Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

31 sierpnia 2018

NR 11 (Sierpień 2018)

Kolagenaza Clostridium histoliticum nie tylko w leczeniu przykurczu Dupuytrena – doniesienie wstępne

0 965

Agencja ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych zatwierdziła w 2010 r. zastosowanie kolagenazy Clostridium histoliticum do leczenia przykurczu rozcięgna dłoniowego Dupuytrena, a w dalszym etapie również w leczeniu choroby Peyroniego. Od tego czasu enzym ten jest z powodzeniem stosowany w leczeniu tych schorzeń w wielu krajach świata, w tym również w Polsce. Próby zastosowania enzymu w leczeniu choroby Ledderhose’a miały miejsce, ale w bardzo małej skali przy braku istotnych doniesień na ten temat. 
Opis wstępnego leczenia przypadków chorych na włóniakowatość guzowatą rozcięgna podeszwowego, tzw. chorobę Ledderhose’a, leczonych poprzez wstrzykiwanie leku zawierającego kolagenazę Clostridium histoliticum.
W Dolnośląskim Centrum Chirurgii Ręki w latach 2017–2018 leczono 4 pacjentów (3 mężczyzn oraz 1 kobietę) z chorobą Ledderhose’a w wieku 46–58 lat (średnia wieku to 51 lat). Okres obserwacji chorych po aplikacji leku wynosił 3–14 miesięcy (średnio 8 miesięcy). We wszystkich przypadkach choroba występowała obustronnie. 
U wszystkich chorych uzyskano lepszy komfort chodu wraz ze zmniejszeniem dolegliwości bólowych oraz zmiękczanie guza rozcięgna podeszwowego. W żadnym przypadku nie uzyskano całkowitego rozpuszczenia zmian guzowatych. 
Poprawa jakości i komfortu chorych przy dość niskim współczynniku powikłań może wzbudzić zainteresowanie dalszymi badaniami nad leczeniem choroby Ledderhose’a kolagenazą Clostridium histoliticum. Ze względu na wielkość zmian guzowatych w chorobie Ledderhose’a dalsze badania powinny mieć na celu ocenę dawki bezpiecznej potrzebnej do jak największego rozpuszczania tych zmian. 

Pierwsze doniesienia dotyczące zastosowania kolagenazy Clostridium histoliticum w leczeniu przykurczu Dupuytrena opublikowano w 2000 r. [1], a dopiero 12 lat później pojawiły się doniesienia na temat zastosowania kolagenazy w leczeniu choroby Peyroniego [2], mimo że Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zatwierdziła ją już w 2010 r. [3] Lek zawierający kolagenazę Clostridium histoliticum obecnie jest zarejestrowany do leczenia zarówno przykurczu Dupuytrena, jak i choroby Peyroniego. Włóniakowatość guzowata rozcięgna podeszwowego albo choroba Ledderhose’a jest analogicznym schorzeniem do włóknienia rozcięgna dłoniowego w przykurczu Dupuytrena. Przykurcz rozcięgna dłoniowego często również spotykany jest u chorych na chorobę Ledderhose’a [4].
Choroba Ledderhose’a polega na tworzeniu się twardych guzowatych zwłóknień w obrębie rozcięgna podeszwowego stopy. Pod skórą w okolicy łuku podłużnego zaczynają powstawać twarde, często powodujące dyskomfort, a czasem nawet i ból, guzki o średnicy sięgającej kilku centymetrów. We wczesnym stadium choroba może przebiegać w sposób bezobjawowy. Wraz ze zwiększeniem się masy guzowatej może przejść ona w postać objawową. Głównym objawem choroby jest stopniowa utrata elastyczności rozcięgna podeszwowego prowadząca do jego przykurczu. Dość często odczuwany jest dyskomfort lub nawet ból podczas chodzenia bądź biegania, zwłaszcza we wczesnych godzinach porannych. W sytuacji gdy guzki na podeszwie stopy osiągną większe rozmiary i zaczynają wchodzić w kontakt z podłożem, dodatkowy ból może wynikać z przewlekłego mechanicznego i permanentnego ucisku wywieranego przez zmiany guzowate. Pacjenci, zwłaszcza kobiety, często narzekają na brak możliwości doboru odpowiedniego obuwia do chodzenia z powodu tych twardych zmian. W zależności od przeprowadzanych statystyk u 20–50% chorych występuje ona obustronnie [4, 5]. 
Podstawą do rozpoznania choroby jest badanie fizykalne chorego. Dominuje w nim obraz twardych, guzowatych, nieruchomych, niebolesnych tworów podskórnych zlokalizowanych na podeszwowej powierzchni stóp najczęściej od ich strony przyśrodkowej, ściśle związanych z rozcięgnem podeszwowym. Skóra ponad nimi nie jest przesuwalna. W badaniu ultrasonograficznym widoczne jest wrzecionowate, ubogoechogeniczne (rzadziej izoechogeniczne) guzkowo uformowane pogrubienie struktur rozcięgna podeszwowego ograniczone hiperechogeniczną otoczką, często z licznymi linijnymi echami odzwierciedlającymi włóknistą strukturę zmiany. Występuje ona czterokrotnie rzadziej aniżeli choroba Dupuytrena i choć często z nią współwystępuje, może jednak rozwijać się niezależnie. W przypadku współwystępowania jej pierwsze kliniczne objawy pojawiają się 5–10 lat wcześniej aniżeli objawy choroby Dupuytrena. Leczeniem z wyboru u chorych mających objawy jest operacyjne wycięcie zmian guzowatych. Wiąże się to jednak z dużym zabiegiem chirurgicznym, często wykonywanym obustronnie, co niesie ze sobą pewne ryzyko wystąpienia udokumentowanych powikłań [4–7].

