Miejscowe farmakologiczne leczenie ostrego bólu w ortopedii

Złożony regionalny zespół bólowy (complex regional pain syndrome – CRPS) opisuje różnorodne bolesne stany miejscowe, np. po urazie, połączone z nieprawidłową regulacją przepływu krwi, wzmożonym regionalnym poceniem się, zmianami troficznymi i obrzękiem skóry.

Rozdzierający ból i różnorodne dysfunkcje autonomiczne w CRPS są nieproporcjonalne do wywołującego je lub powracającego czynnika. W czwartej edycji wytycznych diagnostycznych i terapeutycznych dla CRPS znajdują się praktyczne dane możliwe do zastosowania w codziennej praktyce klinicznej [1].

Typologia regionalnego zespołu bólowego

Typ I CRPS był wcześniej identyfikowany jako „odruchowa dystrofia współczulna”. Typ II CRPS to nowy termin stosowany w celu zdefiniowania kauzalgii, która zawsze współistnieje z udokumentowanym uszkodzeniem nerwu.

Obecne kryteria diagnostyczne CRPS I i II zależą wyłącznie od drobiazgowej analizy historii powstania urazu i badania fizykalnego bez żadnego potwierdzenia przez określoną procedurę testową (lub złoty standard).

Istnieje tylko kilka badań klinicznych z próbami farmakologicznymi z randomizacją na dużą skalę w leczeniu CRPS. W wielu z nich badano bisfosfoniany w kontekście teoretycznej korzyści z hamowania resorpcji kości w celu złagodzenia bólu i poprawy czynnościowej u pacjentów z CRPS.

Zastosowanie wielu farmaceutyków w leczeniu CRPS (takich jak miejscowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpadaczkowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i opioidy) zależy głównie od skuteczności wynikającej z innych powszechnie znanych efektów w leczeniu bólu neuropatycznego [2].

Interdyscyplinarne działania w leczeniu 

Istnieją dodatkowe innowacyjne terapie mające niwelować CRPS, które są jeszcze niesprawdzone. Traktowanie poszczególnych przypadków CRPS w sposób sformalizowany jest niewskazane. Chociaż terapie interwencyjne, takie jak blokada nerwów regionalnych, blok współczulny, stymulacja rdzenia kręgowego i nerwów obwodowych, wszczepialne pompy do leczenia kręgosłupa oraz sympatektomia chemiczna i chirurgiczna, mogą oferować szybszą reakcję, nadal jest to jednak działanie kontrowersyjne, którego wyniku nie da się przewidzieć.

Niemniej jednak lekarz musi rozpocząć leczenie bólu z ambicją przywrócenia funkcji w każdym prawdopodobnym przypadku. W leczeniu CRPS proponuje się działania interdyscyplinarne z podejściem wszechstronnym – farmakologicznym, interwencyjnym i psychologicznym, w połączeniu ze ścieżką rehabilitacji.

Jak ocenić krytycznie, a jednocześnie podjąć jak najlepszą decyzję terapeutyczną w wyborze analgetyków?

Istotne jest, aby testy miały wysoką czułość w połączeniu z dobrą specyfiką w ocenie kryteriów diagnostycznych. Walidacja i konsensus dla nowych zracjonalizowanych kryteriów diagnostycznych mogłyby ułatwić dalsze badania w celu poprawy wyników klinicznych, w tym jakości życia. Te wysiłki zmierzające do zminimalizowania cierpienia z pewnością doceni wielu pacjentów.

Analiza systematycznego przeglądu literatury dotyczącej leczenia CRP potwierdziła, że istnieje bardzo niewiele badań wysokiej jakości dotyczących tego zagadnienia [3]. Niemniej jednak w tej „próżni dowodowej” nadal lekarz bezpośrednio zajmujący się chorym ponosi odpowiedzialność za leczenie. Z pewnością warto nadal szukać rozwiązań i dowodów na skuteczną terapię, ale często pacjenci nie mogą na to czekać. Wytyczne zawierają więc również mniej rygorystyczne wstępne raporty badawcze uzupełnione o obszerne doświadczenie empiryczne.

