Choroby reumatyczne to szeroka grupa schorzeń, charakteryzująca się obecnością przewlekłych zmian zapalnych w obrębie tkanki łącznej, zajmująca się zmianami w układzie narządu ruchu o etiologii nieurazowej 1. W większości przypadków u podłoża chorób reumatycznych leżą reakcje autoimmunologiczne. Wspólne objawy mogą obejmować dolegliwości bólowe ograniczenie ruchomości w stawach, w skrajnych przypadkach prowadząc do ankylozy stawu. Spektrum chorób reumatycznych obejmuje około 300 jednostek chorobowych. Najczęściej stosowana klasyfikacja została przedstawiona w 1983 roku przez American College of Rheumatology (ACR) 2 i obejmuje 10 grup chorób: układowe choroby tkanki łącznej, spondyloartropatie, chorobę zwyrodnieniową stawów, zapalenia stawów, pochewek ścięgien i kaletek maziowych z towarzyszącym zakażeniem, nowotwory, zaburzenia nerwowo-naczyniowe, choroby chrząstek i kości, zmiany pozastawowe oraz inne choroby. Szczegółowe zasady leczenia każdej z chorób reumatycznych przekracza ramy jednego artykułu – w pracy przedstawione zostaną zasady leczenia i postępowania w przypadku jednych z najczęściej występujących schorzeń z tej dziedziny: reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS, grupa I – układowe choroby tkanki łącznej) oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK, grupa II – spondyloartropatie).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są najczęściej przepisywanymi lekami przeciwbólowymi 3. W aspekcie leczenia chorób reumatoidalnych bardzo istotne jest ich działanie przeciwzapalne, ponieważ jak wcześniej wspomniano, u podłoża bólu i dolegliwości większości chorób reumatoidalnych leży stan zapalny 4.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują lepszą skuteczność w zmniejszaniu bólu niż paracetamol, mają jednak więcej działań niepożądanych5. Mechanizm działania NLPZ polega na odwracalnym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy, która odpowiada za przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyn i leukotrienów 6. Cyklooksygenaza 1 (COX-1) występuje fizjologicznie i wpływa korzystnie m.in. na regulację przepływu krwi w nerkach i funkcjonowanie płytek krwi i układu pokarmowego. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest wydzielana głównie w odpowiedzi na cytokiny prozapalne, a produkty przemiany kwasu arachidonowego wpływają na zwiększenie przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Za działania niepożądane NLPZ odpowiada głównie hamowanie COX-1 7. Prostaglandyny odgrywają istotną rolę w etiologii stanu zapalnego oraz nocyceptywnym odbiorze bodźców bólowych. W aspekcie chorób reumatoidalnych wykazano,
że powstałe w wyniku działania COX prostaglandyny stymulują produkcję interleukiny 6 (IL-6) przez komórki tkanki kostnej, co również wpływa na nasilenie procesu zapalnego 8. W wyniku działania NLPZ dochodzi do zmniejszenia stężenia czynnika wzrostu śrdóbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), który w zmienionej zapalnie błonie maziowej
wpływa na angiogenezę i wykazuje dodatnią korelację z nasileniem progresji choroby i dolegliwości z nią związanych 9.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne można podzielić na: nieselektywne (działają zarówno na COX-1, jak i COX-2), bardziej selektywne względem COX-2 oraz działające wybiórczo na COX-2.
Do głównych działań niepożądanych NLPZ zalicza się m.in. gastrotoksyczność, nefrotoksyczność wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych 10. Do najczęściej stosowanych NLPZ nieselektywnych zaliczają się: diklofenak, ketoprofen oraz naproksen. Ketoprofen, poza standardowym działaniem na COX, hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego oraz
aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile 11. Jego stosowanie wiąże się z relatywnie wysokim ryzykiem krwawień z górnego odcina przewodu pokarmowego 12. Diklofenak jest jednym z najcześciej stosowanych NLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawów i chorobach reumatycznych. Podobnie jak ketoprofen, hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego. Naproksen hamuje aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile. Meloksykam i nimesulid należą do grupy NLPZ bardziej selektywnych względem COX-2. Z tego względu leki te są pozbawione części działań niepożądanych nieselektywnych NLPZ. Zgodnie z danymi meloksykam jest drugim co do częstości stosowania NLPZ w Stanach Zjednoczonych w chorobie zwyrodnieniowej stawów (osteorthritis – OA), RZS i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów 13. Zalicza się go do wybiórczych inhibitorów COX-2 [12]. Nimesulid jest kolejnym NLPZ, który może być stosowany do leczenia OA i chorób reumatoidalnych z dobrym efektem. Jest selektywnym inhibitorem COX-2, a działanie na COX-1 jest minimalne.
