ASU w leczeniu kolejnych etapów choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Patogeneza i obraz kliniczny poszczególnych etapów ChZS 

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) to przewlekłe schorzenie układu ruchu, które prowadzi do uszkodzenia struktur stawu: chrząstki, podchrzęstnej warstwy kości oraz błony maziowej. Powoduje występowanie przewlekłego bólu oraz niepełnosprawności.
Jest najczęstszym schorzeniem układu ruchu i wiąże się z obniżeniem jakości życia pojedynczego pacjenta oraz istotnym negatywnym wpływem na całe społeczeństwo [1]. 
Częstość występowania ChZS w populacji ogólnej systematycznie wzrasta. Choroba najczęściej dotyczy stawu kolanowego, rzadziej stawu biodrowego. Dane amerykańskie (badania populacyjne) pokazują, że objawową chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego (gonartrozę) stwierdza się u blisko 9,3% osób w wieku powyżej 60 lat, a szacowane całkowite ryzyko jej wystąpienia w ciągu całego życia wynosi 13,8% [2]. Wskazuje się również na znaczny wzrost częstości występowania gonartrozy w postaci od umiarkowanej do ciężkiej – z 3,7% w 1990 r. do 26,7% w 2017 r. [3]. Dane te podkreślają rosnące obciążenie zdrowia publicznego chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i wskazują na potrzebę opracowania skutecznych strategii terapeutycznych. 

Diagnostyka ChZS

Diagnostyka ChZS opiera się na odpowiednio zebranym wywiadzie (bóle stawów przez większość dni w miesiącu poprzedzającym) oraz klasycznym badaniu radiologicznym (RTG). Zazwyczaj zaawansowanie zmian zwyrodnieniowych w RTG ocenia się za pomocą skali Kellgrena i Lawrence’a (okres radiologiczny I–IV) [4]. 
Warto zwrócić uwagę na wysoką przydatność kliniczną badania ultrasonograficznego (USG) i rezonansu magnetycznego (MR), szczególnie na wczesnych etapach ChZS. USG umożliwia ocenę tkanek miękkich okołostawowych, zapalenia błony maziowej oraz ilości chrząstki szklistej (chondromalacja stopnia I–IV). Badanie MR daje najpełniejszy obraz stawu z uwzględnieniem chrząstki, kości podchrzęstnej, szpiku kostnego, tkanek miękkich i błony maziowej [5]. 
Obiecującym narzędziem diagnostycznym we wczesnej ChZS wydaje się także wibroartrografia. Rejestruje ona mikrodrgania stawu za pomocą czujników rozmieszczonych na skórze [6]. Technika ta wykazała wysoką czułość i powtarzalność w początkowym okresie destrukcji chrząstki stawowej. 

