Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

4 marca 2021

NR 21 (Luty 2021)

Zalety i wady wybranych leków doustnych z grupy SYSADOA stosowanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów

37

Choroba zwyrodnieniowa stawów (CHZS, osteoarthritis – OA), jest postępującą, przewlekłą chorobą reumatyczną, u której podłoża leży uszkodzenie chrząstki i towarzyszący temu stan zapalny, rozwijającą się w szczególności u osób narażonych na obciążenia stawów oraz w wyniku zaburzeń jakościowych i ilościowych w obrębie chrząstki stawowej. Jest to heterogenna grupa chorób, w których proces chorobowy zaczyna się od tkanki chrzęstnej i w dalszej ewolucji obejmuje cały staw i dotyczy zarówno osób w wieku podeszłym, jak i młodszych. W artykule omówiono mechanizm działania, praktyczne zastosowanie oraz potwierdzono zasadność stosowania u pacjentów z CHZS preparatów z grupy SYSADOA – siarczanu chondroityny, glukozaminy, diacereiny, niezmydlających się frakcji oleju soi i awokado – stosowanych w terapii w formie doustnej. Omówiono również zalecenia towarzystw naukowych w leczeniu CHZS i zastosowania tych preparatów. W artykule zwrócono uwagę na przewagę preparatów z grupy SYSADOA produkowanych jako leki nad suplementami diety. Podkreślono korelację poprawy jakości życia pacjentów z CHZS z długotrwałością podawania preparatów SYSADOA.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (CHZS, osteoarthritis – OA), jest postępującą, przewlekłą choroba reumatyczną, u której podłoża leży uszkodzenie chrząstki i towarzyszący temu stan zapalny, rozwijającą się w szczególności u osób narażonych na obciążenia stawów oraz w wyniku zaburzeń jakościowych i ilościowych w obrębie chrząstki stawowej. Jest to heterogenna grupa chorób, w których proces chorobowy zaczyna się od tkanki chrzęstnej i w dalszej ewolucji obejmuje cały staw. Jej etiologia nie została do końca wyjaśniona, ale jest kilka zdefiniowanych przyczyn częstszego występowania tego schorzenia. Otyłość, brak wysiłku fizycznego, siedzący – zarówno w pracy, jak i w domu – tryb życia, ale także przeciążenia, np. ekstremalne (jak w spadochroniarstwie), ale również np. bieganie w nieodpowiednich butach na twardym podłożu, niewygodny fotel w pracy, nieergonomiczne stanowisko pracy, co predysponuje do indukcji i rozwoju zmian zwyrodnieniowych w zakresie stawów. Choroba zwyrodnieniowa stawów nie tylko dotyczy otyłych ludzi siedzących za biurkiem, ale także wysportowanych strażaków, żołnierzy czy spadochroniarzy. Również inne choroby ogólnoustrojowe jak: cukrzyca, martwice kości, dna moczanowa, a także zespoły przeciążeniowe związane z pracą, mogą powodować wtórne zmiany zwyrodnieniowe stawów. Według współczesnych danych szacunkowych zmiany zwyrodnieniowe w stawach występują już u 25% osób po 40. roku życia, a po przekroczeniu 55. roku życia częstość występowania tych zmian sięga około 60% populacji, aby po 70. roku życia osiągnąć poziom 80% populacji w tym wieku. Na chorobę zwyrodnieniową stawów zapadają zarówno kobiety, jak i mężczyźni, ale to kobiety ze względu na menopauzę oraz statystycznie dłuższe życie w większym stopniu doświadczają następstw tego schorzenia w życiu codziennym. Ocenia się, że choroba zwyrodnieniowa stawów dotyka w różnym stopniu i różnej lokalizacji ponad 300 milionów ludzi na całym świecie. W 2018 r. FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) uznała