Zastosowanie żelaza i kwasu foliowego w praktyce ortopedycznej

Niedokrwistość jest relatywnie częstym stanem w populacji światowej, która zgodnie z szacunkami może dotyczyć nawet 30% populacji [1]. Niedokrwistość w istotnym stopniu wpływa na zachorowalność i śmiertelność populacyjną. Jest to stan, w którym liczba erytrocytów oraz ich zdolność do transportowania tlenu jest niewystarczająca dla potrzeb organizmu. Niedokrwistość jest więc stanem względnym, a prawidłowe wartości zmieniają się w zależności od płci, wieku chorych, stanu fizjologicznego czy uzależnienia od wyrobów tytoniowych [2]. Jedną z definicji niedokrwistości jest zmniejszenie liczny erytrocytów, stężenia hemoglobiny i hematokrytu o ponad dwa odchylenia standardowe od normy [3]. Niedokrwistość jest diagnozowana na podstawie badań laboratoryjnych, z których najistotniejsze są wartości hemoglobiny, ilość czerwonych krwinek oraz stan kliniczny pacjenta [4]. Na podstawie wyników badań oraz obrazu klinicznego wyróżnia się niedokrwistość łagodną, umiarkowaną, ciężką oraz zagrażającą życiu. Podział niedokrwistości ze względu na stopień nasilenia przedstawiono w tabeli 1. [2, 3]. Inny podział uwzględnia niedokrwistość ostrą i przewlekłą. W pierwszym przypadku dominują objawy wynikające z nagłej utraty dużej ilości krwi, mogące prowadzić do wstrząsu krwotocznego. Objawy wspólne dla wszystkich rodzajów niedokrwistości to: ogólne uczucie osłabienia i zmęczenia, ból i zawroty głowy, utrudniona koncentracja oraz skupienie uwagi, duszność i tachykardia, a niekiedy ból w klatce piersiowej [3, 4]. Kolejnym objawem jest bladość skóry i błon śluzowych, a w niedokrwistościach hemolitycznych może wystąpić zażółcenie powłok skórnych [3]. W przypadku niedokrwistości przewlekłych objawy są zwykle mniej nasilone i pojawiają się później niż w przypadku niedokrwistości ostrej.

Zazwyczaj występuje łagodna forma niedokrwistości, a za najczęstszą przyczynę choroby uznaje się niedobór żelaza. W przypadku osób w wieku podeszłym, poza niedoborami żelaza, istotną etiologią jest niedokrwistość związana z chorobami przewlekłymi oraz wieloczynnikowa [5, 6]. Zgodnie z danymi niedokrwistość jest stosunkowo częstym zjawiskiem u pacjentów w starszym wieku oraz z licznymi obciążeniami. W jednym z badań wykazano, że u ponad 43% pacjentów przyjmowanych na oddział chorób wewnętrznych z powodu innych chorób współistniała niedokrwistość [1]. Pacjenci z niedokrwistością często są w gorszym stanie klinicznym w porównaniu z grupą bez zaburzeń hematologicznych. Wykazano ponadto, że niedokrwistość koreluje ze zwiększeniem odsetka śmiertelności, ponownego przyjęcia oraz wydłuża okres hospitalizacji [1].

Podstawy leczenia niedokrwistości

Wskazania do leczenia oraz rodzaj terapii jest uzależniony od stopnia nasilenia i etiologii niedokrwistości. W przypadku niedokrwistości z niedoborów stosuje się leczenie substytucyjne – najczęściej preparatami żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12 i/lub rekombinowaną ludzką erytropoetyną [7]. W przypadku niedokrwistości łagodnej i umiarkowanej jedną z najczęstszych i najmniej obciążających dla pacjenta terapii jest doustna suplementacja preparatami żelaza i/lub kwasu foliowego. Żelazo może być także suplementowane drogą dożylną [7]. W niedokrwistościach ciężkich w pierwszym okresie bez względu na etiologię wskazane są przetoczenia preparatów krwi. Podczas podejmowania decyzji o przetoczeniu należy sugerować się wynikami badań laboratoryjnych oraz stanem ogólnym chorego. W okresie późniejszym, gdy stan chorego jest stabilny, można włączyć leczenie niedokrwistości ukierunkowane na przyczynę jej powstania. 