Patogeneza ChZS

We wczesnych stadiach choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego pod wpływem czynników mechanicznych (przeciążenia, urazu) dochodzi do zmian w strukturze i zawartości kolagenu typu II i proteoglikanów w chrząstce. Utrzymywanie się nieprawidłowego lub nadmiernego obciążenia stawu prowadzi do pokonania mechanizmów kompensacyjnych i ostatecznie do uszkodzenia i erozji chrząstki stawowej [7]. W odpowiedzi na erozję chrząstki chondrocyty przechodzą fazę hipertrofii, zwiększając syntezę macierzy oraz produkując mediatory zapalne, które nasilają degenerację chrząstki [8]. 
Ostatecznym etapem destrukcji chrząstki jest apoptoza chondrocytów, prowadząca do przewagi procesów katabolicznych nad anabolicznymi w zakresie kolagenu typu II i proteoglikanów chrząstki. Mediatory zapalne rozprzestrzeniają się równocześnie na inne struktury stawowe, co prowadzi do zmian w błonie maziowej (przerostu i przekrwienia) i kości podchrzęstnej (sklerotyzacji) [9]. Ostatecznie na powierzchni chrząstki powstają szczeliny, a wolne fragmenty chrząstki stymulują dodatkowo stan zapalny błony maziowej. Maziówka pozostająca w przewlekłym stanie zapalnym zwiększa wydzielanie cytokin prozapalnych oraz obniża produkcję proteoglikanu 4 (PRG4, lubrycyny) i kwasu hialuronowego – substancji mających kluczowe znaczenie dla utrzymania „smarujących” właściwości płynu stawowego [10]. 
Ostatnie lata przyniosły zmianę rozumienia roli podchrzęstnej warstwy kości. Nie traktuje się jej obecnie jako elementu obrazu zaawansowanej ChZS – jest to ważny uczestnik początkowych etapów choroby. Wykazano, że wczesne zaburzenia ukrwienia, zwłaszcza odpływu żylnego, w kości podchrzęstnej powodują zmiany fizykochemiczne, które stymulują osteoblasty do ekspresji cytokin odpowiedzialnych za remodeling kości i destrukcję chrząstki [11]. 
W patogenezie ChZS istotne znaczenie odgrywa starzenie się komórkowe chondrocytów [12]. Proces ten jest związany z postępującą redukcją aktywności cyklu komórkowego, opornością na apoptozę oraz rozwojem fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem (senescence-associated secretory phenotype – SASP). Różne typy cząsteczek mogą reprezentować SASP, jednak w kontekście ChZS są to przede wszystkim cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6). Substancje należące do SASP są produkowane nie tylko przez chondrocyty, ale także przez inne komórki obecne w stawie objętym chorobą zwyrodnieniową (osteoblasty, fibroblasty błony maziowej, makrofagi) [13]. 

Podstawowa rola zapalenia w progresji ChZS 

Proces zapalny w ChZS tlący się w błonie maziowej angażuje mediatory zarówno humoralne, jak i komórkowe [14]. Kluczową rolę w tym procesie odgrywają cząsteczki określane jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (damage-associated molecular patterns – DAMP). Reprezentują one małe fragmenty wytwarzane podczas degradacji chrząstki, uwalniane do przestrzeni stawowej [15]. DAMP stymulują produkcję mediatorów zapalnych przez fibroblasty i makrofagi błony maziowej. W odpowiedzi chondrocyty wytwarzają metaloproteinazy, które stanowią bezpośredni czynnik powodujący degradację chrząstki stawowej, zamykając błędne koło uszkodzenia chrząstki stawowej. 
DAMP mogą aktywować różne typy receptorów znanych jako receptory rozpoznające wzorce (pattern recognition receptors – PRR), które występują na powierzchni wielu komórek, m.in. synowiocytów i chondrocytów. Po związaniu DAMP z PRR kaskada sygnałowa powoduje aktywację kluczowych czynników regulatorowych dla odpowiedzi zapalnej, z których najistotniejszym jest czynnik jądrowy kB (NF-kB) [16]. Aktywacja NF-kB wywołuje zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych, w tym przede wszystkim czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), enzymów katabolicznych (metaloproteinazy macierzy – MMP) oraz aktywację kaskady dopełniacza. U pacjentów z aktywnym klinicznie zajęciem stawu w przebiegu procesu zwyrodnieniowego wzrasta ekspresja licznych interleukin prozapalnych (IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18, IL-22), a ich stężenie koreluje z klinicznymi objawami choroby [17]. 
Jednocześnie w badaniu histopatologicznym błony maziowej można potwierdzić zmiany przypominające reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) – wzrost ilości naciekających błonę leukocytów, pojawienie się komórek endotelialnych oraz rozwój nadmiernego unaczynienia. 
Wydaje się, że interakcja pomiędzy błoną maziową a chrząstką stawową, opierająca się na produkcji DAMP, cytokin prozapalnych oraz metaloproteinaz, stanowi główny mechanizm w etiopatogenezie ChZS [18]. 

