Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

28 maja 2020

NR 18 (Maj 2020)

Siarczan chondroityny w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Przegląd piśmiennictwa

0 1179

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) jest zaliczana przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) do grupy chorób, które w największym stopniu wpływają na współczynnik lat przeżytych w niepełnosprawności ujęciu populacji światowej. Powszechnie obserwuje się obniżenie średniego wieku pacjentów, w którym pojawiają się istotne dolegliwości związane z chorobą zwyrodnieniową, wpływające na zmniejszenie komfortu życia oraz zdolność do pracy. Wśród licznych metod terapii wymienia się schemat SYSADOA. Polega na stosowanie leków należących do grupy leków wolno działających w chorobie zwyrodnieniowej stawów (SYSADOA). Zalicza się do nich między innymi siarczany chondroityny oraz glukozaminy. Zgodnie z danymi naukowymi stosowanie preparatów z grupy SYSADOA powoduje łagodzenie bólu, zwiększenie funkcjonalność i sprawności pacjentów, a poprzez zjawisko synergii działania różnych substancji, zmniejsza konieczność podaży innych substancji o mniej korzystnym profilu bezpieczeństwa. Wiele źródeł naukowych potwierdza zasadność stosowania siarczanu chondroityny w chorobie zwyrodnieniowej o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia. Proces produkcyjny, skład cząsteczki, stopień oczyszczenia oraz pochodzenie siarczanu chondroityny mają znaczenie dla bioprzyswajalności i skuteczności. Istnieją dowody naukowe wykazujące, że siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny opóźniają postęp degeneracji w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis – OA) oraz zespoły odcinka szyjnego i lędźwiowego kręgosłupa są zaliczane przez WHO do grupy chorób, które w największym stopniu wpływają na współczynnik lat przeżytych w niepełnosprawności (Years Lived with Disability – YLDs) ujęciu populacji światowej [1, 2]. Powszechnie obserwuje się obniżenie średniego wieku pacjentów, w którym pojawiają się istotne dolegliwości związane z chorobą zwyrodnieniową, wpływające na zmniejszenie komfortu życia oraz zdolność do pracy. Jednym z najcięższych objawów OA jest ból, nasilający się podczas obciążania stawu lub pojawiający się po okresie dłuższego odpoczynku. Dolegliwości związane z chorobą zwyrodnieniową często utrudniają, a czasem całkowicie uniemożliwiają pacjentowi codzienną aktywność i dotychczasowe funkcjonowanie [3]. Stawy kolanowe są jedną z najczęstszych lokalizacji zmian chorobowych [4].        

Terapia choroby zwyrodnieniowej stawów jest złożonym procesem, łączącym najczęściej metody niefarmakologiczne, farmakologiczne oraz choroby klinicznych [5]. W każdym przypadku leczenie należy rozpocząć od metod zachowawczych. Na chwilę obecną większość metod leczenia choroby zwyrodnieniowej jest ukierunkowana na łagodzenie objawów. Niestety, pomimo licznych badań istnieje niewiele terapii bezpośrednio spowalniających lub modyfikujących przebieg choroby. Na pewnym etapie większość pacjentów obciążonych chorobą zwyrodnieniową przyjmuje różne leki i suplementy [6].

Na rynku dostępnych jest wiele substancji potencjalnie mających pozytywny wpływ na łagodzenie objawów i usprawnianie pacjentów. Najwięcej badań poświęconych jest glukozaminie i chondroitynie [5, 7]. Związki te są pochodnymi stawowych glikozaminoglikanów (GAG). Uważa się, że mogą one promować wytwarzanie endogennych glikozaminoglikanów przez chondrocyty, tym samym zmniejszając stan zapalny w chorym stawie i redukując dolegliwości bólowe [8–11]. Fizjologicznie siarczan chondroityny jest ważnym składnikiem strukturalnym chrząstki stawowej, w znacznym stopniu wpływającym na jej odporność względem kompresji. Dokładniejszy mechanizm działania siarczanu chondroityny w chorobie zwyrodnieniowej przedstawiono w dalszej części artykułu.

POLECAMY


Siarczan chondroityny


Glikozaminoglikany, w tym siarczan chondroityny, należą do leków stosowanych w systemie Symptomatic Slow Acting Drugs in Ostheoarthritis (SYSADOA). Wśród innych substancji z tej grupy wymienia się: siarczan glukozaminy, diacerynę, kwas hialuronowy czy olej z soi. W przeciwieństwie do klasycznych leków przeciwbólowych, takich jak paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub leki opioidowe, efekt działania substancji z grupy SYSADOA nie jest natychmiastowy. Efekty widoczny jest po kilku tygodniach, miesiącach regularnego zażywania. Głównym działaniem substancji SYSADOA jest łagodzenie dolegliwości bólowych oraz poprawa funkcjonalności chorych. Pozytywnym efektem jest możliwość zmniejszania podaży innych leków o istotnym profilu działań niepożądanych. Jednoczesne łączenie terapii klasycznej z terapią substancjami SYSADOA pozwala na osiągnięcie synergistycznego efektu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej i zmniejszaniu nasilenia jej objawów z minimalizowaniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych każdej z podawanych substancji [12].