POLECAMY

Zdj. 1 Pacjent z chorobą Ledderhose’a
Zdj. 2 Zaznaczony obszar oraz punkty podania kolagenazy w okolicy guza podeszwowego

Materiał i metody

W okresie od lutego 2017 r. do kwietnia 2018 r. leczono 4 pacjentów z chorobą Ledderhose’a poprzez wstrzykiwanie leku zawierającego kolagenazę Clostridium histoliticum w zmienione chorobowo guzki podeszwowe (zdj. 1). Okres obserwacji wynosił 3–14 miesięcy (średnio 8 miesięcy). U 3 mężczyzn oraz 1 kobiety w wieku 46–58 lat (średnia wieku 51 lat) choroba występowała obustronnie. U jednego chorego towarzyszyła przykurczowi Dupuytrena. U wszystkich chorych występowały dyskomfort i ból przy dłuższym chodzeniu, u jedynej chorej przykurcz podeszwy utrudniał dobór odpowiedniego obuwia do chodzenia. Wszyscy chorzy zostali poinformowani o możliwości leczenia operacyjnego zmian lub próby leczenia leku zawierającego kolagenazę Clostridium histoliticum. Chorzy byli poinformowani o tym, że jest to lek stosowany głównie w leczeniu bliźniaczej choroby, jakim jest przykurcz Dupuytrena, a doniesienia dotyczące leczenia choroby Ledderhose’a tym lekiem są rzadkie i w trakcie wstępnych badań. U 3 chorych zastosowano dawkę 0,9 mg na każdy guzek podeszwowy. U jednego chorego zastosowano dawkę 1,35 mg na każdy guzek podeszwowy. Po zabiegu zalecono wyższe ułożenie kończyny przez 3–5 dni, chodzenie w twardym obuwiu, a w domu boso przez 3 tygodnie. Leki przeciwbólowe z grup niesteroidowych leków przeciwzapalnych NLPZ były przepisywane rutynowo. Nie zastosowano antybiotykoterapii profilaktycznej. Lek był podawany w rozcieńczeniu do 1 ml i w strzykawce 40 j./1 ml. Na każdy punkt (zdj. 2) podawano 3–5 jednostki (0,07–0,11 mg). 

Wyniki

Objawami najczęściej występującymi po aplikacji leku są ból, obrzęk oraz zasinienie w miejscu podawania leku. Najdłużej pacjenci skarżyli się na ból przy chodzeniu trwający nawet 2–3 tygodnie po aplikacji leku. U wszystkich chorych zaobserwowano zmiękczanie masy guzowatej wraz ze zmniejszaniem w sposób istotny dyskomfortu i bólu związanego z chodzeniem bądź bieganiem. U żadnego pacjenta nie doszło do całkowitego rozpuszczania zmian guzowatych. Nie obserwowano innych istotnych powikłań związanych z przeprowadzonym leczeniem. Wszyscy chorzy na pytanie, czy zdecydowałabyś/zdecydowałbyś się na ponowną aplikację leku, odpowiedzieli w sposób jednoznaczny: tak!