SYSADOA w terapii ChZS 

Obecnie nie dysponujemy lekami modyfikującym przebieg ChZS (disease-modifying osteoarthritis drugs – DMOADs), które pozwoliłyby nie tylko wpływać na objawy kliniczne (ból, sztywność), ale także zatrzymać postęp zmian radiologicznych (osteofity, sklerotyzacja podchrzęstna, zwężenie szpary stawowej).
Dlatego też ważną rolę w farmakoterapii odgrywają wolno działające leki objawowe w ChZS, tzw. SYSADOA (symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis). 
W Polsce zarejestrowano trzy substancje czynne z tej grupy: 

• ASU (niezmydlające się frakcje oleju awokado i oleju sojowego – avocado soyabean unsaponifiable),
• siarczan chondroityny, 
• siarczan (chlorowodorek) glukozaminy. 

Niektórzy autorzy do grupy tej zaliczają również preparaty kwasu hialuronowego podawane dostawowo (tzw. wiskosuplementacja). 
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność SYSADOA w leczeniu ChZS w zakresie działania przeciwbólowego oraz chondroprotekcyjnego (spowolnienie postępu zmian radiologicznych). Wszystkie leki z grupy SYSADOA charakteryzują się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa, rzadko wywołują działania niepożądane (zwykle przemijające, łagodne objawy dyspeptyczne) i mogą być bezpiecznie kojarzone z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) stosowanymi ogólnie. 
Decydując się na terapię SYSADOA, trzeba pamiętać o ich powolnym działaniu i wynikającym z tego opóźnionym efekcie klinicznym. Istotna klinicznie redukcji bólu występuje zwykle po mniej więcej sześciu–ośmiu tygodniach systematycznego stosowania. W przypadku niektórych leków (ASU) pozwala to na redukcję sumarycznej dawki NLPZ, a więc poprawę bezpieczeństwa terapii [19]. 
Na początku stosowania SYSADOA należy poinformować pacjenta o co najmniej dwu–trzymiesięcznym okresie wymaganym do rzetelnej oceny skuteczności terapii. Efekt chondroprotekcyjny przejawiający się poprawą jakości chrząstki szklistej oraz spowolnieniem jej destrukcji obserwowano w badaniach klinicznych po znacznie dłuższym okresie obserwacji (ryc. 1) [20, 21]. 

Sukces terapii SYSADOA koreluje zarówno z długością, jak i z systematycznością przyjmowania leku (compliance). Przed startem leczenia należy też zwrócić uwagę, by wybrać lek, a nie suplement diety. W przypadku leków ilość i jakość substancji czynnej są ściśle określone w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL), zatwierdzone przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych oraz podlegają ciągłemu nadzorowi i monitorowaniu przez Inspekcję Farmaceutyczną oraz podmiot wprowadzający lek do obrotu. Przy stosunkowo niedużym i rozciągniętym w czasie efekcie klinicznym należy mieć pewność, że zapewnia się pacjentowi odpowiednią ilość substancji czynnej o sprawdzonej jakości. 