Glikozaminoglikany (GAG) należą do grupy związków polisacharydowych. Charakteryzują się zróżnicowanym profilem biologicznym i farmakokinetycznym [13]. Łańcuchy siarczanu chondroityny są nierozgałęzionymi polisacharydami o zmiennej długości składające się z dwóch występujących naprzemiennie monosachary-dów: kwasu D-glukuronowy (GlcA) i N-acetylo-D-galaktozaminy (GalNAc) połączonych wiązaniem β-1,3-glikozydowym [13]. Część reszty kwasu D-glukuronowego jest epimeryzowana do kwasu L-iduronowego (IdoA), a powstały w tym procesie disacharyd jest określany jako siarczan dermatanu. Masa molekularna naturalnie występującego siarczanu chondroityny w zależności od długości łańcucha, waha się w granicach 50–100 kDa i jest ściśle związana ze źródłem pochodzenia, długością łańcucha polisacharydowego i liczbą grup siarczkowych [14–15]. Dołączanie łańcucha GAG rozpoczyna się od 4 monosacharydów w ustalonym wzorze. Każdy cukier jest przyłączony do łańcucha przez określony enzym, co umożliwia wielopoziomową kontrolę syntezy łańcuchów glikozaminoglikanów. Na poziomie komórkowym ksyloza jest przyłączana w retikulum endoplazmatycznym, natomiast reszta cukrów w aparacie Golgiego [16]. 

Siarczan chondroityny pozyskuje się najczęściej z chrząstki wołowej, wieprzowej, drobiowej oraz z ryb chrzęstnoszkieletowych [13]. Dostępne preparaty siarczanu chondroityny różnią się więc masą molekularną oraz bioprzyswajalnością. Zgodnie z danymi biodostępność siarczanu chondroityny wynosi 15–24% dawki podanej doustnie. Ronca i wsp. [17] wykazali, że wysoka zawartość znakowanego siarczanu chondroityny znajduje się w płynie maziowym i chrząstce stawowej. Na jakość otrzymywanego produktu kluczowy wpływ ma materiał, z jakiego go pozyskano, proces obróbki oraz potencjalna obecność zanieczyszczeń [13].

Siarczan chondroityny wykazuje istotne działanie przeciwzapalne [18, 19]. W badaniach na materiale histologicznym siarczan chondroityny wpływał na obniżenie parametrów stanu zapalnego w obrębie błony maziowej. Obserwowano między innymi: zmniejszenie patologicznej proliferacji komórek podścieliska, zmniejszenie nacieku komórek prozapalnych, hamowanie stresu oksydacyjnego [20–24]. Udowodniono korzystny wpływ siarczanu chondroityny na zmniejszenie zakresu degradacji chrząstki, właściwości modyfikujące apoptozę chondrocytów, poprawę równowagi między procesami anabolicznymi i katabolicznymi zachodzącymi w macierzy zewnątrzkomórkowej [25]. Siarczan chondroityny może wpływać na zwiększenie syntezy kolagenu typu II i proteoglikanów [15]. Zgodnie z wynikami badań [26] największe działanie przeciwzapalne oceniane na podstawie redukcji syntezy czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α) wykazywał siarczan chondroityny pochodzący z chrząstki wołowej.

Podsumowując – mechanizm działania siarczanu chondroityny w aspekcie leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów jest składową jego poszczególnych reakcji. Do najistotniejszych należą: działanie przeciwzapalne, stymulacja syntezy proteoglikanów i kwasu hialuronowego, zmniejszanie katabolicznej aktywności chondrocytów oraz hamowanie syntezy enzymów proteolitycznych, tlenku azotu i innych substancji o działaniu uszkadzającym chondrocyty i macierz chrząstki stawowej [11].
 

Siarczan chondroityny w chorobie zwyrodnieniowej stawów – naukowe podstawy stosowania 


European League Against Rheumatism (EULAR) zaleca stosowanie siarczanu chondroityny w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych, kolanowych i stawów ręki. Również w wytycznych Osteoarthritis Research Society International (OARSI) siarczan chondroityny jest zalecany w przypadku OA stawów kolanowych [5, 27, 28]. 