Zdj. 3 Zastosowanie kolagenazy Clostridium histolitycum u chorego z obustronnym przykurczem Dupuytrena - przed podaniem enzymu i po 24 h od podania z wyprostowanymi palcami

Dyskusja

Pierwsze doniesienia na temat przykurczu palców pochodzą od Feliksa Platera z Bazylei i datowane są na 1614 r. [8] W późniejszym czasie, ok. 1777 r., angielski chirurg, Henry Cline, po przeprowadzeniu wielu badań na zwłokach, wysunął teorię, że przykurcz może być spowodowany przez zmiany w powięzi ręki i powinien być leczony przez fasciotomię [9–11]. Szerzej problem przykurczu przedstawił w 1831 r. w serii wykładów baron Guillaume Dupuytren, od którego nazwiska pochodzi nazwa jednostki chorobowej, opisując szeroko etiologię choroby oraz jej przebieg [10, 12]. Jest to postępujące schorzenie, które może doprowadzić do utrwalonego ustawienia zgięciowego palców ręki – przykurczów w stawach śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych.
Przerost struktur powięziowych może występować także w innych okolicach ciała. Zmiany chorobowe poza ręką najczęściej występują na powierzchni podeszwowej stopy, jako włóniakowatość guzowata rozcięgna podeszwowego lub choroba Ledderhose’a – na grzbietowej powierzchni ręki ponad stawami międzypaliczkowymi bliższymi i noszą nazwę choroby Garroda – oraz na prąciu jako choroba Peyroniego [7, 13, 14].
Przykurcz Dupuytrena powstaje na skutek nasilonej proliferacji fibroblastów oraz odkładania się w rozcięgnie dłoniowym kolagenu (typu 3 i 5) i gliozaminoglikanów. Pomimo licznych badań nie jest znana przyczyna tworzenia się powyższych procesów. Istnieje podejrzenie, że wpływ na to może mieć zwiększona proliferacja miofibroplastów, na którą oddziałują następujące czynniki: rozrost fibroblastów, pobudzenie płytek oraz transformujący czynnik wzrostu.
Obecnie wymienia się trzy główne teorie rozwoju schorzenia, a mianowicie:

  • genetyczne uwarunkowanie – teoria ta zakłada zwiększone ryzyko powstania przykurczu Dupuytrena w przypadku zdiagnozowania schorzenia w rodzinie; szacuje się, że możliwości rozwoju przykurczu kształtują się wówczas na poziomie 25–60%,
  • powinowactwo nerwowe – w związku z tym, że zmiany zachodzą głównie w obrębie małego oraz serdecznego palca, zauważono współwystępowanie przykurczu Dupuytrena z chorobami układu nerwowego, zwłaszcza nerwu łokciowego,
  • mikrourazy  – według tej teorii wpływ na powstanie przykurczu Dupuytrena mogą mieć urazy, przeciążenia oraz przeciążenia mechaniczne; może wówczas dochodzić do drobnych wylewów krwi do rozcięgna, na skutek czego może nastąpić proces włóknienia[4, 8, 12, 15–17].

Leczeniem z wyboru w przykurczu Dupuytrena jest do chwili obecnej leczenie chirurgiczne jednoetapowe (jako aponeurektomia lub fasciektomia, lub dermofasciektomia z następczym przeszczepem skóry) bądź dwuetapowe (jako aponeurotomia z następową aponeurektomią) [18–20]. Od prawie dwóch dekad istnieje możliwość rozpuszczania zmian patologicznych rozcięgna dłoniowego poprzez wstrzykiwanie leku zawierającego kolagenazę Clostridium histoliticum. W centrum, w którym pracuje autor, metoda ta jest najczęściej stosowaną w leczeniu przykurczu Dupuytrena (zdj. 3). Jest praktycznie niebolesna, okres rekonwalescencji jest kilkutygodniowy (podczas gdy w przypadku leczenia chirurgicznego może on potrwać kilka miesięcy), a nawroty ocenia się na podobnym poziomie co po leczeniu chirurgicznym. Po kilkunastu latach od pojawienia się pierwszych doniesień o zastosowaniu kolagenazy w leczeniu przykurczu Dupuytrena zaczęły się pokazywać doniesienia na temat zastosowania kolagenazy w leczeniu choroby Peyroniego z bardzo dobrymi wynikami, z taką różnicą, że dawka potrzebna do leczenia choroby Peyroniego często przewyższała kilkakrotnie dawkę potrzebną do leczenia jednej zmiany w przykurczu Dupuytrena. Obecnie nie ma rzetelnych i jednoznacznych informacji czy doniesień na temat zastosowania tej samej metody w bliźniaczej chorobie stóp, jaką jest choroba Ledderhose’a [21]. W naszej ocenie może to wynikać z powodu wielkości zmian podeszwowych i dużych dawek potrzebnych do ich rozpuszczenia, zwłaszcza że bardzo często zmiany te występują obustronnie. W naszym materiale największą dawką, którą zastosowano u jednego chorego, było 2,7 mg podzielone na dwie zmiany. Dawka ta nie powodowała całkowitego rozpuszczania zmian, natomiast w sposób istotny doprowadziła do ich rozmiękczania i poprawiła jakość bezbolesnego chodu chorego. Autor ma świadomość, że materiał jest dość znikomy, ale stanowi on największy opisany dotąd materiał kliniczny chorych na chorobę Ledderhose’a z zastosowaniem kolagenazy do jej leczenia. 