Podwójny mechanizm działania ASU 

ASU to połączenie w jednej kapsułce niezmydlających się frakcji olejów z awokado (100 mg) i soi (200 mg) [22].
Naturalne oleje uzyskane z owoców awokado (odmiany Hass i Fuerte) oraz ziaren soi zawierają zwykle zaledwie do 2% związków z tej grupy. Należy do nich wiele biologicznie czynnych substancji, m.in. skwalen, węglowodory nasycone (n-heptakozan), sterole (kampesterol, stigmasterol, β-sitosterol), karotenoidy, triterpenoidy i tokoferole (α-, δ-, γ-tokoferole). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano hamujący wpływ wymienionych substancji na degradację chrząstki stawowej w przebiegu ChZS [23]. 
ASU wykazuje działanie przeciwzapalne i chondroprotekcyjne – jest to związane z jego aktywnością anaboliczną i antykataboliczną. Efekt anaboliczny polega na stymulacji w chondrocytach ekspresji substancji zwiększających produkcję składników zewnątrzkomórkowej macierzy chrząstki (proteoglikanów, kolagenu typu II), przede wszystkim transformujących czynników wzrostu (TGF-β1 i TGF-β2) [24, 25]. Aktywność antykataboliczna jest realizowana przez hamowanie produkcji cytokin odpowiadających za degradację chrząstki. To hamujące antykataboliczne działanie ASU wykazano przede wszystkim w stosunku do interleukin prozapalnych – IL-1β, IL-6 i IL-8 oraz prostaglandyny PGE2 [26]. 
ASU może również wpływać bezpośrednio na metaloproteinazy macierzy chrząstki (MMP). Hamowanie syntezy m.in. kolagenazy (MMP-13) i stromelizyny (MMP-3) w chondrocytach może się przekładać na obniżenie tempa degradacji proteoglikanów i kolagenu typu II [27]. 
Pierwsze dane kliniczne dotyczące zastosowania ASU pochodzą z początku lat 70. ubiegłego wieku [28]. Od tego czasu skuteczność terapii mieszaniną niezmydlających się frakcji olejów z awokado i soi potwierdzono przede wszystkim w ChZS, a także w twardzinie oraz objawach wypadowych menopauzy [29, 30]. 
Terapia ChZS (kolano, biodro) za pomocą ASU w kilku randomizowanych badaniach klinicznych wiązała się z redukcją bólu, skróceniem trwania uczucia sztywności oraz poprawą ruchomości stawów [31]. Wraz ze zmniejszeniem nasilenia objawów ChZS kolanowego (260 pacjentów leczonych ASU lub placebo) w jednym z randomizowanych badań klinicznych wykazano nawet 50-proc. redukcję zapotrzebowania na NLPZ [32]. Bezpośrednie porównanie (60 pacjentów z gonartrozą) skuteczności mierzonej skalą WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) potwierdziło kliniczną równoważność standardowej dobowej dawki ASU (300 mg) i 75 mg diklofenaku w zakresie zmniejszenia bólu i sztywności stawu [33]. 
Nadal brakuje badań, które jednoznacznie wykazałyby skuteczność ASU w hamowaniu progresji zmian radiologicznych. Praca Lequesne’a oraz badanie ERADIAS (345 pacjentów leczonych przez trzy lata) pokazały jednak, że ubytek grubości chrząstki (zmniejszenie szerokości szpary stawowej w badaniu RTG) był istotnie niższy w podgrupie z najbardziej zaawansowanymi zmianami oraz najszybszą progresją zmian radiologicznych, która otrzymywała ASU [20, 21]. 

ASU na wczesnym i późnym etapie ChZS 

Biorąc po uwagę obecne rozumienie etiopatogenezy ChZS z dominującą rolą przewlekłego stanu zapalnego oraz podtrzymującą go stałą interakcją pomiędzy błoną maziową (fibroblasty, synowiocyty), chrząstką stawową (chondrocyty) oraz podchrzęstną warstwą kości (osteocyty), wydaje się konieczne dostosowanie metod leczenia do poszczególnych etapów rozwoju choroby. Takie podejście dobrze się wpisuje w personalizację terapii, która nie tylko zwiększa skuteczność, ale również ogranicza występowanie działań niepożądanych. 
We wczesnym okresie ChZS, przy prawidłowej ilości chrząstki stawowej (chondromalacja I stopnia), dominuje proces zapalny. Wraz z postępem choroby powoli zmniejsza się ilość i pogarsza jakość chrząstki stawowej. Schyłkowe etapy ChZS charakteryzują się znaczącym zmniejszeniem objętości chrząstki (chondromalacja III–IV stopnia), przy nadal utrzymującym się zapaleniu (błona maziowa). Przewlekły, okresowo zaostrzający się stan zapalny odpowiada za występowanie przewlekłych dolegliwości bólowych w późnej fazie choroby. 
Ewidentnym klinicznym dowodem na zapalną patogenezą bólu w schyłkowej ChZS jest pojawienie się bólów nocnych, które nie są powiązane z wykonywaniem ruchu w stawie. Bóle związane z ruchem są natomiast typowe dla wczesnych etapów choroby. Warto zwrócić uwagę, że w momencie klinicznego rozpoznania ChZS ból ma podłoże zapalne, ponieważ w tym okresie nadal obserwuje się dobrą jakość i ilość chrząstki szklistej (chondromalacja II stopnia). 
SYSADOA, mające w swoim mechanizmie przede wszystkim suplementację macierzy chrząstki, wydają się skuteczniejsze na wczesnym lub pośrednim etapie rozwoju zmian zwyrodnieniowych. W przeciwieństwie do nich ASU, mające w swoim mechanizmie efekt proanaboliczny, przeciwzapalny i antykataboliczny, może być stosowane zarówno we wczesnym, jak i w późnym okresie ChZS (ryc. 2) [34]. Słuszność takiej hipotezy może pośrednio potwierdzać wspomniana wyżej ewolucja objawów ChZS w zależności od długości trwania choroby oraz badania kliniczne z zastosowaniem ASU przede wszystkim w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. 