CHZS za schorzenie z kategorii ciężkich, a w Polsce jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności. Objawy CHZS są związane z zajętymi stawami oraz tkankami otaczającymi i – w przeciwieństwie do reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) – nie obejmują objawów ogólnoustrojowych. Głównym objawem CHZS są dolegliwości bólowe, które poza subiektywnym odczuciem, znacznie pogarszają jakość życia pacjentów. Pozostałe objawy CHZS, takie jak trzeszczenia zmienionych stawów, tkliwość zmienionych stawów, ograniczenie zakresu ruchomości poszczególnych zmienionych stawów oraz obrzęk, w znacznym stopniu pogarszają funkcjonalność narządu ruchu. Obrzęk tkanek miękkich, zaniki mięśniowe, wysięk do stawów zaburzają motorykę stawu i nasilają stan zapalny, a nieprawidłowe ustawienie stawu w osi powoduje zmianę osi nacisku i pogarsza powoli standard życia pacjenta. Leczenie CHZS często zaczyna się zbyt późno w trakcie choroby, gdy wymienione zmiany patologiczne już są utrwalone. Farmakoterapia zazwyczaj rozpoczyna się w momencie jak pacjent narzeka na ból i utratę funkcji stawów. Niestety, początkowo pacjenci leczeni są tylko lekami przeciwbólowymi, bez wykonana zdjęć rentgenowskich zajętych stawów oraz bez zastosowania innych technik farmakologicznych i niefarmakologicznych. Powoduje to, że pacjenci ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów początkowo, oprócz leków przeciwbólowych, nie otrzymują żadnego z zalecanych w standardach postępowań terapeutycznych. Również wykonanie zdjęć rentgenowskich przez lekarzy POZ jest znacznie odroczone w czasie, co powoduje, że pacjenci do ortopedy lub reumatologa trafiają z mocno ugruntowanymi zmianami. Brak przyczynowego leczenia, brak obiektywnych metod diagnostycznych opartych na celowanych i łatwo dostępnych biomarkerach powoduje, że pacjent oczekujący na konkretną interwencję i innowacyjne sposoby leczenia, które wyleczą mu chorobę, takiej pomocy w pełni nie otrzymuje.
Jedną z dostępnych metod leczenia CHZS jest stosowanie leków z grupy SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs In Ostheoarthritis), czyli wolno działających leków objawowych stosowanych w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Jest to niehomogenna grupa różnych substancji, zarówno naturalnych, jak i syntetycznych, które są stosowane jako preparaty doustne, dostawowe lub preparaty używane zewnętrznie. Do substancji stosowanych w formie doustnej zaliczamy: siarczan chondroityny, siarczan glukozaminy, chlorowodorek glukozaminy, niezmydlające się frakcje olejów soi i awokado, diacereinę, kurkuminę, witaminę E, witaminę C, metylosulfonylometan (MSM), wyciąg z kadzidłowca indyjskiego, wyciąg z hakorośli rozesłanej, imbir lekarski, różne produkty z dzikiej róży, wyciąg ze śpioszyna lekarskiego, wyciąg z zielonych małży nowozelandzkich, kolagen, L-karnitynę i szereg innych mniej znanych substancji.
Ze względu na liczną ilość substancji zawierających się w grupie leków SYSADOA chciałbym się w tym artykule odnieść do najczęściej stosowanych substancji, a także takich, które są wskazywane przez różne towarzystwa naukowe jako preparaty wpływające na przebieg CHZS. W moim subiektywnym, popartym piśmiennictwem wyborze chciałem ograniczyć się do glukozaminy, siarczanu chondroityny, niezmydlających się frakcji oleju sojowego i awokado oraz diacereiny.

