników (0,46 s), „ból kolana” – 2 500 000 wyników (0,54 s), a „ból stawu biodrowego” –  69 7000 wyników (0,51 s) [5].

Biologia degradacji chrząstki stawowej

Wspomniane elementy przeciążeniowe stanowią przyczynę do procesów degradacji chrząstki stawowej jako podstawowego elementu stanowiącego o jakości stawu, w następstwie zniekształceń osiowych szczególnie kończyn dolnych. Istotnym elementem w procesie decyzyjnym i doboru kierunku leczenia zmierzającego do długotrwałej eliminacji bólu jest określenie obecności i grubości chrząstki stawowej. Obraz taki uzyskamy na podstawie RTG obu stawów kolanowych w pozycji stojącej a-p i bocznej (bez butów). Takie RTG pokazuje nam zaburzenia osi kończyny dolnej, zaburzenia symetrii szpar stawowych i ich zwężenie w przeciążonych przedziałach (ryc. 2). W celu odciążenia przedziałów przyśrodkowych są wskazania do osteotomii podkolanowej dodatniej, co skutkuje zatrzymaniem procesu degradacji chrząstki stawowej na drodze odciążenia przedziału (ryc. 3). 
W sytuacji koślawych zniekształceń stawów kolanowych, przy zachowanym ruchu i braku przykurczów istnieją wskazania do osteotomii nadkolanowej dodatniej, przywracającej oś kończyny i odciążającej chrząstkę przedziału bocznego (ryc. 4, 5, 6, 7).
Istotne biologicznie jest, że chrząstki stawowe po osteotomiach wprawdzie zostały odciążone, ale pozostało dotychczasowe ich uszkodzenie z cechami już rozpoczętej degradacji. 

Chondroprotekcja siarczanem chondroityny pochodzenia wołowego jako podstawa biologii chrząstki    

Konieczna zatem jest kontynuacja leczenia chondroprotekcyjnego wdrożonego na początku leczenia z zastosowaniem siarczanu chondroityny pochodzenia wołowego, oczywiście leku, a nie suplementu. Według danych z charakterystyki produktu leczniczego (CHPL) preparat ten jest polisacharydem z rodziny glikozaminoglikanów. Siarczan chondroityny to jeden z głównych składników chrząstki, ponieważ stanowi część głównych białek chrząstki, proteoglikanów, od których uzależnione są mechaniczne i elastyczne właściwości chrząstki. Działanie lecznicze siarczanu chondroityny u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów opiera się na działaniu przeciwzapalnym na poziomie komórkowym (in vivo), stymulacji endogennej syntezy proteoglikanów (in vivo), kwasu hialuronowego (in vivo) oraz redukcji aktywności katabolicznej chondrocytów (in vivo) przez hamowanie pewnych enzymów proteolitycznych, np. kolagenazy, elastazy, proteoglikanazy, fosfatazy A2, N-acetylo-glikozoaminidazy (in vivo, in vivo), a także tworzenia innych substancji uszkadzających chrząstkę (in vivo) [6].

Według piśmiennictwa siarczan chondroityny pochodzenia wołowego posiada najwyższy współczynnik przepuszczalności do płynu stawowego i do chrząstki stawowej (tab. 1) [18]. Badania kliniczne wykazały u chorych z ChZS, że leczenie siarczanem chondroityny łagodzi lub poprawia objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego lub biodrowego, takie jak ból i ograniczenie ruchowe. Udowodniono także, że siarczan chondroityny pochodzenia wołowego wykazuje działanie ochronne na chrząstkę, m.in. na podstawie pomiaru zmian objętości chrząstki stawowej w stawie kolanowym, mierzonej metodą ilościowego rezonansu magnetycznego (qMRI). 

Dawka dobowa preparatu wynosi od 800 mg (2 kapsułki) do 1200 mg (3 kapsułki), zależnie od stopnia zaawansowania choroby. Farmakodynamika wskazuje na początek działania w okresie 6.–8. tygodnia, które utrzymuje się od 2 do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Piśmiennictwo podaje, że u ludzi siarczan chondroityny pochodzenia wołowego wykazuje powinowactwo do tkanki stawowej [19]. Okres półtrwania wynosi od 5 do 15 godzin, a jego zdepolimeryzowane siarczany są głównie usuwane przez nerki. 
Istotne jest, że dane z badań wykazały bardzo dobrą tolerancję u ludzi. Lek ten jest formalnie dopuszczony do obrotu na terenie Polski od 2015 roku [6]. Praktycznie lekarz decyduje, czy zaleci podawanie siarczanu chondroityny na stałe, czy w interwałach 3-miesięcznych, z przerwami 2-miesięcznymi, zależnie od stopnia nasilenia zmian zwyrodnieniowych. 
EULAR, na podstawie badań klinicznych (ESCISIT), od 2003 roku rekomenduje siarczan chondroityny w leczeniu choroby zwyrodnieniowej, przy czym badania dotyczyły stawu kolanowego [7, 8, 9]. OARSI (Ostheoarthritis Research Society International) rekomenduje okresowe przerywanie leczenia siarczanem chondroityny w ChZS na podstawie badań wieloośrodkowych [10]. Aktualne piśmiennictwo światowe zaleca wołowy siarczan chondroityny w dawce 800 mg lub 1200 mg, zależnie od nasilenia zmian zwyrodnieniowych [11, 12]. 
Rekomendacje ESCEO w zakresie ChZS stawu kolanowego podają schemat leczenia: najpierw SYSADOA, np. leki z CS długofalowo, do tego jako dodatek doraźnie leki przeciwbólowe NLPZ w najmniejszej skutecznej dawce, przez najkrótszy możliwy czas (ryc. 8) [13]. 