Głównym celem tej analizy było przedstawienie kompleksowego i szczegółowego przeglądu wszystkich dostępnych w literaturze danych dotyczących diagnozy i leczenia CRPS, podkreślając najlepszą jakość dowodów, ale nie pomijając prac mniej ambitnych, by zapewnić lekarzowi jak najwięcej opcji leczenia.

Trochę historii

Historycznie wśród wielu nazw, które ma CRPS, zamiennie stosowano określenie „odruchowa dystrofia współczulna” (reflex sympathetic dystrophy – RSD)  lub „kauzalgia” – te dwie są najbardziej znane i nadal powszechnie używane.

Istnienie tego mylącego nazewnictwa dla CRPS pochodzi częściowo z wielu niestandaryzowanych, idiosynkratycznych schematów diagnostycznych używanych przez ostatnie półtora wieku (np. Bonica [4], Kozin i wsp. [5], lumberg [6] i Gibbons i Wilson [7]).

W 1851 r. Claude Bernard (1813–1878) jako pierwszy wspomniał o zespole bólu, który był powiązany z dysfunkcją układu współczulnego. Evans po raz pierwszy stworzył termin „odruchowa dystrofia współczulna” [8].

Od tego czasu określenie RSD stało się najbardziej popularną nazwą, aby opisać taki stan. Jednak jest to nazwa problematyczna z kilku powodów: 

• prawdziwy odruch jest w rzeczy samej skomplikowany/multisynaptyczny i nie w pełni scharakteryzowany, 
• okazało się, że „sympatyczne”/autonomiczne zmiany mogą być stałym lub przyczynowym składnikiem bólu, a ponadto może nie być on zaangażowany fizjologicznie w całym przebiegu stanu u każdego pacjenta, 
• rzeczywista dystrofia jest obecna tylko w 15% przypadków.

Historyczny brak zgody co do standaryzacji nozologicznej i kryteriów diagnostycznych CRPS/RSD utrudnia postęp medyczny i naukowy w zakresie tej przypadłości. Dochodzi do tego brak badań porównawczych leczenia tego zaburzenia, a zatem opóźnia się postęp w identyfikacji optymalnych zabiegów i sekwencji leczenia. Konsekwentna taksonomia i odpowiednie kryteria zostały dopiero przyjęte przez International Association for the Study of Pain (IASP) [1, 9].

Ogólne cechy zespołu CRPS:

• charakteryzuje się ciągłym (spontaniczny i/lub wywołany) bólem regionalnym, który jest pozornie nieproporcjonalny w czasie lub stopniu do zwykle przebiegającego każdego znanego urazu lub innej traumy,
• ból jest regionalny (nie na określonym polu nerwowym lub dermatome) i zwykle ma przewagę nieprawidłowych odczuć sensorycznych, motorycznych, naczynioruchowych i/lub troficznych,
• zespół z biegiem czasu wykazuje zmienną progresję.

Kryteria diagnostyczne do oceny regionalnego zespołu bólowego:

• ciągły ból ostry, który jest nieproporcjonalny do każdego bodźca go wywołującego,
• musi być obecny co najmniej jeden objaw w każdej z czterech następujących kategorii:
  – sensorycznej: raport przeczulicy bólowej i lub allodynii – pod wpływem nawet lekkiego dotyku i/lub głębokiej presji somatycznej, i/lub ruchu stawu),
  – wazomotorycznej: raporty asymetrii temperatury, i/lub zmiany koloru skóry, i/lub asymetria koloru skóry,
  – obrzęku: zgłoszenia obrzęku i/lub pocenia się, zmiany i/lub asymetrii ciała, pocenia się,
  – motorycznej/troficznej: raporty o zmniejszonym zasięgu ruchu i/lub dysfunkcja ruchowa (osłabienie, drżenie, dystonia), i/lub zmiany troficzne (włosy, paznokcie, skóra).

Kryterium jest liczone tylko wtedy, gdy jest obserwowane w momencie diagnozy.