Największe korzyści ze stosowania substancji z grupy SYSADOA, w tym siarczanu chondroityny, mogą odnieść pacjenci z lekkim i umiarkowanym nasileniem zmian zwyrodnieniowych [8]. Zgodnie z danymi bazy Cochrane, siarczan chondroityny sam i/lub w połączeniu z glukozaminą zmniejsza poziom dolegliwości bólowych u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych oraz hamuje progresję zwężania się szpary stawowej [29].

Wildi i wsp. [25] oceniali skuteczność stosowania siarczanu chondroityny na objętość chrząstki stawowej i zmiany podchrzęstnej warstwy kostnej w porównaniu do placebo. Zgodnie z wynikami CS wpływał na redukcję utraty chrząstki oraz zmniejszenie nasilenia zmian w podchrzęstnej warstwie kostnej. Zgodnie z wynikami pracy Reginstera i wsp. [30] siarczan chondroityny wykazywał większą skuteczność od placebo i był porównywalny z działaniem celekoksybu w łagodzeniu dolegliwości bólowych i poprawie funkcjonowania pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego w sześciomiesięcznym okresie obserwacji. Z kolei Pelletier i wsp. [31] wykazali większą skuteczność siarczanu chondroityny w hamowaniu progresji zmian strukturalnych chrząstki stawowej w porównaniu z celekoksybem. W obu kohortach pacjentów uzyskano porównywalna skuteczność w łagodzenia objawów klinicznych. Istnieją dowody naukowe wykazujące, że siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny opóźniają postęp degeneracji w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

Część dostępnych badań nie potwierdza wysokiej skuteczności stosowania siarczanu chondroityny. Rozbieżności pomiędzy wynikami badań oceniającymi skuteczność siarczanu chondroityny wynikają najprawdopodobniej ze stosowania różnych jakościowo substancji o różnym pochodzeniu cząsteczki. Proces produkcyjny, skład cząsteczki oraz stopień oczyszczenia w istotnym stopniu wpływają na bioprzyswajalność i skuteczność działania siarczanu chondroityny. Na rynku dostępnych jest wiele preparatów siarczanu chondroityny o różnym stopniu jakości. Cunh i wsp. [32] wykazali, że jedynie 5 z 16 przebadanych próbek siarczanu chondroityny zawierało ponad 90% czystego siarczanu chondroityny, a zawartość preparatów odpowiadała opisom na etykietach. Restaino i wsp. [33] przebadali 25 różnych preparatów siarczanu chondroityny sprzedawanych jako suplementy diety. Zgodnie z wynikami w 19 przypadkach zawartość siarczanu chondroityny była mniejsza od tej deklarowanej. W związku z powyższym istotne jest stosowanie siarczanu o wysokim stopniu oczyszczenia ze sprawdzonych źródeł [34]. Siarczan chondroityny mający dopuszczenie do sprzedaży jako lek, musi spełniać wszystkie kryteria bezpieczeństwa i jakości oraz jest określony pełen profil farmakotoksyczności i wystandaryzowane procesy produkcji.


Podsumowanie 


W związku z rozległą epidemiologią choroby zwyrodnieniowej oraz znacznym spadkiem jakości życia pacjentów, przeprowadzane są liczne badania, mające na celu znalezienie leku hamującego progresję zmian degeneracyjnych w chorobie zwyrodnieniowej. Uwzględniając coraz większą ilość badań potwierdzających skuteczność działania siarczanu chondroityny w OA, warto rozważyć siarczan chondroityny jako farmakologiczne leczenie pierwszego rzutu, szczególnie u pacjentów ze zmianami o niewielkim stopniu nasilenia. Należy pamiętać, że powszechnie stosowane leki tj. paracetamol czy niesteroidowe leki przeciwzapalne, choć relatywnie skuteczne, mogą powodować szereg działań niepożądanych, których substancje z grupy SYSADOA są pozbawione [35]. Liczne badania kliniczne nie wykazały znaczących skutków ubocznych oraz przypadków przedawkowania siarczanu chondroityny, co sugeruje jego długoterminowe bezpieczeństwo stosowania [36]. Ponadto siarczan chondroityny nie jest metabolizowany przez cytochrom P-450, w związku z czym nie wchodzi w istotne interakcje z wieloma substancjami. 

Wydaje się, że łączenie różnych terapii z zastosowaniem różnych substancji może wykazywać działanie synergistyczne z jednoczesnym minimalizowaniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Istotne jest stosowanie siarczanu chondroityny o wysokim stopniu oczyszczenia. W związku z coraz większą ilością danych, co do skuteczności działania, siarczan chondroityny znalazł miejsce w wytycznych leczenia OA towarzystw, takich jak EULAR oraz OARSI. 
 