POLECAMY

Glukozamina

Glukozamina jest amino-monosacharydem występującym naturalnie w organizmie człowieka, wchodzącym w skład proteoglikanów oraz glikozaminoglikanów tworzących macierz tkanki chrzęstnej. Zazwyczaj jest stosowana jako preparat siarczanu lub chlorowodorku. Mechanizm działania glukozaminy nie jest do końca poznany. Institute of Medicine Report (2004) [1] podaje, że przeprowadzono około 40 badań w warunkach in vitro celem określenia wpływu glukozaminy na metabolizm glukozy, wydzielanie insuliny, metabolizm lipidów, wpływu na tkankę chrzęstną oraz na działanie cytokin. Wykazano, że w tkance chrzęstnej dotkniętej CHZS procesy naprawcze nie zachodzą w sposób prawidłowy, a dzielące się chondrocyty nie są w stanie dotrzeć do uszkodzonych obszarów chrząstki. Wynika to ze spadku zdolności adhezji do białek zewnątrzkomórkowej macierzy, szczególnie do fibronektyny [2].
Glukozamina i jej związki po podaniu doustnym ulegają wychwytowi przez tkanki (m.in. chrząstki oraz wątrobę), gdzie zostają zużytkowane do syntezy glikoprotein i są wykorzystywane przez chondrocyty (komórki wchodzące w skład tkanki chrzęstnej) do wbudowywania jej cząsteczek w łańcuchy glikozaminoglikanów w błonie maziowej stawów [3]. Przeniesienie glukozaminy do komórek organizmu odbywa się za pomocą białek transportowych glukozy GLUT (ang. Glucose Transporter). Badania wykazały, że w niektórych tkankach glukozamina ma większe powinowactwo do błonowych przenośników (GLUT2) i szybciej od glukozy jest wbudowywana do wytwarzanych w komórce glikoprotein [4]. Dodatkowo glukozamina zmniejsza aktywność niektórych enzymów odgrywających rolę w procesach degradacji chrząstki stawowej (głównie z grupy metaloproteaz macierzy) [5]. Wyniki badań sugerują zależną od dawki zdolność glukozaminy do hamowania aktywności prozapalnych cytokin IL-1β oraz zdolność zmniejszania produkcji nitratów (NO2) i prostaglandyn (PGE2), co ma korzystny wpływ na zachodzące w tkance chrzęstnej procesy naprawcze na modelu zwierzęcym [6]. Należy pamiętać, że chlorowodorek glukozaminy z powodu braku grupy siarczanowej jest bardziej skoncentrowany niż siarczan, stąd 1500 mg chlorowodorku jest równoważne z 2680 mg siarczanu. Wpływ siarczanu glukozaminy na natężenie bólu (ES) określono na 0,27 (95% CI 0,12 do 0,43) co mogłoby się wydawać niezadowalającym wynikiem, jednakże jest większe niż działanie paracetamolu (ES = 0,14) i podobne do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (ES = 0,32; 
95% CI 0,24, 0,39) [7]. W tej analizie były stosowane preparaty glukozaminy produkowane w konwencji leku. Dlatego też preparaty glukozaminy produkowane jako suplementy diety nie osiągnęły tego pułapu wpływu na natężenie bólu [8, 9]. W kilku innych badaniach z zastosowaniem leków ze stałą zawartością glukozaminy w dawkach terapeutycznych zaobserwowano poprawę jakości życia oraz zmniejszenie zapotrzebowania na towarzyszące leki przeciwbólowe, głównie z grupy NLPZ [9, 10], a także zmniejszenie liczby pacjentów oraz opóźnienie konieczności wykonania zabiegu całkowitej alloplastyki stawu u pacjentów, którzy byli zakwalifikowani do zabiegu z powodu CHZS przed włączeniem preparatu glukozaminy [11]. W najnowszej metaanalizie, obejmującej tylko długoterminowe (> 1 rok) badania dotyczące jakiejkolwiek interwencji farmakologicznej w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego stwierdzono, że spośród preparatów glukozaminy tylko siarczan glukozaminy miał działanie modyfikujące przebieg choroby i był skuteczny w zmniejszeniu bólu w przebiegu CHZS kolanowego (ES = 0,29) przy równoczesnym poprawieniu funkcji stawu kolanowego [12]. Należy zwrócić uwagę na pewne działania producentów preparatów glukozaminy wydawanych bez recepty. Stosują oni chlorowodorek glukozaminy z dodatkiem (jako osobnej substancji) siarczanu sodu, co powoduje utożsamienie z siarczanem glukozaminy, który jest zdecydowanie lepiej przebadany niż preparat chlorowodorku [9, 13, 14].