Od samego początku, w odpowiednich przypadkach, pacjent powinien mieć dostęp do leków i/lub psychoterapii, i/lub zastrzyków, jeśli to konieczne.

Jeśli pacjent nie może rozpocząć lub nie ma postępu leczenia, na każdym kroku lub w jakimkolwiek względzie, zespół kliniczny powinien rozważyć rozpoczęcie (lub dodanie) więcej lub silniej działających leków i/lub bardziej intensywną psychoterapię, i/lub różne inne interwencje.

MVF (mirror visual feedback) – ćwiczenia w lustrze; GMI (graded motor imagery) – stopniowane ćwiczenia motoryczne (ekstrapolowane i modyfikowane z trzech konsensusów klinicznych spotkania: Malibu, Minneapolis i Budapeszt [19].

Wszystkie zabiegi powinny być skoncentrowane przede wszystkim na przywróceniu funkcjonalności. Użycie leków przeciwbólowych, np. miejscowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), także opioidów, blokad regionalnych nerwów, a także psychoterapii zarezerwowane jest dla pacjentów, którzy nie odnotowali postępu w algorytmie działania (tab. 1). 
 

Interdyscyplinarne techniki walki z bólem, podkreślające i odtwarzające funkcjonalność, są uważane za najbardziej skuteczne w terapii. Wiąże się to ze zresetowaniem zmienionego przetwarzania centralnego i/lub normalizowaniem dystalnego przewodzenia nerwowego [13, 14]. Zasada przywracania funkcjonalności opiera się na stopniowym i stałym postępie w aktywizacji sensomotorycznej kory mózgowej (tj. obrazy motoryczne i wizualno-dotykowe) do bardzo delikatnych ruchów aktywnych, takich jak przejście z aktywnego zakresu ruchu (range of motion – ROM), do zwiększania wagi przedmiotów, np. noszenia lekkich toreb górną kończyną, lub umieszczenie częściowego ciężaru na kończynie dolnej w chodzie – powolny trening.

Prowadzi to ostatecznie do stabilizacji ruchów z bardziej aktywnym przenoszeniem obciążenia. Stopniowo postępujące odczulanie uszkodzonych nerwów ma wpływ na zwiększenie bodźców zmysłowych z rozszerzoną funkcją. Może to obejmować takie strategie, jak progresywna stymulacja jedwabiem zmieniana na inne tekstury tkanin, np. ręczniki, lub kąpiele kontrastowe, które stopniowo zwiększają różnicę temperatur między dwiema kąpielami.

Uważa się, że może to powodować wzrost znormalizowanego odczucia w uszkodzonym regionie i ma tendencję do resetowania „zmienionego przetwarzania centralnego” w układzie nerwowym [10].

Ważne jest, aby radzić sobie z obrzękami, optymalizując ROM, poprzez zachęcanie do ogólnej aktywności ruchowej podnoszącej utlenowanie tkanek w całym organizmie [11]. Kolejna podstawowa zasada funkcjonalnej odbudowy zakresu ruchu w wytycznych jest taka, że jeśli pacjenci nie przechodzą przez kolejne etapy terapii w „rozsądnym czasie”, następne inne interwencje należy stopniowo dodawać, aby pacjent miał większy komfort i pewność siebie, aby mógł przejść do kolejnego poziomu w indywidualnym zrównoważonym tempie.

Na przykład, jeśli ból allodyniczny jest zbyt duży, konieczne są wielolekowe złożone terapie bólowe obejmujące leki z różnych grup i postaci farmaceutycznych, np. preparaty doustne w połączeniu z lekami miejscowo znieczulającymi w postaci plastrów zawierających NPLZ (diklofenak) z analgezją układu nerwowego sympatycznego i/lub bólu somatycznego. Może to dać pacjentowi komfort umożliwiający rozpoczęcie terapii w sposób bardziej agresywny, jeśli pacjent powinien taką mieć, a ma kinezjofobię z powodu nieopanowanego bólu.