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu Blotmann i wsp. (n = 163, gonartroza/koksartoza 101/62) pośrednie i zaawansowane zmiany zwyrodnieniowe (II i III okres radiologiczny według Kellgrena i Lawrence’a) prezentowało aż 70,5% pacjentów [35]. Poprawę wskaźnika czynnościowego Lequesne’a (Lequesne functional index – LFI) po 90 dniach terapii ASU (300 mg na dobę) w stosunku do placebo (odpowiednio -2,3 i -1,0; p < 0,01) zaobserwowano w całej badanej grupie, a więc również u pacjentów z najbardziej zaawansowanymi zamianami. 
Zbliżone wyniki uzyskano w pracy Maheu i wsp. (n = 164, gonartroza/koksartoza 114/50), w której prowadzono terapię ASU przez sześć miesięcy [21]. Pacjenci z umiarkowaną i ciężką ChZS (II–IV okres radiologiczny) stanowili w tym badaniu 73,8% badanej populacji. Wykazano większą poprawę (obniżenie) wskaźnika LFI u pacjentów leczonych ASU w porównaniu z pacjentami otrzymujących placebo zarówno w całej grupie (-2,9 vs. -0,5; p < 0,001), jak i wśród pacjentów z gonartrozą (-4,0 vs. -1,7; p = 0,003). 
Badanie obserwacyjne przeprowadzone przez polskich reumatologów (ambulatoryjna opieka specjalistyczna) potwierdza dane z międzynarodowych randomizowanych badań klinicznych [19]. Analiza ta zasługuje na szczególną uwagę, ponieważ uwzględnia ponad 4000 pacjentów z gonartrozą. W kwalifikacji ciężkości ChZS autorzy zamiast okresem radiologicznym posłużyli się wspomnianym już wskaźnikiem LFI, w którym ciężkie upośledzenie czynności stawu kolanowego rozpoznaje się przy LFI ≥ 8 [36]. W badanej grupie przed włączeniem leczenia ciężkie i bardzo ciężkie upośledzenie funkcji stawu kolanowego stwierdzono u 55,7% pacjentów (mediana dla całej grupy LFI = 8). Po sześciu miesiącach leczenia (ASU 300 mg na dobę) wartość ta zmniejszyła się do zaledwie 18,1% (mediana dla całej grupy LFI = 4, p < 0,001) (ryc. 3). Wśród pacjentów ze skrajnie ciężkim ograniczeniem funkcji kolana (LFI > 14) leczenie ASU przyniosło największą poprawę – zmniejszenie ilości chorych z 15% przed terapią do zaledwie 2,2% w ostatniej obserwacji. 