Siarczan chondroityny

Biochemicznie chondroityna jest mukopolisacharydem z grupy glikozoaminoglikanów, otrzymywanym w postaci czystej z chrząstek zwierzęcych, stosowanym głównie w uszkodzeniach chrząstki o podłożu zwyrodnieniowym. Chondroityna jest wysoce hydrofilną, żelującą polisacharydową makromolekułą, która odpowiada za odporność chrząstki na ściskanie. Hydrokoloidowość chondroityny zapewnia znacznie większą odporność chrząstki stawowej na ucisk, utrzymując jej integralność [15]. Najczęściej stosowanym preparatem jako SYSADOA jest siarczan chondroityny (CS).
Siarczan chondroityny to element macierzy zewnątrzkomórkowej, uczestniczący w produkcji proteoglikanów dzięki tworzeniu kowalencyjnego wiązania z białkami, rozkładany przez glikozydazy i chondroitazy niszczące wiązania pomiędzy N-acetyloglukozaminą i kwasem glikuronowym. SC jest niezbędny dla utrzymania siły, elastyczności oraz sprężystości tkanki łącznej i chrzęstnej, a także właściwej struktury, giętkości i ruchomości stawów. Podawanie siarczanu chondroityny zwiększa lepkość mazi stawowej, blokuje enzymy niszczące chrząstkę w procesach zapalnych i działa przeciwbólowo, porównywalnie do 
leków NLPZ [16, 17].
Wykazuje kliniczne korzyści w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (CHZS) dłoni, kolana, stawów biodrowych, kręgosłupa, stawów żuchwowych ze względu na jego działanie przeciwzapalne. Jego rola w regulacji rozwoju i adhezji komórek, proliferacji oraz ich różnicowania spowodowała jego komercyjne zastosowania i nieustanne badanie w procesach inżynierii tkanek biologicznych i ich kombinacji z innymi biopolimerami w celu opracowania rusztowań, które promują i przyspieszają regenerację uszkodzonej struktury stawu. W USA CS jest traktowany jako suplement diety w leczeniu CHZS, podczas gdy w Europie jest klasyfikowany jako lek objawowy, wolno działający (SYSADOA). Brak znaczących działań niepożądanych, opisów przedawkowania CS świadczy o jego długoterminowym bezpieczeństwie w stosowaniu CHZS [18]. Siarczan chondroityny pozyskuje się najczęściej z chrząstki wołowej, wieprzowej, drobiowej lub ryb chrzęstnoszkieletowych. Rodzaj surowca powoduje różną masę molekularną oraz bioprzyswajalnością preparatu CS. Na jakość otrzymywanego produktu kluczowy wpływ ma proces obróbki oraz potencjalna obecność zanieczyszczeń surowca i wykorzystywanie uzupełniaczy. Przy porównaniu w badaniach CS różnego pochodzenia udowodniono tożsame spektrum działania [19].
Warunkiem uzyskania efektu terapeutycznego jest systematyczne i długotrwałe zażywanie CS, a dawka dzienna powinna wynosić minimum 800 mg. Taką dawkę zażywali pacjenci, u których w metaanalizie porównano działanie na objawy CHZS siarczanu chondroityny z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym i uzyskano, w przypadku jego zastosowania, porównywalną skuteczność w redukcji dolegliwości bólowych oraz poprawę sprawności funkcjonowania zajętych chorobowo stawów przy zdecydowanie mniejszych skutkach ubocznych związanych z długotrwałym stosowaniem CS w porównaniu z NLPZ [20].
W nowym badaniu z 2017 roku [21] u 604 chorych na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego (CHZSK) zastosowano siarczan chondroityny w dawce 800 mg/d p.o. jako lek interwencyjny i celekoksyb 200 mg/d p.o. lub placebo jako kontrolę. Preparaty stosowane były przez 6 miesięcy. Jako punkty kontrolne uznano natężenie bólu i poprawę funkcji narządu ruchu. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę w zakresie ocenianych punktów końcowych dla porównania siarczanu chondroityny i placebo oraz dla porównania celekoksybu i placebo (p < 0,05). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą leczonych siarczanem chondroityny i celekoksybem, co dowodzi podobne działanie obu tych preparatów u pacjentów z objawową CHZSK. Badanie to podkreśla fakt działania przeciwbólowego siarczanu chondroityny, co w długotrwałym jego stosowaniu implikuje nam bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i gastrologiczne CS w porównaniu z długotrwałym stosowaniem NLPZ. Obserwacje te potwierdziły również inne badania [22, 23]. 