Leki przeciwzapalne/immunomodulatory, NLPZ, kortykosteroidy, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) używane są z intencją leczenia bólu i zapalenia zaangażowanych w CRPS. Jednak zapalenie CRPS może być w dużej mierze neurogenne (inicjowane przez mediatory zapalne z końcówek nocyceptorów), a nie badano żadnych konkretnych leków dla tego typu zapalenia. Założenie, że skuteczne generalnie będzie leczenie przeciwko zapaleniu w CRPS, ponieważ z pewnością spowodowane jest infekcją, urazem lub chorobą w zapaleniu neurogennym, jest całkowicie niesprawdzone [13]. Odróżnienie CRPS od rutynowego nerwobólu pourazowego nie jest głównym problemem większości pacjentów. Ta „większość” ma spontaniczną poprawę i ich leczenie przeciwzapalne w CRPS rozwiązuje problem. Ta klasa leków może być stosowana zarówno w profilaktyce, jak i terapii ratunkowej. Chociaż drabina Światowej Organizacji Zdrowia zaleca ich wczesne stosowanie w przypadku bólu przewlekłego, pacjenci i praktykujący zaniedbali tę klasę leków z powodu nocebo, tj. przekonania, że leki te są „zbyt proste”, aby były skuteczne przeciwko przypadłości tak skomplikowanej jak CRPS. Doświadczenia kliniczne wskazują jednak, że NLPZ są skuteczne dla niektórych pacjentów z CRPS. 

Oprócz leczenia CRPS, NLPZ są również stosowane w leczeniu innych neuropatii – stanów bólowych, szczególnie związanych z zapaleniem. Hamują one COX i zapobiegają syntezie prostaglandyn, które pośredniczą w zapaleniu i przeczulicy bólowej, a zatem mogą skutecznie blokować rdzeniową obróbkę nocyceptywną [15, 16].

Identyfikacja i pomiar bólu

Identyfikacja i pomiar bólu, który jest głównym objawem CRPS, może stanowić problem. Ta niezbędna, ale stronnicza ocena bólu jest często sprzeczna z ewaluacją pacjenta. Na raport bólu może wpływać dowolna liczba czynników, w tym wykształcenie, pamięć doświadczeń bólowych, znaczenie i kontekst bólu, typ osobowości, stan afektywny i wiele innych. Bardzo ważne jest zidentyfikowanie i agresywne traktowanie wszystkich sfer bólu.

Niestety, prawie żaden z leków stosowanych klinicznie nie został przetestowany w kontrolowanych badaniach z randomizacją z podwójnie ślepą próbą ze złożonych powodów, które obejmują brak jednolicie akceptowanych kryteriów diagnostycznych i powszechne podejrzenia o przyczynowości psychogennej [12]. Brak złotego standardowego testu diagnostycznego lub specyficzny mechanistyczny schemat diagnostyczny  w dużej mierze wykluczały dobrze zaprojektowane próby.  Złożony regionalny zespół bólowy różni się od innych bólów neuropatycznych poprzez zaangażowanie wielu tkanek i układów, w tym mikrokrążenia, kości i stanów zapalnych.

Leki testowane specjalnie dla CRPS obejmują kalcytoninę i bisfosfoniany, NLPZ, kortykosteroidy, a ostatnio dożylną immunoglobulinę (intravenous immunoglobulines – IVIG). Terapie lepsze – badane w innych pokrewnych nerwobólach – obejmują trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, gabapentynę i pregabalinę, karbamazepinę, opioidy, klonidynę, nifedypinę, antagonistów receptorów alfa-adrenergicznych, pięcioprocentowy plaster lidokainowy i miejscową kapsaicynę.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory COX-1 i COX-2 używa się z intencją leczenia bólu i zapalania powijających się w CRPS. Szczególnie dobre wyniki osiągane są w stosowaniu diklofenaku i naproksenu. Jednak zapalenie w CRPS może być w dużej mierze neurogenne (inicjowane przez mediatory zapalne z końcówek doprowadzających nocyceptory) i nie badano żadnych leków dla tego typu zapalenia. Mimo to w większości przypadków obserwuje się istotną poprawę cech zapalnych w trakcie takiej terapii.