Według piśmiennictwa efekt przeciwbólowy na różne stawy wykazuje wołowy CS w dawce 800–1200 mg dziennie, co wynika z 24 badań klinicznych.
W badaniach porównywano także działanie CS vs. celekoksyb [16, 17, 20], stwierdzając znamienny efekt przeciwbólowy ww. siarczanu chondroityny [14, 15, 16]. W badaniu Pelletier i wsp. (2016) wykazano wyższość tegoż siarczanu chondroityny w dawce 1200 mg nad 200 mg celekoksybu: wykazano jednakową skuteczność w zakresie redukcji objawów bólowych i poprawy mobilności, przy znamiennie lepszej skuteczności chondroprotekcyjnej w wyniku hamowania zmniejszenia objętości chrząstki stawowej. W innym badaniu z udziałem 844 pacjentów wykazano, że wysokooczyszczony CS w dawce 800–1200 mg dziennie wpływa na zmniejszenie przyjmowania NLPZ [8] oraz leków przeciwbólowych.     
Kolejni autorzy zwracają uwagę na molekularny mechanizm działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego CS oraz korzystny wpływ na hamowanie procesu zapalnego, m.in. poprzez: COX-2 i NOS, receptory TLR oraz zahamowanie aktywności czynnika NF-kB (tab. 2) [8]. 

Dane z piśmiennictwa wskazują również na korzystną zmianę objawów i sprawności chorych od linii wyjściowej według skali WOMAC (Ryc. 9): (a) całkowity, (b) ból, (c) sztywność i (d) podskale funkcji oraz (e) VAS, podczas końcowej wizyty. Dane te są średnią względnej zmiany (%) od wartości wyjściowej. W badaniu porównywano działanie siarczanu chondorityny do celekoksybu i wykazano porównywalną skuteczność w zakresie ww. parametrów. Analizy statystyczne porównujące siarczan chondroityny i celekoksyb przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta lub testu Kruskala-Wallisa. Warto zaznaczyć, że do badania włączono pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego w stopniu 2–3 według skali Kellgren-Lawrence oraz nasileniem bólu podczas chodzenia co najmniej 40 mm na skali VAS (ryc. 9) [8, 20]. 

Podsumowanie

Istotne klinicznie jest, że długotrwały efekt przeciwbólowy w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów jest oczekiwany, życzeniowy i trudny do osiągnięcia, ale możliwy, poprzez wdrożenie równocześnie postępowania ortopedycznego i farmakologicznego, a szczególnie chondroprotekcyjnego. 
ChZS nie jest idiopatyczna, zawsze ma swoją przyczynę, niekiedy trudną do rozpoznania. Dążenie do wiarygodnego rozpoznania wynika z zasad postępowania według Evidence Based Orthopaedics. Przyczynami zespołów przeciążeniowych są zniekształcenia w obrębie czworoboku podparcia (stopy płasko-koślawe) lub wrodzone bądź rozwojowe zaburzenia długości odcinkowej kończyn dolnych, mierzone liczbą fi według „złotej proporcji” Leonarda da Vinci. Chrząstka stawowa stanowi o jakości stawu. Dopóki w obrazie RTG na stojąco widoczna jest szpara stawowa, dopóty istnieją wskazania do ochrony chrząstki stawowej. Postępowanie przyczynowe dotyczy redukcji przeciążeń stawowych i zniekształceń osiowych poprzez czynności ortopedyczne: nieoperacyjne lub operacyjne, typu osteotomie kierunkowe. 
Rekomendacje ESCEO w zakresie ChZS kolana obejmują następujący schemat leczenia – najpierw SYSADOA (np. leki z CS długofalowo), do tego jako dodatek doraźnie leki przeciwbólowe NLPZ (w najmniejszej skutecznej dawce, przez najkrótszy możliwy czas). Szczególne znaczenie prognostyczne ma długotrwałe zastosowanie siarczanu chondroityny pochodzenia wołowego. Dawkowanie to 800–1200 mg, zależnie od wskazań. Ważnym aspektem praktycznym jest możliwość przyjęcia przez pacjenta pełnej dawki raz dziennie. Według piśmiennictwa większość wiarygodnych badań dotyczących siarczanu chondroityny zosta-
ło wykonanych właśnie na siarczanie pochodzenia wołowego w dawce 80–1200 mg. Od 2004 roku właśnie ten wysokooczyszczony CS stanowi referencyjny standard jakości farmaceutycznej według Farmakopei Europejskiej. Efekt przeciwbólowy CS wołowego wykazuje istotność statystyczną vs. placebo już po 3 miesiącach stosowania. W tym czasie także obserwowany jest korzystny wpływ na zmniejszenie przyjmowania NLPZ. CS posiada dobrze opisane molekularne mechanizmy działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego. 