We wszystkich tych badaniach podkreślano zastosowanie preparatu wyprodukowanego w formule leku, czyli preparatu o znanej, stałej dawce substancji aktywnej, przy zachowaniu farmakologicznej czystości produkcji leku. W komentarzu polskim do tego badania [24]
podkreślono fakt późnego zgłaszania się pacjentów ze zmianami zwyrodnionymi w stawach kolanowych do lekarza specjalisty oraz brak uzasadnienia do rozpowszechnionego w Polsce sekwencyjnego stosowania leków z grupy SYSADOA, zamiast terapii ciągłej czasowo. Również w pracy, jak i w komentarzu podkreślono poprawę odpowiedzi na leczenie poprzez synergistyczne działanie NLPZ i siarczanu chondroityny, dające z jednej strony wzmocnienie efektu przeciwbólowego, a także umożliwiające wcześniejsze odstawienie potencjalnie negatywnie oddziałujące na układ sercowo-naczyniowy oraz przewód pokarmowy. Efekt ten jest podkreślany poprzez oddziaływanie CS na modulowanie procesu zapalnego, wpływające na jądrowy czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF-kappaB), który inicjuje wytwarzanie cytokin prozapalnych, głównie interleukiny 1ß [25]. Dawka zastosowanego leku oraz wysoka jakość preparatu są czynnikami implikującymi siłę i skuteczność działania preparatu CS.
Badaniem stosującym nowe dla CHZS techniki diagnostyczne jest zastosowanie rezonansu magnetycznego w celu obliczenia objętości chrząstki stawowej i korelacji z objawami klinicznymi CHZSK. W badaniu wzięło udział 43 pacjentów z objawowym zapaleniem stawu kolanowego w wieku 50–75 lat, którzy otrzymywali albo preparat SC (500 mg dwa razy dziennie, preparat Structum, sumacyjna dawka 1000 mg, n = 22)
albo placebo (n = 21). Badanie zaprojektowane jako wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane efektem placebo w grupach równoległych. Kryteria włączenia obejmowały ból zajętego zmianą chorobową stawu kolanowego w skali VAS ≥ 30 mm (VAS 0–100) oraz potwierdzenie zmian zwyrodnieniowych w badaniu radiologicznym stopnia II lub III wg Kellgrena-Lawrence’a. Oceniano pacjentów w 24. i 48. tygodniu. Objętość chrząstki globalnej i przedziałów stawowych, nieprawidłowości chrząstki stawowej, zmiany łąkotki, nieprawidłowości więzadeł, zapalenie błony maziowej, wysięk w stawie maziowym, osteofity, torbiele podchrzęstne, torbiele podkolanowe i obrzęk podchrzęstny oceniano w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI). Po poddaniu wyników analizie statystycznej stwierdzono w grupie badanej, że całkowita objętość chrząstki stawowej wzrosła w grupie zażywającej lek (+180 mm3 + SD), w przeciwieństwie do utraty jej objętości w grupie placebo (-46 mm3 + SD; NS). W przypadku pozostałych parametrów MRI nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami, nie wykazano też korelacji między zmianami kluczowych parametrów MRI a objawami. Różnica w ewolucji objętości chrząstki między dwiema grupami może odzwierciedlać modyfikujący strukturę wpływ siarczanu chondroityny, co z jednej strony daje nadzieję na poprawę jakości życia pacjentów, a także potwierdza przydatność ilościowego i jakościowego rezonansu magnetycznego jako czułego narzędzia do oceny leków modyfikujących strukturę leków na zapalenie kości i stawów [26].
Przy okazji tego badania warto pochylić się nad problemem zastosowania w leczeniu suplementu diety czy leku. Temat może wychodzi poza ramy standardów leczenia CHZS, ale w każdym badaniu jest bardzo silnie podkreślany. W postępowaniu terapeutycznym powinno używać się preparatu o stałej dawce substancji czynnej w danej tabletce. Wtedy jesteśmy pewni, że jedna tabletka zawiera daną, podaną przez producenta, ilość substancji aktywnej i że jest wyprodukowana w reżimie czystości specjalistycznych fabryk produkujących środki farmaceutyczne. Natomiast zgodnie z definicją zawartą w ustawie z dnia 25 sierpnia 2006 r. o bezpieczeństwie żywności i żywienia [27] suplementy diety to środki spożywcze, których celem jest uzupełnienie normalnej diety i mogą być skoncentrowanym źródłem witamin, składników mineralnych lub innych substancji wykazujących efekt odżywczy (bądź inny efekt fizjologiczny). Suplementy nie mają właściwości produktu leczniczego w rozumieniu przepisów prawa farmaceutycznego...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydania czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy