Rola siarczanu chondroityny w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego i kolanowego

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest powszechnym problemem klinicznym w praktyce lekarskiej. Zgodnie z danymi populacyjnymi, większość pacjentów w zaawansowanym wieku ma kliniczne i/lub radiologiczne wykładniki choroby zwyrodnieniowej [1].

Co istotne, obserwuje się obniżenie średniej wieku, w której pojawiają się zwyrodnienia istotnie zmniejszające komfort życia pacjentów, a także ich zdolność do pracy. Wiąże się to ze zmianą stylu życia, z jednej strony wpływającą na rozszerzanie się epidemii otyłości, z drugiej na populacyjne zwiększenie częstotliwości urazów jako następstw zwiększonej aktywności fizycznej i uprawiania sportów [2]. Stawy kolanowe oraz biodrowe stanowią najczęstszą lokalizację zmian zwyrodnieniowych [3].

Terapia OA jest kompleksowym procesem łączącym metody zachowawcze (niefarmakologiczne i farmakologiczne) oraz zabiegowe, w zależności od lokalizacji, stopnia zaawansowania i nasilenia objawów klinicznych choroby [4]. W każdym przypadku leczenie należy rozpocząć od metod zachowawczych – w pierwszym okresie niefarmakologicznych, następnie farmakologicznych. Pacjentom zaleca się redukcję masy ciała, rehabilitację i fizykoterapię. W przypadku nieskuteczności powyższych działań włącza się farmakoterapię – miejscową i/lub ogólnoustrojową. Następnie stopniowo przechodzi się do metod bardziej inwazyjnych – począwszy od iniekcji dostawowych do operacji aloplastyk stawów. 

Większość dostępnych metod leczenia OA ma na celu łagodzenie objawów klinicznych. Istnieje niewiele terapii bezpośrednio spowalniających lub modyfikujących przebieg choroby. W związku z rozległą epidemiologią OA, istotnym wpływem na zmniejszenie komfortu życia pacjentów oraz w ujęciu ekonomicznym – zmniejszenie wydolności społeczeństwa do pracy – poszukiwane są nowe, skuteczne rozwiązania terapeutyczne, zapobiegające pojawieniu się choroby lub spowalniające progresję.

Jak wspomniano, w początkowym okresie choroby podstawę leczenia stanowią metody zachowawcze. Istotny element terapii farmakologicznej to leki i suplementy. Na rynku farmakologicznym dostępnych jest wiele substancji, jednak najwięcej badań poświęconych jest egzogennym glikozaminoglikanom (GAG), a wśród nich chondroitynie i glukozaminie [4, 5]. Uważa się, że mogą one promować wytwarzanie endogennych glikozaminoglikanów przez chondrocyty, dzięki czemu promują zmniejszenie stanu zapalnego w stawie objętym procesem chorobowym oraz redukują dolegliwości bólowe [6–9]. Dokładne mechanizmy działania glikozaminoglikanów zostaną przedstawione w dalszej części artykułu. 

Glikozaminoglikany, na czele z CS, należą do grupy wolno działających SYSADOA. Rezultat ich stosowania nie jest natychmiastowy, tak jak w przypadku działania analgetycznego po zastosowaniu leków przeciwbólowych. Efekt jest widoczny po kilku tygodniach regularnego zażywania substancji. Głównym celem stosowania substancji z grupy SYSADOA jest zmniejszanie dolegliwości bólowych, poprawa funkcjonalności oraz zmniejszenie konieczności podaży innych leków, a w związku z tym – minimalizowanie ich działań niepożądanych, głównie gastroenterologicznych i nefrologicznych [10]. Inne substancje należące do tej grupy SYSADOA to siarczan glukozaminy, diaceryna, kwas hialuronowy czy olej sojowy. 

Siarczan chondroityny

W skład rodziny GAG wchodzi pięć klas związków polisacharydowych. Są to: kwas hialuronowy, siarczan keratanu, heparanu, dermatanu oraz CS. W ujęciu biochemicznym GAG są długimi liniowymi disacharydami zbudowanymi z aminocukru (N-acetyloglukozaminy lub N-acetylogalaktozaminy) oraz kwasu uronowego lub galaktozy. 