W aspekcie pacjentów ortopedycznych, u których możliwa jest wcześniejsza diagnostyka i przedoperacyjne wyrównanie parametrów, przedstawiono wiele metod mających na celu minimalizowanie częstości istotnych zaburzeń oraz transfuzji pooperacyjnych. Należy pokreślić, że u pacjentów kwalifikowanych do operacji planowych, u których wykryto niedokrwistość, należy dążyć do wyrównania parametrów układu czerwonokrwinkowego przed operacją [8]. Najczęściej stosuje się: przedoperacyjną autologiczną donację krwi, erytropoetynę, leki antyfibrynolityczne oraz drenaż zwrotny [9]. Erytropoetyna (EPO) jest skuteczną metodą redukowania liczby przetoczeń, zwłaszcza w kohorcie pacjentów z łagodną i umiarkowaną niedokrwistością. Podobnie do preparatów żelaza, może być wykorzystywana w grupie pacjentów, którzy nie zgadzają się na przetoczenia preparatów krwiopochodnych ze względu na przekonania religijne. Przedoperacyjne przygotowanie pacjenta preparatami EPO pozwala na zwiększenie wartości Hgb o ok. 10–20 g/l. Metoda stosowana jest głównie u pacjentów kwalifikowanych do operacji planowych, pojawiają się jednak doniesienia o skuteczności leczenia niedokrwistości z wykorzystaniem EPO u pacjentów ortopedycznych urazowych –
po złamaniach [10].

Z grupy leków antyfibrynolitycznych w Polsce dostępny jest kwas traneksamowy. Wykazano, że śródoperacyjne stosowanie kwasu traneksamowego pozwala na zredukowanie liczby transfuzji w okresie późniejszym [11, 12]. Pomimo wielu środków zapobiegawczych oraz starannych przygotowań pacjentów do operacji planowych częstość przetoczeń preparatów krwi nie zmalała w sposób istotny na przestrzeni ostatnich lat. Przetaczanie preparatów krwiopochodnych jest często zabiegiem ratującym życie. Należy jednak podkreślić, że przetaczanie alogenicznych preparatów krwi zwiększa ryzyko infekcji (transmisja wirusów zapalenia wątroby typu B i C – HBV, HCV, a także HIV), wystąpienia reakcji immunologicznych, przeniesienia chorób zakaźnych, a w skrajnych przypadkach może doprowadzić do zgonu [8, 10, 13]. W związku z tym, o ile to możliwe, istotne jest przygotowanie pacjenta i wyrównywanie poziomu parametrów układu czerwonokrwinkowego innymi metodami w celu minimalizowania częstości przetoczeń preparatów krwiopochodnych i związanych z nimi powikłań.

Rola suplementacji żelaza i kwasu foliowego w ortopedii   

Jak wcześniej wspomniano, za najczęstszą przyczynę niedokrwistości uznaje się niedobór żelaza [2]. Wśród innych przyczyn niedokrwistości niedoborowych wymienia się: kwasu foliowy, witaminę B12 i witaminę A. Należy także wspomnieć o znaczeniu nabytych lub dziedzicznych chorób wpływających na syntezę hemoglobiny lub produkcję i przeżywalność krwinek czerwonych oraz istotnym wpływie ostrych i przewlekłych stanów zapalnych na rozwój niedokrwistości [2]. 

W ortopedii problematyka niedokrwistości dotyczy głównie pacjentów hospitalizowanych, kwalifikowanych do działań operacyjnych. Warto podkreślić, że znaczną kohortę oddziałów ortopedycznych stanowią pacjenci geriatryczni i internistyczni, którzy a priori mają zwiększone ryzyko i odsetek wystąpienia niedokrwistości. Problem dotyczy pacjentów poddawanych dużym operacjom urazowym, ale także jest relatywnie powszechny u chorych kwalifikowanych do planowych operacji aloplastyki dużych stawów kończyn dolnych. 

