Rekomendacje EULAR dla terapii dostawowych

Dostawowe podawanie leków (intra-articular therapies – IAT) jest standardową procedurą terapeutyczną w wielu chorobach, w których dominuje zapalenie błony maziowej stawów z wysiękiem i bólem różnego pochodzenia, a zwłaszcza w zapalnych chorobach reumatycznych, zarówno u chorych dorosłych, jak i pacjentów w wieku rozwojowym. Wykonywana jest przez ortopedów, reumatologów, neurologów i anestezjologów, ale także innych profesjonalistów medycznych od ponad 70 lat. Wśród leków podawanych dostawowo dominują glikokortykosteroidy, ponadto stosowane są inne leki przeciwzapalne, leki przeciwbólowe, kwas hialuronowy, autologiczne preparaty krwi, radiofarmaceutyki. Skuteczność i bezpieczeństwo tych leków były i są nadal badane w licznych badaniach klinicznych. Z codziennej praktyki wiadomo, że na wyniki tej terapii może mieć wpływ wiele czynników, przede wszystkim rodzaj schorzenia, ale także sposób podania leku oraz preferencje pacjenta nawet co do rodzaju terapii. Dotychczas nie opracowano międzynarodowych i wielodyscyplinarnych zaleceń, opartych na dowodach Evidence Based Medicine, dotyczących terapii dostawowej w wielu chorobach.

Metodyka 

W 2020 r. w EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology, dawniej European Leaque Against Rheumatism) powołano międzynarodową grupę zadaniową do opracowania opartych na dowodach zaleceń prowadzenia terapii dostawowej przez specjalistów medycznych, stosujących tę terapię u dorosłych pacjentów z obwodowymi artropatiami. Projekt był zgodny z metodyką stosowaną przez EULAR, opartą na kilku spotkaniach osobistych osób biorących udział w projekcie oraz na technice Delphi. W skład grupy zadaniowej wchodziło: dwoje przewodniczących, metodolog, dwoje stypendystów, dwunastu ekspertów klinicznych z sześciu krajów europejskich (reumatolodzy, ortopedzi, specjaliści medycyny nuklearnej i radiolodzy), w tym dwoje odpowiedzialnych m.in. za kontakty w mediach społecznościowych w podgrupie roboczej EULAR, nazwanej EMEUNET (EMerging EUlar NETwork), następnie jedna pielęgniarka reumatologiczna i jeden przedstawiciel pacjentów. 
Celem dokonania właściwego przeglądu literatury przygotowano 32 pytania według zasady PICO (Population–Intervention–Comparator–Outcome,  tłum. Populacja–Interwencja–Porównanie–Wynik). Otrzymane wyniki (m.in. dowody skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, metodyki) na podstawie zebranej literatury oceniono za pomocą narzędzia AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews). Punkt widzenia pacjentów na zastosowane procedury (iniekcje dostawowe) oceniono za pomocą składającej się z 44 pytań ankiety. Ankietę przetłumaczono na 11 języków i rozpowszechniono wśród pacjentów z chorobami reumatycznymi i ich opiekunów, za pośrednictwem stowarzyszeń chorych z chorobami stawów oraz mediów społecznościowych. Równocześnie celem poznania preferencji profesjonalistów medycznych dotyczących tej terapii, za pośrednictwem stowarzyszeń zawodowych i mediów społecznościowych opracowano 160-punktową ankietę, którą rozpowszechniono wśród pracowników służby zdrowia. Otrzymane wyniki pozwoliły na opracowanie wstępnych dowodów i zaleceń, które omówiono i poprawiono na spotkaniu. Zgodność dla każdego dowodu i zalecenia była anonimowo testowana w pierwszej rundzie Delphi od 0 do 10. W drugiej turze test Delphi przeprowadzono również anonimowo, pozostawiając do dalszych opracowań tylko te dowody i zalecenia, które uzyskały 65% zgodności. Te, które nie osiągnęły 65-procentowego porozumienia, zostały odrzucone. Trzecia runda Delphi została przeprowadzona elektronicznie przy użyciu SurveyMonkey. Aby dowody i zalecenia mogły nadal pozostać w zestawie po tej turze, porozumienie musiało być większe niż 80%. Następnie podano poziom dowodów i stopień rekomendacji dla każdego zalecenia, zgodnie z poziomami dowodów Oxford. Praca wymagała zatwierdzenia przez komitet wykonawczy EULAR.

Wyniki

Skupiono się na opracowaniu wyników zaleceń dla terapii dostawowej u chorych dorosłych z artropatiami obwodowymi dotyczących tych chorób, w przypadku których ich dotychczas nie przedstawiono. Przegląd literatury, w tym najbardziej cennych randomizowanych badań, zakończono w lipcu 2020 r. Ostatecznie oparto dalsze prace na 91 pozycjach piśmiennictwa. Na rozesłane ankiety odpowiedziało 200 pacjentów oraz 186 profesjonalistów zdrowia, w tym 77% reumatologów z 26 krajów. Opracowano zasady nadrzędne oraz zalecenia. W tabeli 1 podano procent zgodności wśród autorów co do zasad i zaleceń, poziom dowodów według Oxford oraz stopnie rekomendacji. 
IAT są zalecane i szeroko stosowane w leczeniu chorób stawów. Każde leczenie, w tym leczenie w postaci IAT, należy przeprowadzać zgodnie z najlepszą wiedzą i praktyką lekarską. Dla każdego wskazania i każdego stawu należy zdefiniować preparat i dawkę. Tabela 2 przedstawia aktualne zalecenia EULAR dla chorób, w których stosuje się m.in. IAT.
 