Charakteryzują się zróżnicowanym profilem biologicznym i farmakokinetycznym, co jest w dużej mierze regulowane liczbą i umiejscowieniem grup siarczkowych [11, 12]. 

Siarczan chondroityny jest substancją występującą w warunkach fizjologicznych w macierzy pozakomórkowej tkanki chrzęstnej różnych gatunków zwierząt [13]. W skład CS wchodzą cząsteczki kwasu D-glukuronowego i ester siarczanowy N-acetylo-D-galaktozaminy. Cząsteczki są połączone wiązaniem β-1,3-glikozydowym [11]. Wykazano, że w zakresie narządów, tkanek i gatunków mogą występować różnice w budowie molekularnej CS – głównie zmienna długość łańcucha polisacharydowego oraz zmienna liczba i pozycjonowanie grup siarczkowych. W związku z powyższym masa molekularna naturalnie występującego CS, w zależności od długości łańcucha, waha się w granicach 50–100 kDa i jest ściśle związana ze źródłem pochodzenia [11, 14, 15]. Zgodnie z Europejską Agencją Leków (European Medicines Agency – EMA) CS jest klasyfikowany jako substancja biologicznie czynna [15]. Zgodnie z danymi biodostępność CS po podaniu doustnym wynosi ok. 10–20% [16]. 

W związku z wymienionymi powyżej różnicami w budowie molekularnej, właściwościami farmakologicznymi i biologicznymi, biodostępność różnych preparatów CS po podaniu doustnym różni się. W celach leczniczych jest pozyskiwany w procesie ekstrakcji i oczyszczania tkanek pochodzenia zwierzęcego. Najczęściej CS uzyskuje się z chrząstki wołowej, wieprzowej lub drobiowej oraz z ryb chrzęstnoszkieletowych, takich jak płaszczka oraz rekin [11]. W efekcie dostępne do stosowania preparaty siarczanu nie są jednakowe – różnią się masą molekularną oraz bioprzyswajalnością. Na jakość otrzymywanego produktu kluczowy wpływ ma materiał, z jakiego go pozyskano, proces obróbki oraz potencjalna obecność zanieczyszczeń i dodatków [11]. Złotym standardem CS zgodnie z raportem Farmakopei Europejskiej jest CS pochodzenia wołowego.

Zgodnie z wynikami badań CS ma liczne działania biologiczne, które tłumaczą poprawę stanu klinicznego pacjentów z OA poddanych terapii. Obserwuje się istotne działanie przeciwzapalne siarczanu [17, 18]. Zgodnie z badaniami przeprowadzonymi na modelach zwierzęcych siarczan wpływa na obniżenie parametrów toczącego się procesu zapalnego w obrębie błony maziowej ocenianego na podstawie danych histologicznych. Obserwuje się zmniejszenie nacieku komórek prozapalnych, hamowanie procesów włóknienia i zmniejszenie patologicznej proliferacji komórek podścieliska. Ponadto zmniejsza się stres oksydacyjny, w wyniku zmniejszenia stężeń cząsteczek, takich jak: TNF-alfa, IL-6, IL-1-beta oraz ograniczenie aktywacji fagocytów i zredukowanie zjawiska wybuchu oksydacyjnego neutrofilów [19–23]. Udowodniono jego korzystny wpływ w wyniku suplementacji dostawowej na zmniejszenie zakresu degradacji chrząstki. Dane sugerują właściwości modyfikujące apoptozę chondrocytów, poprawę równowagi między procesami anabolicznymi i katabolicznymi zachodzącymi w macierzy zewnątrzkomórkowej [24]. Siarczan chondroityny może wpływać na zwiększenie syntezy kolagenu typu II i proteoglikanów [15]. Wszystkie wymienione powyżej procesy wpływają hamująco na rozwój stanu zapalnego, a wtórnie hamują progresję zmian chorobowych. Au i wsp. [25] porównywali skuteczność działania 10 CS o różnym pochodzeniu. Zgodnie z wynikami badań największe działanie przeciwzapalne oceniane na podstawie redukcji syntezy TNF-alfa wykazywały siarczany pochodzące z chrząstki wołowej. Również w badaniu Cantleya i wsp. [26] wykazano skuteczność CS pochodzenia wołowego w supresji aktywności osteoblastów, a więc degradacji tkanki kostnej w porównaniu do siarczanu ekstrahowanego z ryb oraz chrząstki wieprzowej. 

Jako że CS jest jednym z leków zaliczanych do grupy SYSADOA, pierwszych efektów działania można spodziewać się po kilku tygodniach stosowania preparatu [10]. 

Po zakończeniu trzymiesięcznym terapii w odpowiednio dobranej populacji pacjentów można oczekiwać, że efekt działania będzie utrzymywał się przez kilka miesięcy. 

Miejsce siarczanu chondroityny w aktualnych wytycznych i publikacjach 

W związku z coraz większą liczbą danych naukowych potwierdzających zasadność stosowania CS w chorobie zwyrodnieniowej, stosowanie CS znalazło miejsce w wytycznych i zaleceniach. European League Against Rheumatism zaleca stosowanie siarczanu w leczeniu zwyrodnienia stawów biodrowych, kolanowych i stawów ręki, z kolei wytyczne OARSI w chorobie zwyrodnieniowej kolan [4, 27, 28]. Zgodnie z rekomendacjami EULAR z 2003 r. siarczan został uwzględniony w schemacie SYSADOA w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego [5]. Poziom istotności dowodów stosowania CS został określony jako 1A, co oznacza rekomendację z dużą liczbą danych naukowych potwierdzających słuszność danej rekomendacji [5, 10]. Wydaje się, że największe korzyści ze stosowania substancji z grupy SYSADOA, w tym CS, mogą odnieść pacjenci z lekkim i umiarkowanym nasileniem zmian zwyrodnieniowych [6].

Stosowanie CS w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego jest także zalecane przez Europejskie Towarzystwo Klinicznych i Ekonomicznych Aspektów Osteoporozy i Choroby Zwyrodnieniowej (European Society for Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO) [29, 30]. Zgodnie z przeglądem systematycznym bazy Cochrane CS sam oraz w połączeniu z glukozaminą redukuje poziom dolegliwości bólowych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych oraz hamuje progresję zwężania się szpary stawowej [31].

Wyniki pracy Reginstera i wsp. [32] wykazały większą skuteczność CS niż placebo i porównywalne działanie do celekoksybu w łagodzeniu dolegliwości bólowych i poprawę funkcjonalności pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego w sześciomiesięcznym okresie obserwacji. Siarczan chondroityny podawano w dawce 800 mg na dobę, natomiast celekoksyb – 200 mg. 

Do badania włączono 604 pacjentów z pierwotną chorobą zwyrodnieniową o zaawansowaniu minimum 5 punktów w skali VAS (Visual Analog Scale). Chorzy z czwartym stopniem radiologicznego zaawansowania choroby byli wykluczeni z badania. 

Pelletier i wsp. [33] w jednej z prac wykazali przewagę CS nad celekoksybem w hamowaniu progresji zmian strukturalnych chrząstki stawowej w dwuletnim okresie obserwacji. Autorzy podzielili kohortę 194 pacjentów z pierwotną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego na grupę badawczą (CS) i kontrolną (celekoksyb). Chrząstkę stawową pacjentów oceniano na podstawie badania rezonansu magnetycznego, wykonywanego na początku badania oraz po 12 i 24 miesiącach. Zgodnie z wynikami w 12- i 24-miesięcznym okresie obserwacji w przypadku CS obserwowano mniejszą progresję utraty chrząstki stawowej w porównaniu do grupy leczonej celekoksybem. W obu grupach pacjentów uzyskano porównywalną skuteczność w łagodzeniu objawów klinicznych choroby.