PIŚMIENNICTWO

  1.    Vos T, Flaxman AD, Naghavi M i wsp.Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2163-2196.
 2.    Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA i wsp. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD008609.
  3.    Sinusas K. Osteoarthritis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2012; 85: 49-56.
  4.    Murphy L, Schwartz TA, Helmick CG i wsp. Lifetime risk of symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2008; 59: 1207-1213.
  5.    Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G i wsp. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16: 137-162.
  6.    Juby AG, Skeith K, Davis P. Patients’ awareness, utilization, and satisfaction with treatment modalities for the management of their osteoarthritis. Clin Rheumatol  2005; 24: 535-538.
  7.    Jordan KM, Arden NK, Doherty M i wsp. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
  8.    Clegg DO, Reda DJ, Harris CL i wsp. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354: 795-808.
  9.    Mazieres B, Hucher M, Zaim M i wsp. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2007; 66: 639-645.
10.    Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M i wsp. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med  2007; 146: 580-590.
11.    Monfort J, Pelletier JP, Garcia-Giralt N i wsp. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis 2008; 67: 735-740.
12.    Uebelhart D. Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 Suppl 3: S19-21.
13.    Volpi N. Analytical aspects of pharmaceutical grade chondroitin sulfates. J Pharm Sci 2007; 96: 3168-3180.
14.    Tat SK, Pelletier JP, Mineau F i wsp. Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol 2010; 37: 656-664.
15.    Martel-Pelletier J, Farran A, Montell E i wsp. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules 2015; 20: 4277-4289.
16.    Silbert JE, Sugumaran G. Biosynthesis of chondroitin/dermatan sulfate. IUBMB Life 2002; 54: 177-186.
17.    Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 Suppl A: 14-21.
18.    Henrotin Y, Mathy M, Sanchez C i wsp. Chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: from in vitro studies to clinical recommendations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2010; 2: 335-348.
19.    Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology 2011; 19: 299-306.
20.    Campo GM, Avenoso A, Campo S i wsp. Efficacy of treatment with glycosaminoglycans on experimental collagen-induced arthritis in rats. Arthritis Res Ther 2003; 5: R122-R131.
21.    Omata T, Itokazu Y, Inoue N, Segawa Y. Effects of chondroitin sulfate-C on articular cartilage destruction in murine collagen-induced arthritis. Arzneimittelforschung 2000; 50: 148-153.
22.    Cho SY, Sim JS, Jeong CS i wsp. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen-induced arthritis in DBA/1J mice. Biol Pharm Bull 2004; 27: 47-51.
23.    Chou MM, Vergnolle N, McDougall JJ i wsp. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin-1beta, matrix metalloprotease-9, and cartilage damage in arthritis. Exp Biol Med (Maywood) 2005; 230: 255-262.
24.    Bauerova K, Ponist S, Kuncirova V i wsp. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 1373-1379.
25.    Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Beaulieu A, Bessette L, Morin F, et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis 2011; 70: 982-989.
26.    Au RY, P. V., Au, A.Y.; Frondoza, C.G. Effect of different chondroitin sulfate raw materials on pro-inflammatory gene expression in chondrocytes and monocytes.  6th Symposium of ICRSI; San Diego, CA, USA 8-11 January 20062006.
27.    Henrotin Y, Pesesse L, Lambert C. Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2014; 6: 20-34.
28.    Nelson AE, Allen KD, Golightly YM i wsp. A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: The chronic osteoarthritis management initiative of the U.S. bone and joint initiative. Semin Arthritis Rheum 2014; 43: 701-712.
29.    Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R i wsp. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1: CD005614.
30.    Reginster JL, Group CI. CONCEPT provides robust evidence that chondroitin sulfate is superior to placebo and similar to celecoxib in the symptomatic management of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2018; 77: e11.
31.    Pelletier JP, Raynauld JP, Beaulieu AD i wsp. Chondroitin sulfate efficacy versus celecoxib on knee osteoarthritis structural changes using magnetic resonance imaging: a 2-year multicentre exploratory study. Arthritis Res Ther 2016; 18: 256.
32.    da Cunha AL, de Oliveira LG, Maia LF i wsp. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: Structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations. Carbohydr Polym 2015; 134: 300-308.
33.    Restaino OF, Finamore R, Stellavato A i wsp. European chondroitin sulfate and glucosamine food supplements: A systematic quality and quantity assessment compared to pharmaceuticals. Carbohydr Polym 2019; 222: 114984.
34.    Michel BA, Stucki G, Frey D i wsp. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 779-86.
35.    Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM i wsp. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 162: 46-54.
36.    Hathcock JS, A. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate.  Regulatory Toxicology and Pharmacology 2007.
37.    Ackerman IN, Kemp JL, Crossley KM i wsp. Hip and Knee Osteoarthritis Affects Younger People, Too. J Orthop Sports Phys Ther 2017; 47: 67-79.
38.    Felson DT. Clinical practice. Osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2006; 354: 841-848.
 

Przypisy