Aloplastyki stawów biodrowych i kolanowych są jednymi z najczęściej wykonywanych operacji na świecie, z obecną tendencją wzrostową [14]. Określa się je jako duży sukces kliniczny medycyny ostatniego stulecia, gdyż często pozwalają na powrót do funkcjonowania i zmniejszają dolegliwości bólowe, na które pacjent był narażony przez wiele lat chorowania. Jak większość dużych procedur operacyjnych są one obarczone ryzykiem wystąpienia istotnych powikłań, w tym znacznej utraty krwi oraz niedokrwistości i wtórnych konsekwencji tego stanu. Śródoperacyjna utrata krwi oraz obserwowane pogorszenie się parametrów układu czerwonokrwinkowego w okresie pooperacyjnym stanowią istotny problem. Jest on szczególnie istotny w populacji pacjentów zaawansowanych wiekowo, w której udowodniono korelację pooperacyjnej niedokrwistości na zwiększenie chorobowości i śmiertelności pacjentów [14]. Szacuje się, że przy aloplastyce stawu kolanowego (total knee arthroplasty – TKA) śródoperacyjna utrata krwi wynosi 458–1369 ml [14]. W przypadku aloplastyki stawu biodrowego (total hip arthroplasty – THA) utratę szacuje się na ok. 1500 ml [15]. Niedokrwistość wpływa na zwiększenie ryzyka wystąpienia innych powikłań, w tym infekcji okołoprotezowych oraz gorszego funkcjonowania operowanego stawu [16]. Ponadto wiąże się z wydłużonym okresem hospitalizacji oraz opóźnieniem rehabilitacji u pacjentów poddanych aloplastykom [16, 17]. 

Zgodnie z danymi National Health System (NHS) istotna część pacjentów poddawanych planowym operacjom aloplastyk ma niezdiagnozowaną i/lub nieleczoną niedokrwistość. W jednym z dużych badań prospektywnych, do którego włączono pacjentów kwalifikowanych do TKA lub THA, wykazano korelację pomiędzy przedoperacyjnym poziomem hemoglobiny a częstością przetoczeń. Zgodnie z wynikami im niższy poziom hemoglobiny obserwowano przed operacją, tym wyższe było ryzyko przetoczeń po operacji [18]. Każdy zabieg chirurgiczny wtórnie przyczynia się do pogłębienia niedokrwistości istniejącej pierwotnie. Ocenia się, że spadek hemoglobiny po operacjach ortopedycznych może być obserwowany do miesiąca od operacji [19]. Zgodnie z wytycznymi NHS zaleca się diagnostykę planowych pacjentów kwalifikowanych do operacji endoprotezoplastyki w kierunku niedokrwistości i przedoperacyjną normalizację parametrów układu czerwonokrwinkowego [20]. Terapia rekombinowaną ludzką erytropoetyną oraz doustna suplementacja żelaza w okresie przedoperacyjnym znacznie redukuje liczbę przetoczeń preparatów krwi w okresie około- i pooperacyjnym [20, 21]. 

W przypadku przedoperacyjnie zdiagnozowanej niedokrwistości wskazana jest suplementacja żelaza w formie doustnej lub dożylnej [22]. W związku z faktem, że etiologia niedokrwistości jest często mieszana, wskazane jest stosowanie suplementów żelaza w połączeniu z kwasem foliowym. W niedokrwistości z niedoboru żelaza dochodzi do upośledzenia powstawania hemu. W efekcie erytrocyty są mniejsze, z obniżoną zawartością hemoglobiny. Doustne preparaty żelaza wchłaniają się głównie z dwunastnicy i początkowego odcinka jelita cienkiego. Związki taniny, fityniany czy fosforany obecne w pokarmach wpływają na zmniejszenie wchłaniania żelaza, w związku z czym nie zaleca się przyjmowania preparatów doustnych w połączeniu z posiłkami. Wyjątek stanową preparaty proteinianobursztynianu żelaza, dla których wykazano prawidłowe wchłanianie i przyswajane zarówno na czczo, jak i po posiłkach [23].