Wildi i wsp. [24] oceniali skuteczność stosowania CS w aspekcie wpływu na objętość chrząstki stawowej i zmiany podchrzęstnej warstwy kostnej w porównaniu do placebo. Pacjenci przyjmowali 800 mg CS na dobę. Zgodnie z wynikami po 6 i 12 miesiącach obserwacji 
w kohorcie stosującej CS obserwowano znaczną redukcję utraty chrząstki oraz mniej nasilone zmiany w podchrzęstnej warstwie kostnej.

Podsumowanie 

Uwzględniając coraz większą liczbę badań potwierdzających skuteczność działania CS w OA, warto w praktyce klinicznej rozważyć zastosowanie siarczanu jako farmakologiczne leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową o łagodnym i umiarkowanym stopniu zaawansowania objawów. Obecnie akceptowalnym i skutecznym rozwiązaniem jest stosowanie paracetamolu oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych jako podstawy terapii w przypadku braku skuteczności metod niefarmakologicznych [5]. Należy jednak pamiętać o niepożądanych działaniach leków – zarówno paracetamolu, jak i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Substancje z grupy SYSADOA są pozbawione takich działań i charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa [34]. Niewątpliwą zaletą stosowania CS jest możliwość redukcji podaży leków przeciwbólowych, a tym samym zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań ich stosowania. 

Należy podkreślić, że rozbieżności pomiędzy wynikami badań oceniającymi skuteczność CS mogą wynikać ze stosowania siarczanów o różnym pochodzeniu i o odmiennej jakości. Proces produkcyjny, skład cząsteczki oraz stopień oczyszczenia mogą wpływać na bioprzyswajalność i skuteczność działania CS. Istotne jest stosowanie siarczanu wysoko oczyszczonego, mającego dopuszczenie farmakologiczne, a nie suplementów żywieniowych [35]. Siarczan chondroityny mający dopuszczenie do sprzedaży jako lek musi spełniać wszystkie kryteria bezpieczeństwa i jakości oraz ma określony pełen profil farmakotoksyczności i wystandaryzowane procesy produkcji. Preparaty CS dopuszczone do obrotu jako suplementy diety i sprzedawane OTC (over-the-counter) mogą nie spełniać wyżej wymienionych standardów [10]. Zgodnie z pracą Cunha i wsp. [36] jedynie 5 z 16 przebadanych próbek CS zawierało ponad 90% czystego związku, a ich zawartość odpowiadała opisom na etykietach. Najczęściej obserwowanymi czynnikami zanieczyszczającymi były maldekstryna i laktoza. W związku z powyższym istotne jest stosowanie CS wysoko oczyszczonego, mającego dopuszczenie farmakologiczne, a w związku z tym spełniającego wszystkie kryteria bezpieczeństwa i jakości z określonym profilem farmakotoksyczności oraz wystandaryzowanymi procesami produkcji. 
 