Ta klasa leków może być stosowana zarówno w profilaktyce, jak i terapii ratunkowej. Chociaż drabina Światowej Organizacji Zdrowia zaleca ich wczesne stosowanie w przypadku bólu przewlekłego, pacjenci i praktykujący zaniedbali tę klasę leków z powodu stronniczości (tj. przekonania, że leki te są „zbyt proste”, aby były skuteczne przeciwko czemuś tak skomplikowanemu jak CRPS). Jeśli to możliwe, należy przekonać chorego, że doświadczenia kliniczne wskazują, że NLPZ są skuteczne dla niektórych pacjentów z CRP. Niedawno wykazano niewielką korzyść IVIG dla CRPS, wskazując na potencjalną użyteczność w podwyższaniu odporności i leczeniu zapalenia w tym stanie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są również stosowane w leczeniu innych neuropatii i stanów bólowych, szczególnie związanych z zapaleniem [16–18]. W celu uniknięcia licznych objawów ubocznych w stosowaniu politerapii lekami doustnymi i dożylnym z różnych grup ważne jest rozważenie terapii miejscowej, szczególnie w początkowej fazie problemu bólowego. Łącząc terapię miejscową z parenteralną, można zredukować dawki leków, a przez to uniknąć nieprzyjemnych kłopotów.

Leczenie miejscowe należy odróżnić od leczenia przezskórnego. Preparaty, takie jak plastry fentanylu lub buprenorfiny, dostarczają leki przez skórę, aby dotrzeć do wszystkich receptorów bólowych w całym ciele. Leki miejscowe pozostają lokalne – docierają do skórnych zakończeń nerwowych, naczyń krwionośnych i innych komórek w skórze. Miejscowe leki są atrakcyjne, szczególnie ze względu na brak efektów systemowych. Jedynie sporadycznie występujące wysypki i alergie są ich głównym niekorzystnym skutkiem (obecnie coraz częściej spotykanym wśród pacjentów). Inne opcje do rozważenia w CRPS obejmują pięcioprocentowy plaster impregnowany lidokainą lub preparaty z kapsaicyną i dimetylosulfotlenek (DMSO). Wielu klinicystów popiera stosowanie NLPZ miejscowych dla pacjentów z CRPS, mogą one również być stosowane pod osłoną okluzyjną (np. z tworzywa sztucznego) lub w jonoforezie, aby zmaksymalizować penetrację tkankową. 

Leczenie ruchem

Aby pokazać pacjentowi, że konkretny ruch niekoniecznie prowadzić będzie do negatywnych konsekwencji bólowych, warto zastosować ćwiczenia indywidualne i techniki poznawcze. Należy stosować bloki, psychoterapię i leki głównie w sytuacjach braku postępu. Jednak jeśli pacjent ma poważne problemy towarzyszące (np. depresja), takie działania są zalecane od samego początku [1].

Podsumowanie

Złożony regionalny zespół bólowy może być bardzo trudny do pomyślnego leczenia. Nie jest to tylko „syndrom biomedyczny”, ale wieloaspektowy, obejmujący zarówno patofizjologię centralną, jak i obwodową. 

Często zawiera również składniki psychospołeczne, które są dodatkowymi kluczowymi cechami diagnostycznymi (a zatem krytycznymi celami leczenia).

Szereg możliwych indywidualnych prezentacji CRPS przez pacjentów oraz fakt, że prezentacja ta często zmienia się z czasem, tylko komplikują udaną identyfikację i leczenie [12].

Aby jeszcze bardziej zwiększyć wyzwanie kliniczne, warto dodać, że ocena CRPS, epidemiologia i historia naturalna tej przypadłości są poznane tylko częściowo, a dowody dotyczące leczenia CRPS rozwijały się powoli – w dużej mierze z powodu niespójności diagnozy (patrz wcześniej). Ponadto dostępne dane badawcze stanowią wyzwanie interpretacyjne [13].