Jony żelaza wchłaniają się najlepiej w środowisku lekko kwaśnym. Celem zwiększenia wchłaniania zaleca się zażywanie preparatów żelaza w połączeniu z kwasem askorbinowym. Z tego samego powodu, niewskazane jest przyjmowanie żelaza łącznie lub w krótkim okresie przed zastosowaniem lub po zażyciu leków alkalizujących i tetracyklin [3]. Skuteczność preparatów doustnych jest zauważalna po kilku tygodniach. Z tego powodu zaleca się doustne przyjmowanie 100–200 mg elementarnego żelaza przez minimum 2–6 tygodni [3, 23]. Dawkę dożylną żelaza można wyliczyć na podstawie wzoru Ganzoniego [24]. Doustna suplementacja żelaza jest bezpieczną i nieinwazyjną metodą leczenia niedokrwistości w populacji osób w podeszłym wieku. Zgodnie z danymi po 4–6 tygodniach stosowania poziom hemoglobiny wzrasta średnio o 0,35 g/l [25].
 

Tabela 1. Podział niedokrwistości ze względu na stopień nasilenia [2, 3] 

Autorzy nie obserwowali istotnych statystycznie różnic u chorych suplementowanych żelazem w porównaniu z grupą kontrolną w aspekcie wystąpienia objawów niepożądanych, okresu hospitalizacji oraz śmiertelności. Zgodnie z wynikami pracy Petisa i wsp. [8] przedoperacyjna suplementacja żelaza w formie doustnej jest skuteczną metodą zwiększania stężenia hemoglobiny i ferrytyny. Ponadto zmniejsza konieczność stosowania erytropoetyny i żelaza w formie dożylnej. Inne dane wykazują, że po 3 tygodniach stosowania doustnych preparatów żelaza stężenie hemoglobiny wzrasta o ok. 2 g/dl, a już po 7 dniach obserwuje się istotne zwiększenie poziomu retikulocytów [3]. Żelazo należy przyjmować przez 4–6 tygodni po normalizacji stężenia hemoglobiny w celu uzupełnienia zapasów ustrojowych [3]. Podczas terapii preparatami żelaza mogą wystąpić objawy niepożądane, tj. nudności, biegunka i bóle brzucha. W okresie pooperacyjnym uznaje się, że większość pacjentów stabilnych hemodynamicznie z utrzymującą się łagodną niedokrwistością może być bezpiecznie wypisana ze szpitala, z zaleceniem doustnej suplementacji przez minimum kilku tygodni oraz kontroli wyników badań w trybie ambulatoryjnym [4].

W skład preparatów stosowanych do suplementacji wchodzą różne związki żelaza, mogące wykazywać zróżnicowanie w aspekcie farmakokinetyki, przyswajalności oraz skuteczności. Jednym z nich jest proteinianobursztynian żelaza – wysoce rozpuszczalny kompleks żelaza związanym z sukcynylowanymi białkami mleka. Co istotne, kompleks proteinianobursztynianu żelaza wytrąca się przy pH < 4, w związku z czym żelazo przechodzi przez żołądek w osłonie białkowej. W związku z powyższym nie dochodzi do bezpośredniego kontaktu żelaza z błoną śluzową żołądka, co pozwala na redukcję działań niepożądanych związanych z układem pokarmowym [23]. W styczniu 2020 roku opublikowano przegląd systematyczny badań dotyczących stosowania proteinianobursztynianu żelaza i innych preparatów żelaza w okresie ostatnich 30 lat uwzględniający 54 badania z łączną grupą 8454 pacjentów [23]. Zgodnie z wynikami, wszystkie analizowane terapie żelazem były skuteczne i bezpieczne, choć proteinianobursztynian żelaza wykazywał wyższą skuteczność i lepszą tolerancję.

Inną relatywnie częstą niedokrwistością jest niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego. Foliany to grupa związków odgrywająca istotną rolę w syntezie kwasów deoksyrybonukleinowych. Kwas foliowy jest syntetyczną formą folianów. Jest jednym z podstawowych budulców zasad azotowych, wchodzących w skład łańcuchów RNA i DNA, w związku z czym odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu erytrocytów [26]. Fizjologicznie niewielkie rezerwy kwasu foliowego znajdują się w wątrobie i w nerkach, jednak aby zapewnić homeostazę kwasu foliowego w organizmie niezbędna jest jego suplementacja i podaż w formie żywności i/lub suplementów. Organizm ludzki nie ma możliwości endogennej syntezy kwasu foliowego. W wyniku niedoboru kwasu foliowego rozwija się niedokrwistość makrocytowa megaloblastyczna. Najczęstsze przyczyny niedoboru kwasu foliowego to przewlekły alkoholizm oraz deficyty odżywcze. Do żywności stanowiącej relatywnie wysokie źródło folianów zalicza się m.in. szpinak, brokuły, sałatę, wątróbkę, jajka oraz mleko. Zgodnie z danymi statystycznie w ujęciu populacyjnym przyjmuje się dziennie niewystarczające ilości folianów [26]. Szacuje się, że niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego dotyczy 5% populacji w wieku 65–75 lat i 10% osób po 75. roku życia [27]. Z uwagi na fakt, że większość niedokrwistości ma etiologię mieszaną, wskazana jest suplementacja preparatami zawierającymi zarówno żelaza, jak i kwas foliowy, co umożliwia działanie wieloczynnikowe.

Podsumowanie

Niedokrwistość jest istotnym problemem w praktyce ortopedycznej, głównie w aspekcie chorych hospitalizowanych i operowanych. Zgodnie z wynikami wielu badań, ma istotny wpływ na chorobowość, śmiertelność, długość hospitalizacji oraz rehabilitację i rekonwalescencję. Istotne są diagnostyka i wdrożenie leczenia niedokrwistości u pacjentów ortopedycznych w sytuacjach, gdy jest to możliwe. Pacjenci z prawidłowo zdiagnozowaną i leczoną niedokrwistością mają lepsze rokowanie pooperacyjne, mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań oraz krótszy okres rehabilitacji i hospitalizacji. Jako że niedobory żelaza i kwasu foliowego są jednymi z najczęstszych przyczyn niedokrwistości, istotną rolę w leczeniu stanowi suplementacja preparatów żelaza oraz kwasu foliowego. Najkorzystniejszą i najmniej obciążającą dla pacjenta formą są preparaty i suplementy do stosowania doustnego. Terapia wiąże się z dobrymi efektami klinicznymi i laboratoryjnymi i jest obarczona stosunkowo niewielkim ryzykiem powikłań. Terapię suplementacyjną należy rozważyć u wszystkich chorych ortopedycznych z zaburzeniami układu czerwonokrwinkowego w celu osiągnięcia jak najlepszych wyników leczenia. 

PIŚMIENNICTWO

 1.    Randi ML, Bertozzi I, Santarossa C i wsp. Prevalence and Causes of Anemia in Hospitalized Patients: Impact on Diseases Outcome. J Clin Med 2020;9(4).
  2.    WHO WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Department of Nutrition for Health and Development. 2011.
  3.    Gajewski RP. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Kraków: Medycyna Praktyczna, Kraków 2013.
  4.    Long B, Koyfman A. Emergency Medicine Evaluation and Management of Anemia. Emerg Med Clin North Am 2018; 36: 609-630.
  5.    Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? Blood 2006; 107: 1747-1750.
  6.    Kassebaum NJ, Collaborators GBDA. The Global Burden of Anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2016; 30: 247-308.
  7.    Yang Y, Li H, Li B i wsp. Efficacy and safety of iron supplementation for the elderly patients undergoing hip or knee surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Surg Res 2011; 171: e 201-207.
  8.    Petis SM, Lanting BA, Vasarhelyi EM i wsp. Is There a Role for Preoperative Iron Supplementation in Patients Preparing for a Total Hip or Total Knee Arthroplasty? J Arthroplasty 2017; 32: 2688-2693.
  9.    Suh DW, Han SB, Park JH i wsp. Intravenous iron supplementation with intra-articular administration of tranexamic acid reduces the rate of allogeneic transfusions after simultaneous bilateral total knee arthroplasty. Blood Transfus 2017; 15: 506-511.
10.    Dragan S, Kulej M, Krawczyk A i wsp. Methods of reducing allogeneic blood demand in orthopedic surgery. Ortop Traumatol Rehabil 2012; 14:199-214.
11.    Noordin S, Waters TS, Garbuz DS i wsp. Tranexamic acid reduces allogenic transfusion in revision hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2011; 469: 541-546.
12.    Lozano M, Basora M, Peidro L i wsp. Effectiveness and safety of tranexamic acid administration during total knee arthroplasty. Vox Sang 2008; 95: 39-44.
13.    Ceccherini-Nelli L, Filipponi F, Mosca F, Campa M. The risk of contracting an infectious disease from blood transfusion. Transplant Proc 2004; 36: 680-682.
14.    Liu Q, Geng P, Shi L i wsp. Tranexamic acid versus aminocaproic acid for blood management after total knee and total hip arthroplasty: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg 2018; 54 (Pt A): 105-112.
15.    Park JH, Rasouli MR, Mortazavi SM i wsp. Predictors of perioperative blood loss in total joint arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2013; 95: 1777-1783.
16.    Carson JL, Duff A, Berlin JA i wsp. Perioperative blood transfusion and postoperative mortality. JAMA 1998; 279: 199-205.
17.    Meng Y, Li Z, Gong K i wsp. Tranexamic acid reduces intraoperative occult blood loss and tourniquet time in obese knee osteoarthritis patients undergoing total knee arthroplasty: a prospective cohort study. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 675-683.
18.    Rosencher N, Kerkkamp HE, Macheras G i wsp. Orthopedic Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview (OSTHEO) study: blood management in elective knee and hip arthroplasty in Europe. Transfusion 2003; 43: 459-469.
19.    van Iperen CE, Kraaijenhagen RJ, Biesma DH i wsp. Iron metabolism and erythropoiesis after surgery. Br J Surg 1998; 85: 414-415.
20.    Alexander DP, Frew N. Preoperative optimisation of anaemia for primary total hip arthroplasty: a systematic review. Hip Int 2017; 27: 515-522.
21.    Vaglio S, Prisco D, Biancofiore G i wsp. Recommendations for the implementation of a Patient Blood Management programme. Application to elective major orthopaedic surgery in adults. Blood Transfus 2016; 14: 23-65.
22.    Song JH, Park JW, Lee YK i wsp. Management of Blood Loss in Hip Arthroplasty: Korean Hip Society Current Consensus. Hip Pelvis 2017; 29: 81-90.
23. Martinez Frances A, Leal Martinez-Bujanda J. Efficacy and tolerability of oral iron protein succinylate: a systematic review of three decades of research. Curr Med Res Opin. 2020; 36(4): 613-23.
24.    Munoz M, Garcia-Erce JA, Cuenca J i wsp. On the role of iron therapy for reducing allogeneic blood transfusion in orthopaedic surgery. Blood Transfus 2012; 10: 8-22.
25.    Tay HS, Soiza RL. Systematic review and meta-analysis: what is the evidence for oral iron supplementation in treating anaemia in elderly people? Drugs Aging 2015; 32: 149-158.
26.    Merrell BJ, McMurry JP. Folic Acid. StatPearls. Treasure Island (FL) 2020.
27.    Karlikowska M. Niedokrwistość megaloblastyczna. Medycyna Praktyczna. Dostępne na: https://www.mp.pl/pacjent/hematologia/choroby/170507,niedokrwistosc-megaloblastyczna.