Nimesulid to NLPZ, który poprzez swoje właściwości farmakologiczne hamuje nie tylko COX-2, lecz także
nadtlenki anionowe generowane przez neutrofile, przez co blokuje syntezę czynników aktywowania płytek (platelet-activating factor – PAF), czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α), metaloproteinaz oraz ma niewielkie działanie antyhistaminowe 14. Stosowanie tego leku powinno być rozważone w przypadku zaostrzenia RZS, gdyż nimesulid wykazuje działanie hamujące na kolagenazę 15. Dlatego ten lek ma dużą skuteczność w leczeniu OA kręgosłupa związany z wpływem na kolagenazę oraz metaloproteinazy 16. W grupie pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego najbezpieczniejsze NLPZ to naproksen, meloksykam i nimesulid. Ponadto uznaje się, że dwa ostatnie nie wchodzą w interakcje kliniczne z lekami przeciwpłytkowymi. W najnowszych badaniach wykazano również, że nimesulid może mieć protekcyjny wpływ na błonę śluzową żołądka i chronić ją przed szkodliwym działaniem etanolu oraz innych NLPZ. Prace badawcze wykazały większą redukcję osoczowego PGE2 oraz mniejsze uszkodzenie śluzówki u pacjentów leczonych preferencyjnymi inhibitorami COX-2. Wykazano, że nimesulid ma ochronne działanie na błonę śluzową żołądka poprzez zwiększenie poziomu PGE2 17. Indukowana cytoprotekcja jest reakcją obronną błony śluzowej żołądka na niską dawkę środka mającego szkodliwy na nią wpływ. W szczególności polega to na indukcji syntezy prostaglandyny E2, która wpływa na zwiększenie wydzielania śluzu, dwuwęglanów oraz hamowanie apoptozy. Oprócz tego niektórzy autorzy wskazują prawdopodobny ochronny wpływ preferencyjnych inhibitorów COX-2 na błonę śluzową przewodu pokarmowego poprzez hamowanie produkcji leukotrienów oraz zapobieganie uwalnianiu histaminy z komórek tucznych. W innej pracy przeprowadzonej na modelu zwierzęcym udowodniono ochronny wpływ nimesulidu na błonę śluzową żołądka przed działaniem karcynogenów oraz współistniejącemu zakażeniu Helicobacter pylori. W wielu badaniach udowodniono, że zakażenie H. pylori
indukuje podwyższenie ekspresji mRNA dla COX-2,
co tym samym powoduje zwiększenie syntezy prostaglandyn, w szczególności prostaglandyny E2 18. Dlatego postuluje się, że nimesulid swoje antykancerogenne działanie zawdzięcza hamowaniu COX-2. Nimesulid hamuje pośrednio telomerazę w komórkach nowotworowych poprzez bezpośrednie hamowanie syntezy kinazy proteinowej B 19. Z kolei z innych badań wynika, że lek ten indukuje apoptozę komórek nowotworowych oraz zwiększa proporcję komórek znajdujących się w fazach G0/G120. Kwestia hepatotoksyczności nimesulidu pozostaje nadal problemem do rozważenia przy podejmowaniu decyzji o wdrożeniu leczenia, jednak częstość występowania tego typu powikłań
nie wydaje się większa w stosunku do innych NLPZ. Euro-
pean Medicines Agency zaleciła stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres, nie dłużej niż 15 dni. Zastosowanie NLPZ, jak wszystkich leków, nie jest wolne od powikłań, dlatego terapia taka powinna być stosowana najkrócej jak to możliwe 21.
Choroba zwyrodnieniowa – strategie leczenia zaostrzenia objawów
Dokładny opis strategii leczenia OA wykracza poza ramy tego opracowania. Przyjmuje się, że leczenie OA dzieli się na zachowawcze (niefarmakologiczne i farmakologiczne) oraz zabiegowe (osteotomie, artroskopie, aloplastyki). W przypadku nieskuteczności metod niefarmakologicznych (dieta, ćwiczenia, fizykoterapia, rehabilitacja) wdrażane są leki zgodnie z drabiną anelgetyczną. Na chwilę obecną nie istnieje lek hamujący progresję OA lub powodujący cofanie się istniejących już zmian. W związku z tym leczenie farmakologiczne ma na celu zmniejszenie dolegliwości bólowych, przyspieszenie procesu rehabilitacji, umożliwienie powrotu do aktywności fizycznej oraz opóźnienie momentu, w którym wskazane jest wdrożenie leczenia operacyjnego. W leczeniu przewlekłym stosuje się paracetamol, leki z grupy niesteroidowych przeciwzapalnych, słabe i silne opioidy oraz tzw. koanalgetyki. W okresie zaostrzenia objawów choroby najbardziej skuteczne wydają się NLPZ. Jako jedyne z drabiny analgetycznej wykazują nie tylko działanie przeciwbólowe, ale także przeciwzapalne, a w OA, jak w każdej chorobie
reumatoidalnej, istotną komponentę zmian oraz dolegliwości stanowi stan zapalny. Diklofenak jest jednym
z najczęściej stosowanych NLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Podobnie jak ketoprofen hamuje zdolność przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca stanu zapalnego. W przypadku naproksenu stwierdzono działanie hamujące aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile. Wykazano,
że w populacji chorych na OA stawu kolanowego, jako jeden z nielicznych nie powoduje zwiększenia ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 22.
Reumatoidalne zapalenie stawów – strategie leczenia
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, zapalaną chorobą o podłożu autoimmunologicznym o nieznanej etiologii. Do cech charakterystycznych należą stany zapalne błony maziowej, często symetryczne, które wtórnie prowadzą do destrukcji chrząstki stawowej, niepełnosprawności i nasilonych dolegliwości bólowych 23.
W przypadku leczenia RZS obowiązuje obecnie aktu-
alizacja wytycznych European League Against Rheumatism (EULAR) z 2016 r. Celem terapii jest osiągnięcie remisji choroby oceniane na podstawie wytycznych EULAR i ACR lub zmniejszenie jej aktywności. Zgodnie z zaleceniami cel leczenia powinien zostać osiągnięty w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W przypadku braku efektów po 3 miesiącach należy zmienić
lub zmodyfikować leczenie 24.
Podstawą długoterminowej terapii RZS jest stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh). Zgodnie z zaleceniami leczenie należy wdrożyć bezzwłocznie po rozpoznaniu choroby, ponieważ zapobiegają oraz opóźniają wystąpienie zmian destrukcyjnych w obrębie stawów 25. LPMCh dzieli się na syntetyczne (metotreksat, sulfasalazyna, leflunomid, związki złota, chlorochina, hydroksychlorochina, tofacytynib, baricytynib) oraz biologiczne (nieantycytokinowe – abatacept, rytuksymab i antycytokinowe – adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab, tocilizumab, sarilumab). W przypadku braku przeciwwskazań lekiem pierwszego wyboru po rozpoznaniu RZS jest metotreksat wraz z odpowiednią suplementacją kwasem foliowym. Można go stosować w monoterapii lub w połączeniu z innymi LMPCh. W przypadku nietolerancji, nieskuteczności lub przeciwwskazań należy włączyć inny lek z grupy konwencjonalnych LMPCh. Jeśli założony efekt leczenia nie zostanie osiągnięty w ciągu 6 miesięcy, należy zmienić leki na jeden z grupy biologicznych LMPCh lub celowanych syntetycznych LMPCh (w przypadku występowania niekorzystnych czynników rokowniczych) lub inny z grupy konwencjonalnych LMPCh (niewystępowanie niekorzystnych czynników rokowniczych). Zasadniczo wszystkie leki z grupy syntetycznych celowanych oraz biologicznych LMPCh powinny być stosowane w skojarzeniu z metotreksatem lub innym lekiem z grupy konwencjonalnych LMPCh.
Poza leczeniem podstawowym często do opanowania zaostrzeń choroby konieczne jest włączenie dodatkowych leków, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub glikokortykosteroidów 26. Zgodnie z zaleceniami EULAR po ustaleniu rozpoznania zasadne jest dołączenie do terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby sterydów podawanych ogólnoustrojowo przez ok. 6 miesięcy, stopniowo zmniej-
szając dawki 27.
Obecnie prowadzone są liczne badania zastosowania inhibitorów szlaków przekaźnikowych JAK (tofacitinib, baricitinib) w leczeniu RZS28. Wyniki są obiecujące. Zgodnie z wytycznymi European Medicines Agency (EMA) tofacitinib może być stosowany z metotreksatem w leczeniu RZS o umiarkowanym i ciężkim stopniu aktywności u pacjentów, u których stosowanie dwóch leków modyfikujących przebieg choroby było nieskuteczne lub ich nie tolerowali. W przypadku przeciwwskazań lub nietolerancji metotreksatu może być stosowany w monoterapii.
Podobne zalecenia odnoszą się do baricitinibu 29.
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – strategie leczenia
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest chorobą o nieznanej etiologii charakteryzującą się występowaniem przewlekłych, postępujących zmian zapalnych. Najczęściej dotyczy stawów krzyżowo-biodrowych oraz stawów i więzadeł kręgosłupa, prowadząc stopniowo do ich usztywnienia 30. Poza charakterystycznymi zmianami w narządzie ruchu
u ok. 1/3 chorych mogą wystąpić zmiany zapalne przedniego odcinka błony naczyniowej oka, a u 1/10 zmiany w układzie krążenia, takie jak: zapalenie osierdzia, zaburzenia funkcjonowania układu bodźcoprzewodzącego serca, zapalenie aorty lub niedomykalność zastawki aortalnej 31. Wyróżnia się osiową i obwodową postać ZZSK, a podział ten determinuje częściowo wybór odpowiedniej terapii. Terapia powinna być dostosowana indywidualnie, również z uwzględnieniem czynników psychospołecznych oraz obciążeń pacjenta. Nadrzędne cele terapii ZZSK to jak najdłuższe utrzymanie dobrej jakości życia związanej ze zdrowiem poprzez kontrolowanie objawów choroby i stanu zapalnego 32. Optymalne leczenie obejmuje łączenie metod niefarmakologicznych i farmakologicznych. Podstawą leczenia niefarmakologicznego jest fizykoterapia, w szczególności kinezyterapia. Działania takie mają na celu zapobieganie bądź opóźnienie wystąpienia ankylozy stawów kręgosłupa i/lub stawów obwodowych. W przypadku nieskuteczności metod zachowawczych wdrażana jest farmakoterapia. Obecnie w aspekcie osiowej postaci ZZSK obowiązuje aktualizacja wytycznych EULAR z 2016 r. 33. Etap I obejmuje wspomniane wcześniej metody zachowawcze, takie jak ćwiczenia fizyczna, fizykoterapię oraz edukację pacjenta. W przypadku braku efektów klinicznych zalecane jest wprowadzenie NLPZ, które jak wspomniano wcześniej, stanowią podstawę leczenia ZZSK. Do kolejnego etapu przechodzi się w przypadku nieskuteczności, nietolerancji bądź przeciwwskazań do stosowania NLPZ. Wybór kolejnych strategii leczenia jest uzależniony od formy choroby. W przypadku dominowania objawów osiowych zaleca się wprowadzenie inhibitorów czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α; etap II dla postaci osiowej). Skuteczność terapii ocenia się po 12 tygodniach. Jeśli jest nieskuteczna, należy zamienić inhibitor TNF-α na inny lek z tej grupy bądź inhibitor interleukiny 17 (IL-17; etap III). Jeśli dominują objawy obwodowe, można rozważyć miejscowe podawanie glikokortykosteroidów lub wprowadzenie terapii sulfasalazyną (etap II dla postaci obwodowej).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne jako strategia pierwszego wyboru powinny być stosowane w maksymalnych tolerowanych dawkach 34. Zalecenie takie było obecne w wytycznych EULAR z 2010 r. i zostało podtrzymane w 2016 r. ze względu na pozytywne wyniki stosowania NLPZ oceniane na podstawie skali ASAS. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych tej grupy leków oraz częstą konieczność przewlekłego ich przyjmowania w tej grupie chorych powinno się je zalecać jedynie u chorych mających objawy35. W przypadku niewystarczającego efektu analgetycznego można rozważyć włączenie do terapii paracetamolu lub leków opioidowych. Zalecane w II i III etapie leczenia inhibitory TNF-α należą to tzw. biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby (bLMPCh). Wśród najczęściej stosowanych wymienia się: etanercept, infliksymab, adalimumab, golimumab, certolizumab.
Podsumowanie
Postęp medycyny w ostatnich latach rzucił nowe światło na etiologię oraz możliwości leczenia wielu chorób reumatycznych. Niestety, pomimo dostępności nowych leków i terapii wciąż nie wszystkie z chorób jesteśmy w stanie skutecznie leczyć. Należy podkreślić, że choroby reumatyczne często dotyczą osób młodych, w związku z czym szybka diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego leczenia jest kluczowe dla progresji i przyszłego rokowania pacjentów. Niesteroidowe leki przeciwzapalne pozostają często kluczową metodą leczenia zaostrzeń i doraźnego opanowywania objawów wielu chorób reumatycznych.