PIŚMIENNICTWO

1. Felson D.T. Clinical practice. Osteoarthritis of the knee. N Engl J Med. 2006; 354 (8): 841–8.
2. Ackerman I.N., Kemp J.L., Crossley K.M. i wsp. Hip and Knee Osteoarthritis Affects Younger People, Too. J Orthop Sports Phys Ther. 2017; 47 (2): 67–79.
3. Murphy L., Schwartz T.A., Helmick C.G. i wsp. Lifetime risk of symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2008; 59 (9): 1207–13.
4. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. i wsp. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16 (2): 137–62.
5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. i wsp. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62 (12): 1145–55.
6. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. i wsp. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006; 354 (8): 795–808.
7. Mazieres B., Hucher M., Zaim M. i wsp. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2007; 66 (5): 639–45.
8. Reichenbach S., Sterchi R,. Scherer M. i wsp. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med. 2007; 146 (8): 580–90.
9. Monfort J., Pelletier J.P., Garcia-Giralt N. i wsp. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis. 2008; 67 (6): 735–40.
10. Uebelhart D. Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16 (Suppl 3): S19–21.
11. Volpi N. Analytical aspects of pharmaceutical grade chondroitin sulfates. J Pharm Sci. 2007; 96 (12): 3168–80.
12. Anower E.K.M.F., Kimata K. Human blood glycosaminoglycans: isolation and analysis. Methods Mol Biol. 2015; 1229: 95–103.
13. Henrotin Y., Lambert C., Richette P. Importance of synovitis in osteoarthritis: evidence for the use of glycosaminoglycans against synovial inflammation. Semin Arthritis Rheum. 2014; 43 (5): 579–87.
14. Tat S.K., Pelletier J.P., Mineau F. i wsp. Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol. 2010; 37 (3): 656–64.
15. Martel-Pelletier J., Farran A., Montell E. i wsp. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules. 2015; 20 (3): 4277–89.
16. Lauder R.M. Chondroitin sulphate: a complex molecule with potential impacts on a wide range of biological systems. Complement Ther Med. 2009; 17 (1): 56–62.
17. Henrotin Y., Mathy M., Sanchez C. i wsp. Chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: from in vitro studies to clinical recommendations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010; 2 (6): 335–48.
18. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011; 19 (6): 299–306.
19. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. i wsp. Efficacy of treatment with glycosaminoglycans on experimental collagen-induced arthritis in rats. Arthritis Res Ther. 2003; 5 (3): R122–31.
20. Omata T., Itokazu Y., Inoue N. i wsp. Effects of chondroitin sulfate-C on articular cartilage destruction in murine collagen-induced arthritis. Arzneimittelforschung. 2000; 50 (2): 148–53.
21. Cho S.Y., Sim J.S., Jeong C.S. i wsp. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen-induced arthritis in DBA/1J mice. Biol Pharm Bull. 2004; 27 (1): 47–51.
22. Chou M.M., Vergnolle N., McDougall J.J. i wsp. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin-1beta, matrix metalloprotease-9, and cartilage damage in arthritis. Exp Biol Med (Maywood). 2005; 230 (4): 255–62.
23. Bauerova K., Ponist S., Kuncirova V. i wsp. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19 (11): 1373–9.
24. Wildi L.M., Raynauld J.P., Martel-Pelletier J. i wsp. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (6): 982–9.
25. Au R.Y.P., Au A.Y., Frondoza C.G. Effect of different chondroitin sulfate raw materials on pro-inflammatory gene expression in chondrocytes and monocytes. 6th Symposium of ICRSI; San Diego, CA, USA 8-11 January 20062006.
26. Cantley M.D., Rainsford K.D., Haynes D.R. Comparison of the ability of chondroitin sulfate derived from bovine, fish and pigs to suppress human osteoclast activity in vitro. Inflammopharmacology. 2013; 21 (6): 407–12.
27. Henrotin Y., Pesesse L., Lambert C. Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis. Ther Adv Musculoskelet  Dis. 2014; 6 (1): 20–34.
28. Nelson A.E., Allen K.D., Golightly Y.M. i wsp. A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: The chronic osteoarthritis management initiative of the U.S. bone and joint initiative. Semin Arthritis Rheum. 2014; 43 (6): 701–12.
29. Zhang W., Doherty M., Arden N. i wsp. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2005; 64 (5): 669–81.
30. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. i wsp. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014; 44 (3): 253–63.
31. Singh J.A., Noorbaloochi S., MacDonald R. i wsp. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 1:CD005614.
32. Reginster J.L., Group CI. CONCEPT provides robust evidence that chondroitin sulfate is superior to placebo and similar to celecoxib in the symptomatic management of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2018; 77 (2): e11.
33. Pelletier J.P., Raynauld J.P., Beaulieu A.D. i wsp. Chondroitin sulfate efficacy versus celecoxib on knee osteoarthritis structural changes using magnetic resonance imaging: a 2-year multicentre exploratory study. Arthritis Res Ther. 2016; 18 (1): 256.
34. Bannuru R.R., Schmid C.H., Kent D.M. i wsp. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 162 (1): 46–54.
35. Michel B.A., Stucki G., Frey D. i wsp. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52 (3): 779–86.
36. da Cunha A.L., de Oliveira L.G., Maia L.F. i wsp. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: Structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations. Carbohydr Polym. 2015; 134: 300–8.