Poprawa funkcji była związana m.in. z efektem analgetycznym, co przełożyło się na możliwość redukcji dawki leków przeciwbólowych, w tym NLPZ. Na początku obserwacji leki przeciwbólowe otrzymywało 58,8% pacjentów, a po sześciu miesiącach terapii ASU – jedynie 24,9%. W przypadku NLPZ mediana wartości definiowanych dawek dobowych (DDD) zmniejszyła się z 1 do 0,67 w trakcie obserwacji (ryc. 4). 

Przytoczone dane potwierdzają, że ASU może być lekiem przydatnym we wszystkich okresach choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, a osiągnięty wymierny efekt kliniczny w postaci redukcji dawki NLPZ przekłada się na poprawę bezpieczeństwa terapii. 

Terapia multimodalna w ChZS 

Etiopatogeneza ChZS znalazła odzwierciedlenie w europejskich i amerykańskich rekomendacjach terapeutycznych. Kładą one nacisk na metody niefarmakologiczne ze szczególnym uwzględnieniem edukacji pacjenta i aktywności fizycznej.
W leczeniu farmakologicznym podstawową rolę nadal odgrywają NLPZ. Zapewniają one szybki i skuteczny efekt analgetyczny, jednak mogą być obarczone działaniami niepożądanymi. Dlatego w długotrwałym leczeniu należy dążyć do stosowania najniższych skutecznych dawek NLPZ. 
Europejskie Towarzystwo Klinicznych i Ekonomicznych Aspektów Osteoporozy, Osteoartrozy i Chorób Mięśniowo-Szkieletowych w zaleceniach z 2019 r. dotyczących leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego rekomenduje stosowanie leków SYSADOA o jakości farmaceutycznej (leki) [37]. Kojarzenie NLPZ z lekami z grupy SYSADOA jest zatem aktualnie farmakoterapią z wyboru. Takie multimodalne podejście umożliwia ograniczenie długości stosowania NLPZ do okresów zaostrzeń choroby oraz zmienia filozofię leczenia przeciwbólowego w ChZS. Obecnie dąży się do terapii bólu ostrego, który zdecydowanie lepiej odpowiada na leczenie farmakologiczne niż ból przewlekły w układzie ruchu. 
Przeprowadzone w ostatnich latach badania pokazują, że niektóre NLPZ mają ciekawe działania pozacyklooksygenazowe, które potencjalnie mogą się okazać przydatne w terapii ChZS. Do leków, dla których in vitro wykazano działanie chondroprotekcyjne, zalicza się m.in. nimesulid. Udowodniono, że nimesulid może zmniejszać produkcję TNF-α i IL-6, hamować apoptozę chondrocytów oraz powstawanie wolnych rodników [38]. Nimesulid w warunkach laboratoryjnych obniża aktywność stromelizyny i kolagenaz oraz zwiększa produkcję inhibitora aktywatora plasminogenu, co klinicznie może się przekładać na spowolnienie postępu destrukcji chrząstki stawowej [39]. Wydaje się zatem, że połączenie SYSADOA (ASU) i nimesulidu może mieć działanie synergistyczne w ChZS. Na uwagę zasługuje też fakt, że nimesulid został zarejestrowany właśnie do leczenia bólu ostrego [40]. 
Multimodalna terapia ChZS oprócz kojarzenia metod niefarmakologicznych z NLPZ i lekami z grupy SYSADOA zakłada również dostosowanie leczenia do poszczególnych etapów rozwoju choroby. U pacjentów z wczesnymi zmianami skuteczne hamowanie zapalenia i działanie proanaboliczne ASU może opóźniać postęp zmian degeneracyjnych w chrząstce i podchrzęstnej warstwie kości. Pacjenci z zaawansowanymi zmianami w stawach w przebiegu ChZS odniosą największą korzyść z połączenia ASU i NLPZ – przyniesie im ono zmniejszenie bólu, spowolnienie zmian destrukcyjnych i umożliwi prowadzenie skutecznej rehabilitacji, a w konsekwencji poprawi jakość życia. 
W przypadku chorych z najbardziej zaawansowanymi zmianami zwyrodnieniowymi i silnymi dolegliwościami bólowymi, w tym oczekujących na zabieg endoprotezoplastyki, dołączenie ASU do leków przeciwbólowych może poprawić bezpieczeństwo terapii poprzez ograniczenie dawek analgetyków. Dotyczy to zarówno NLPZ, jak i stosowanych w najsilniejszych bólach leków opioidowych. Skojarzenie ASU z tramadolem lub paracetamolem może zapewnić utrzymanie efektu przeciwzapalnego, którego nie wykazują oba te leki, a który jest podstawą skutecznej farmakoterapii ChZS [41].

Piśmiennictwo:

1. Giorgino R., Albano D., Fusco S. et al. Knee osteoarthritis: epidemiology, pathogenesis, and mesenchymal stem cells: what else is new? An update. Int J Mol Sci 2023; 24 (7): 6405.
2. Losina E., Weinstein A.M., Reichmann W.M. et al. Lifetime risk age at diagnosis of symptomatic knee osteoarthritis in the U.S. Arthritis Care Res 2013; 65: 703–711.
3. Safiri S., Kolahi A.A., Smith E. et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990–2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann Rheum Dis 2020; 79: 819–828.
4. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rheum Dis 1957; 16: 494–502.
5. Mathiessen A., Cimmino M.A., Hammer H.B. et al. Imaging of osteoarthritis (OA): What is new? Best Pract Res Clin Rheumatol 2016; 30: 653–669.
6. Łysiak A., Froń A., Bączkowicz D. et al. Vibroarthrographic signal spectral features in 5-class knee joint classification. Sensors 2020; 20: 5015.
7. Yunus M.H.M., Nordin A., Kamal H. Pathophysiological perspective of osteoarthritis. Medicina 2020; 56: 614.
8. Chow Y.Y., Chin K.Y. The role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis. Mediat Inflamm 2020; 2020: 8293921.
9. Aaron R.K., Racine J., Dyke J.P. Contribution of circulatory disturbances in subchondral bone to the pathophysiology of osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2017; 19: 49.
10. Kuyinu E.L., Narayanan G., Nair L.S. et al. Animal models of osteoarthritis: classification, update, and measurement of outcomes. J Orthop Surg 2016; 11: 19.
11. Wu X., Crawford R., Xiao Y. et al. Osteoarthritic subchondral bone release exosomes that promote cartilage degeneration. Cells 2021; 10: 251.
12. Jeon O.H., David N., Campisi J. et al. Senescent cells and osteoarthritis: a painful connection. J Clin Investig 2018; 128: 1229–1237.
13. Liu J., Liu Y., Chen J. et al. The ROS-mediated activation of IL-6/STAT3 signaling pathway is involved in the 27-hydroxycholesterol-induced cellular senescence in nerve cells. Toxicol Vitr 2017; 45: 10–18.
14. Millerand M., Berenbaum F., Jacques C. Danger signals and inflammaging in osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol 2019; 37 (Suppl 120): 48–56.
15. Lambert C., Zappia J., Sanchez C. et al. The damage-associated molecular patterns (DAMPs) as potential targets to treat osteoarthritis: perspectives from a review of the literature. Front Med 2020; 7: 607186.
16. Rahmati M., Mobasheri A., Mozafari M. Inflammatory mediators in osteoarthritis: a critical review of the state-of-the-art, current prospects, and future challenges. Bone 2016; 85: 81–90.
17. Deligne C., Casulli S., Pigenet A. et al. Differential expression of interleukin-17 and interleukin-22 in inflamed and non-inflamed synovium from osteoarthritis patients. Osteoarthritis and Cartilage 2015; 23: 1843–1852.
18. Chung H.Y., Ki W.C., Lee E.K. et al. Redefining chronic inflammation in aging and age-related diseases: proposal of the senoinflammation Concept Aging Dis 2019; 10: 367–382.
19. Głuszko P., Stasiek M. Symptom-modifying effects of oral avocado/soybean unsaponifiables in routine treatment of knee osteoarthritis in Poland. An open, prospective observational study of patients adherent to a 6-month treatment. Reumatologia 2016; 54 (5): 217–226.
20. Lequesne M., Maheu E., Cadet C. et al. Structural effect of avocado/soybean unsaponifiables on joint space loss in osteoarthritis of the hip. Arthritis Care Res 2002; 47: 50–58.