Komentarz 

Rekomendacje EULAR oparto przede wszystkim na przeprowadzonym, opisanym metodologicznie projekcie oraz na dostępnej literaturze, w tym głównie randomizowanych badaniach. Chociaż preparaty do wstrzykiwania w procedurze IAT są stosowane głównie jako leczenie w konkretnej chorobie, mogą niekiedy służyć diagnozie i identyfikacji źródła bólu (np. test z lidokainą może pomóc w wykluczeniu przewlekłego bólu stawów lub bólu z przeniesienia). Właściwie zastosowana terapia IAT może być pomocna w zmniejszeniu dawki leków stosowanych ogólnie. Wśród czynników towarzyszących, wpływających na dobry efekt IAT, wymienia się najczęściej uwzględnienie oczekiwań pacjenta, czyli zrozumiałą informację, oraz warunki, w jakich odbywa się sam zabieg. Stąd niezbędna jest udokumentowana, świadoma zgoda pacjenta.
W zależności od obowiązujących w różnych krajach przepisów, IAT może być wykonywany nie tylko przez lekarzy. Wśród lekarzy dominują ortopedzi, reumatolodzy, neurolodzy, anestezjolodzy, ale także lekarze rodzinni, specjaliści medycyny sportowej, radiolodzy i specjaliści medycyny nuklearnej. Inni wykonujący IAT profesjonaliści medyczni to przeszkolone pielęgniarki, fizjoterapeuci oraz felczerzy. 
Dyskutowano także na temat konieczności udziału podczas zabiegu IAT drugiego profesjonalisty medycznego. Reakcje wazowagalne zaobserwowano u 2,6% pacjentów i wielu respondentów uważało, że nie jest potrzebna asysta podczas zabiegu. Ultrasonografia niewątpliwie zwiększa precyzję podania leku w IAT, ale nie wszędzie jest dostępna i nie każdy wykonujący zabieg umie się nią posługiwać. Obrazowanie okazuje się niewątpliwie bardzo ważne w przypadku wstrzykiwania podczas IAT radiofarmaceutyku, aby zminimalizować ryzyko powstania dodatkowych ognisk martwicy.
IAT u ciężarnych stosowany jest chętniej niż terapia ogólna. Z wyjątkiem radiofarmaceutyków leki podawane tą drogą są bezpieczne u ciężarnych. Ryzyko septycznego zapalenia stawu po IAT z GC jest niewielkie i wahało się od 0,005 % do 0,0002%, ogólnie po wszystkich lekach 0,035%. Podczas zabiegu obowiązują typowe jak dla posiewów krwi czy zabiegów operacyjnych procedury aseptyczne. Wśród środków znieczulających, jeżeli pacjent życzy sobie ich zastosowania, zaleca się preparaty w kremie, spray lub iniekcje (lidokaina, prilokaina, chlorek etylu). Nie znaleziono dowodów na uszkadzające chrząstkę działanie lidokainy. Działanie znieczulające środka podawanego miejscowo wzmacniało podgrzanie go do temperatury 37 stopni. Należy się oczywiście upewnić, czy pacjent nie miał w przeszłości reakcji alergicznej na anestetyk. 
W badaniach stwierdzono, że ze środków znieczulających korzysta jedynie ok. 50% wykonujących zabieg, ze względu na brak przekonujących dowodów ich skuteczności. Spośród obecnie opracowywanych zaleceń to dotyczące konieczności stosowania znieczulenia przed IAT uzyskało najniższy procent zgodności. W żadnym z badań u chorych na cukrzycę nie wykazano zakażenia po IAT z GC, obserwowano jedynie przejściowe wzrosty glikemii. Ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących różnego rodzaju leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów z chorobami hematologicznymi o dużym ryzyku krwawienia wynosiło od 0% do 2%. Zalecenie niewykonywania zabiegów IAT w czasie krótszym niż 3 miesiące przed zabiegiem endoprotezoplastyki wynika z możliwości zwiększonego ryzyka infekcji okołooperacyjnej. Z przeglądu literatury wynika, że to ryzyko wynosiło 1,04–2,5% w stosunku do 0,5–1,0%, jeżeli odstęp czasowy od IAT do operacji wynosił więcej niż 3 miesiące. Współczynnik infekcji dla procedury IAT po zabiegach operacyjnych stawów wynosił 0,6%. 
Generalnie uważa się, że nie należy wykonywać IAT częściej niż 3–4 razy w roku, ze względu na możliwość niekorzystnego działania na objętość chrząstki, ale nie potwierdzono tego żadnymi dowodami. Po zabiegu IAT zaleca się normalną codzienną aktywność, bez nadmiernego obciążania i bez unieruchomienia. Po IAT z radiofarmaceutykiem, celem zminimalizowania wycieku radioizotopu do tkanki pozamaziówkowej, korzystne jest zastosowanie ortezy przez okres 48 godzin.
 

csDMARD – konwencjonalne syntetyczne leki przeciwreumatyczne, modyfikujące przebieg choroby; GC – glikokortykosteroidy; MTX – metotreksat; OA – choroba zwyrodnieniowa;

Podsumowanie

Wydaje się, że obecne rekomendacje EULAR porządkują dotychczasową, opartą na praktyce, ale szeroko stosowaną praktykę leczenia IAT u dorosłych z różnymi, przewlekłymi chorobami reumatologicznymi.

Piśmiennictwo

1. Uson J., Rodriguez-García S.C., Castellanos-Moreira R., et al., EULAR recommendations for intra-articular therapies. „Ann Rheum Dis.” 2021;80(10):1299–1305. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220266.