Podsumowanie

Zastosowanie kolagenazy Clostridium histoliticum w leczeniu choroby Ledderhose’a znajduje się w trakcie wstępnych badań. Obecne wyniki leczenia są obiecujące i wskazują na konieczność wykonania badań wieloośrodkowych z zastosowaniem większych dawek leku odpowiednich do uzyskanych wyników i zależnych od wstępnych wielkości zmian guzowatych rozcięgna podeszwowego. 

Piśmiennictwo

  1. Gelbard M., Lipshultz L.I., Tursi J. i wsp. Phase 2b study of the clinical efficacy and safety of collagenase Clostridium histolyticum in patients with Peyronie disease. J Urol 2012; 187: 2268–2274.
  2. Gilpin D., Coleman S., Hall S. i wsp . Injectable collagenase Clostridium histolyticum: a new nonsurgical treatment for Dupuytren’s disease. J Hand Surg Am 2010; 35: 2027–2038.e1.
  3. Degreef I., Steeno P., De Smet L. A survey of clinical manifestations and risk factors in women with Dupuytren’s disease. Acta Orthop Belg 2008; 74: 456–460.
  4. Aluisio F.V., Mair S.D., Hall R.L. Plantar fibromatosis: treatment of primary and recurrent lesions and factors associated with recurrence. Foot Ankle Int 1996; 17: 672. 
  5. Bedi D.G., Davidson D.M. Plantar fibromatosis: most common sonographic appearance and variations. J Clin Ultrasound 2001; 29: 499–505.
  6. de Bree E., Zoetmulder F.A., Keus R.B. i wsp. Incidence and treatment of recurrent plantar fibromatosis by surgery and postoperative radiotherapy. Am  J Surg 2004; 187: 33–38.
  7. Hueston J. Dupuytren’s contracture. J Hand Surg B  1993; 18: 806. 
  8. Elliot D. The early history of Dupuytren’s disease. Hand Clin 1999; 15: 1–19.
  9. Elliot D. Pre-1900 literature on Dupuytren’s disease. Hand Clin 1999; 15: 175–181. 
  10. Dupuytren G. De la retraction des doigts par suite d’une affection de l’apponeurose palmaire. J Univ Med Chir Paris 1831; 5: 352. 
  11. Hueston J. Lessons in Dupuytren’s disease. Ann Chir Main Memb Super 1992; 11: 349–354.
  12. van der Veer W.M., Hamburg S.M., de Gast A. i wsp. Recurrence of plantar fibromatosis after plantar fasciectomy: single-center long-term results. Plast  Reconstr Surg 2008; 122: 486–491.
  13. Abdel Raheem A., Johnson M., Abdel-Raheem T. i wsp. Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of Peyronie’s Disease-A Review of the Literature and a New Modified Protocol. Sex Med Rev 2017; 5: 529–535.
  14. Mikkelsen O.A. Epidemiology of a Norwegian population. W: McFarlane R.M., McGrouther D.A., Flint M.H. (red.). Dupuytren’s Disease: Biology and Treatment. Churchill Livingstone, New York 1990; 191.
  15. AlQattan M. Factors in the Pathogenesis of Dupuytren’s Contracture. J Hand Surg Am 2006; 31: 1527–1534.
  16. Flatt A.E. The Vikings and Baron Dupuytren’s disease. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2001; 14: 378–384.
  17. Mullins P.A. Postsurgical rehabilitation of Dupuytren’s disease. Hand Clin 1999; 15: 167–174.
  18. Boyer M.I., Gelberman R.H. Complications of the operative treatment of Dupuytren’s disease. Hand Clin 1999; 15: 161–166.
  19. Abe Y., Rokkaku T., Ofuchi S. i wsp. An objective method to evaluate the risk of recurrence and extension of Dupuytren’s disease. J Hand Surg Br 2004; 29: 427–430.
  20. Hammoudeh Z.S. Collagenase Clostridium histolyticum injection for plantar fibromatosis (Ledderhose disease). Plast Reconstr Surg 2014; 134: 497e–498e.
     

Przypisy