Biorąc pod uwagę te przeszkody w diagnozie, leczeniu i badaniu zespołu, można zadać pytanie, w jaki sposób specjalista powinien rozpocząć terapię. Droga do udanego opanowania tak skomplikowanego i częściowo rozumianego problemu to nie tylko leczenie. Interdyscyplinarne leczenie jest zdefiniowane jako dedykowany, spójny, skoordynowany proces terapeutyczny prowadzony przez specjalnie przeszkoloną grupę odpowiednich specjalistów, którzy spotykają się wokół pacjenta, by skutecznie mu pomóc.

PIŚMIENNICTWO

1. Stanton-Hicks M., Baron R., Boas R. i wsp. Complex Regional Pain Syndromes: guidelines for therapy. Clin J Pain 1998; 14: 155–66.
2. Hsu E. Practical management of complex regional pain syndrome. Am J Ther. 2009; 16 (2): 147–54. 
3. Perez R.S., Zollinger P.E., Dijkstra P.U. i wsp. Evidence based guidelines for complex regional pain syndrome type 1. BMC Neurol 2010; 10: 20–33.
4. Bonica J.J. The Management of Pain. Lea and Feibiger, Philadelphia 1953.
5. Kozin F., Ryan L.M., Carerra G.F. i wsp. The reflex sympathetic dystrophy syndrome III: Scintigraphic studies, further evidence for the therapeutic efficacy of systemic corticosteroids, and proposed diagnostic criteria. Am J Med 1981; 70: 23–30.
6. Blumberg H. A new clinical approach for diagnosing reflex sympathetic dystrophy. W: Proceedings of the Vith World Congress on Pain. Bond M.R., Charlton J.E., Woolf C.J. (eds.). Elsevier, New York: 1991; 399–407.
7. Gibbons J.J., Wilson P.R. RSD score: Criteria for the diagnosis of reflex sympathetic dystrophy and causalgia. Clin J Pain 1992; 8: 260–3.
8. Evans J. Reflex sympathetic dystrophy. Surg Clin N Am 1946; 26: 780–90.
9. Reinders M.F., Geertzen J.H., Dijkstra P.U. Complex regional pain syndrome type I: Use of the International Association for the Study of Pain diagnostic criteria defined in 1994. Clin J Pain 2002; 18: 207–15.
10. Harden R.N., Bruehl S.P. Complex regional pain syndrome. In: Fishman SM, Ballantyne JC, Rathmell JP, eds. Bonica’s Management of Pain. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 314–31.
11. Swan M. Treating CRPS: A Guide for Therapy. Milford, CT: RSDSA Press; 2004.
12. Bruehl S., Harden R.N., Galer B.S. i wsp. Complex regional pain syndrome: Are there distinct subtypes and sequential stages of the syndrome? Pain 2002; 95: 119–24.
13. Kingery W.S. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic and pain complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123–39.
14. van der Laan L., Veldman P., Goris J.A. Severe complications of reflex sympathetic dystrophy: Infection, ulcers, chronic edema, dystonia, myoclonus. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79: 424–9.
15. Dray A. Inflammatory mediators of pain. Br J Anaesth 1995; 75: 125–31.
16. Geisslinger G., Yaksh T. Spinal actions of cyclooxygenase isoenzyme inhibitors. W: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Devor M., Rowbotham M., Wiesenfeld-Halin Z. (eds.). WA: IASP Press; Seattle 2000; 833–55.
17. Parry G.J., Kozu H. Piroxicam may reduce the rate of progression of experimental diabetic neuropathy. Neurology 1990; 40: 1446–9.
18. Dray A. Inflammatory mediators of pain. Br J Anaesth 1995; 75: 125–31.
19. R. Norman Harden, MD,* Ann Louise Oaklander, MD, PhD,** Allen W. Burton, MD,††Roberto S. G. M. Perez, RPT, PhD,***
    Kathryn Richardson, MOTR,† Melanie Swan, OTR/L, Jennifer Barthel, MS, CRC,
    Brienne Costa, CTRS/R, Joseph R. Graciosa, BA,* and Stephen Bruehl, PhD - Complex Regional Pain Syndrome: Practical Diagnostic and Treatment Guidelines,4th Edition. Pain Medicine 2013; 14: 180–229
    Wiley Periodicals, Inc.