21. Maheu E., Cadet C., Marty M. et al. Randomised, controlled trial of avocado-soybean unsaponifiable (Piascledine) effect on structure modification in hip osteoarthritis: The ERADIAS study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 376–384.
22. ChPL Piascledine.
23. Christiansen B.A., Bhatti S., Goudarzi R. et al. Management of osteoarthritis with avocado/soybean unsaponifiables. Cartilage 2015; 6 (1): 30–44.
24. Henrotin Y.E., Sanchez C., Deberg M.A. et al. Avocado/soybean unsaponifiables increase aggrecan synthesis and reduce catabolic and proinflammatory mediator production by human osteoarthritic chondrocytes. J Rheumatol 2003; 30: 1825–1834.
25. Boumediene K., Felisaz N., Bogdanowicz P. et al. Avocado/soya unsaponifiables enhance the expression of transforming growth factor beta1 and beta2 in cultured articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1999; 42: 148–156.
26. Henrotin Y.E., Labasse A.H., Jaspar J.M. et al. Effects of three avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metalloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes. Clin Rheumatol 1998; 17: 31–39.
27. Boileau C., Martel-Pelletier J., Caron J. et al. Protective effects of total fraction of avocado/soybean unsaponifiables on the structural changes in experimental dog osteoarthritis: inhibition of nitric oxide synthase and matrix metalloproteinase-13. Arthritis Res Ther 2009; 11: R41. 
28. Thiers H. Unsaponifiable constituents of avocado and soya oils. Treatment of certain forms of arthralgia. J Med Lyon 1972; 53: 195–198.
29. Jablonska S. Avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of scleroderma: Comment on the article by Maheu et al. Arthritis Rheum 1998; 41: 1705.
30. Levis S., Strickman-Stein N., Ganjei-Azar P. et al. Soy isoflavones in the prevention of menopausal bone loss and menopausal symptoms: a randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 2011; 171: 1363–1369.
31. Salehi B., Rescigno A., Dettori T. et al. Avocado–soybean unsaponifiables: a panoply of potentialities to be exploited. Biomolecules 2020; 10: 130.
32. Appelboom T., Schuermans J., Verbruggen G. et al. Symptoms modifying effect of avocado/soybean unsaponifiables (ASU) in knee osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2001; 30: 242–247.
33. Darestani R.T., Bakhshi H., Sahraee R. Comparing the efficacy and safety of Diclofenac and Piascledine in patients with knee osteoarthritis. Pajoohandeh J 2013; 17: 272–278.
34. Sabucedo-Suárez A., López-Peña M., Permuy M. et al. Soybean and avocado unsaponifiables: a review of their potential use in the treatment of osteoarthritis. Front Vet Sci 2025; 11: 1473688. 
35. Blotman F., Maheu E., Wulwik A. et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Revue Rhum English Ed 1997; 64 (12): 825–834.
36. Lequesne M., Mery C., Samson M. et al. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand J Rheumatology 1987; 65: 85–89.
37. Bruyère O., Honvo G., Veronese N. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum 2019; 49: 337–350.
38. Rainsford K.D., Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006; 22 (6): 1161–1170.
39. Bennett, A. “Overview of nimesulide.” Rheumatology (Oxford, England) 1999; 38 (Suppl 1): 1–3. 
40. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. Acute pain: a multifaceted challenge – the role of nimesulide. Curr Med Res Opin 2016; 32 (1): 23–36.
41. Leszczyński P., Lisiński P., Kwiatkowska B. et al. Clinical expert statement on osteoarthritis: diagnosis and therapeutic choices. Reumatologia 2025; 63 (2): 104–115.