Piśmiennictwo

1. Marczyński W., Biologiczne, biomechaniczne i farmakologiczne możliwości eliminacji zespołu bólowego w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, Ortopedia praktyczna i Traumatologia, 4/2020 (20): 10–17.
2. Popko J., Guszczyn T., Charakterystyka obrażeń chrząstki stawowej, patomorfologia a zasady biologii leczenia: w:  Traumatologia narządu ruchu, biologia i biomechanika leczenia, Marczyński W. i wsp. (red), PZWL. 2017: 264–277.
3. Wikipedia [dostęp: lipiec 2021].
4. Marczyński W., Biologiczne, biomechaniczne i farmakologiczne możliwości eliminacji zespołu bólowego w leczeniu choroby zwyrodnieniowej. Ortopedia i Traumatologia Praktyczna, 2020, nr 20. 
5. Wikipedia [dostęp: lipiec 2021].
6. Charakterystyki Produktu Leczniczego (CHPL)
7. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al.; EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for Inrenational Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT), Ann Rheum Dis 2003, 62: 1145–1155. DOI: 10.1136/ard.2003.01 1742.
8. Lagnaoui R., Baumevielle M., Bégaud B., Pouyanne P., Maurice G., Depont F., Moore N.,  Less Use of NSAIDs in Long-Term than in Recent Chondroitin Sulphate Users in Osteoarthritis: a Pharmacy-based Observational Study in France, Thérapie 2006 Juillet-Août; 61 (4): 341–346, Pharmacoepidemiology. DOI: 10.2515/therapie:2006063 (2006 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique). 
9. Volpi N., Analytical Aspects of Pharmaceutical Grade Chondroitin Sulfates, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007; 96/12. 
10. Uebelhart D., Malaise M., Marcolongo R., De Vathaire F., Piperno M., Mailleux E., Fioravanti A., Matosoand L., Vignon E., Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year,  randomized, double-blind, multicenter study versus placebo.  OsteoArthritis and Cartilage, 2004; 12: 269–276, 2004, OsteoArthritis Research Society International. Elsevier. doi:10.1016/j.joca.2004.01.004.
11. Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F., Delmas P.D., Reginster J.Y., Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis The Study on Osteoarthritis Progression Prevention, a Two-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.  Arthritis & Rheumatism, 2009, 60/2: 524–533. DOI 10.1002/art.24255, © 2009, American College of Rheumatology. 
12. Hochberg M., Chevalier X., Henrotin Y., Hunter D.J.,  Uebelhart D., Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin sulfate: what’s the evidence?  Current Medical Research & Opinion, 2013, 29/3. DOI 1–9 0300-7995 Article ST-0240.R1/753430, doi:10.1185/03007995.2012.753430.
13. Bruyère O., Cooper C.,  Pelletier J.-P., Maheu E., Rannou F., Branco J., Brandi M.L., Kanis J.A.,  Altman R.D., Marc C. Hochberg MD, Martel-Pelletier J., A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis. From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2016; 45: 3–11.
14. Wildi L.M., Raynauld J.-P., Martel-Pelletier J., Beaulieu A., Bessette L., Morin F., Abram F., Dorais M., Pelletie J.-P., Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis 2011;70:982–989. DOI:10.1136/ard.2010.140848. 
15. Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F., Delmas P.D., Reginster J.-P., Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis, Arthritis & Rheumatism, 2009; 60/2: 524–533. DOI 10.1002/art.24255.
16. Placebo Trial:  Reginster J.-Y., Dudler J., Blicharski T., Pavelka K., Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the Chondroitin versus Celecoxib, Reginster J-Y, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1537–1543. DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210860.
17. Martel-Pelletier J., Farran A., Montell E., Vergés J., Pelletier J.-P., Discrepancies in Composition and Biological Effects of Different Formulations of Chondroitin Sulfate,  Molecules 2015;20: 4277–4289. DOI:10.3390/molecules20034277.
18. Abimbola O.A., Donna S.C., Zhongming L. et al., Analysis of Glucosamine and Chondroitin Sulfate Content in Marketed Products and the Caco-2 Permeability of Chondroitin Sulfate Raw Materials. JANA, 2020; 3,1:37–44.
19. Reginster Jean-Yves, Nicolas Veronese, Highly purified sulfate:a literature revive on clinical efficacy and pharmacoeconomic aspects in osteoarthritis treatment. Aging Clinical and Experimental Reseach, 2021, 33: 37–47.
20. Pellietier J.-P., Raynauld J.-P., Beaulieu A., Bessete L. at al., Chondroitin sulfate efficacy versus celecoxib on knee osteoarthritis structural changes using magnetic resonance imaging: a 2-year multicentre study. Arthritis Research and  Therapy, 2016, 18:256.