Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

4 czerwca 2019

NR 14 (Maj 2019)

Leczenie bólu w praktyce klinicznej – skuteczność i bezpieczeństwo ketoprofenu i etorykoksybu

0 2885

Racjonalna terapia bólu polega na jednoczesnym stosowaniu różnych metod terapeutycznych, w tym indywidualnie dobranej farmakoterapii. Podstawą nowoczesnej farmakoterapii jest właściwy dobór analgetyku – w zależności od nasilenia i patomechanizmu bólu. Niezbędna jest wiedza na temat profilu farmakokinetyczno- -farmakodynamicznego stosowanych leków, tak aby maksymalizować korzyści i minimalizować zagrożenia związane ze stosowaniem leków przeciwbólowych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą obecnie do najczęściej stosowanych leków zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. Wykazują one działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i antyagregacyjne, a ich główny mechanizm działania analgetycznego polega na hamowaniu odpowiednich izoform cyklooksygenazy (COX). Wiadomo obecnie, że ryzyko działań niepożądanych wiąże się ze zdolnością hamowania poszczególnych form COX przez różne preparaty NLPZ. W artykule omówiono szerzej dwa wybrane NLPZ różniące się profilem farmakologicznym. Etorykoksyb to selektywny inhibitor COX-2 o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych i metaanalizach. Ketoprofen to silny NLPZ należący do klasycznych nieselektywnych inhibitorów COX. Wybór właściwego leku z grupy NLPZ powinien opierać się na danych dotyczących jego skuteczności i ryzyku działań niepożądanych, a obecnie dostępność różnych NLPZ pozwala na optymalną indywidualizację leczenia chorego z bólem.

R e k l a m a

POLECAMY

Niesteroidowe leki przeciwzapalne należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie i są powszechnie stosowane przez pacjentów zarówno w bólu ostrym (np. bóle głowy, ból miesiączkowy, pourazowy), jak i przewlekłym (np. ból mięśniowo-szkieletowy, ból u chorych na nowotwór) [1, 2]. Według zaleceń ekspertów, NLPZ są lekami pierwszego wyboru w leczeniu bólu krzyża, w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), a także jako leki drugiego wyboru w leczeniu bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) [3–6].

Historia choroby pacjenta cierpiącego z powodu bólu, wraz z prawidłowo zebranym wywiadem, oceną badań dodatkowych oraz badaniem fizykalnym, pozwala na wdrożenie odpowiedniego leczenia. U chorego z bólem ostrym i przewlekłym zaleca się terapię multimodalną, co oznacza jednoczesne stosowanie różnych metod leczenia: farmakoterapii, metod anestezjologicznych, psychologicznych, neuromodulacyjnych i fizjoterapii, gdyż tylko takie wielokierunkowe postępowanie pozwala na odpowiednią kontrolę dolegliwości bólowych [1, 2].

Nowoczesna farmakoterapia chorego z bólem opiera się na dwóch zasadach [2, 7, 8]:

  • doborze analgetyku w zależności od nasilenia bólu,
  • doborze analgetyku w oparciu o mechanizm powstawania bólu.

Trójstopniowa drabina analgetyczna Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), oparta na stosowaniu leków w zależności od nasilenia bólu, jest od dawna stosowana u chorych na nowotwór i pozwala na skuteczne leczenie bólu u 80–90% z nich. To schemat znany od lat 80. XX w. Od kilku lat natomiast podkreśla się również bezpieczeństwo schematu i konieczność jego stosowania u chorych cierpiących z powodu bólu o etiologii nienowotworowej [9].

Według drabiny WHO w zależności od nasilenia bólu stosuje się początkowo nieopioidowe analgetyki (paracetamol, metamizol, NLPZ), a w przypadku nieskuteczności dodatkowo słaby opioid (lub małą dawkę silnego opioidu), a na trzecim szczeblu drabiny stosowany jest silny opioid [8].

Eksperci podkreślają konieczność oparcia farmakoterapii również na mechanizmie powstawania bólu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają przeciwbólowo głównie obwodowo, w miejscu powstawania stanu zapalnego, i ze względu na ten mechanizm działania będą skuteczne w bólu z komponentem zapalnym. Będą również skuteczne w bólu ostrym, receptorowym, gdyż w tym rodzaju bólu na skutek urazu tkanek dochodzi do indukcji COX-2 [7]. Natomiast nie będą skuteczne w bólu neuropatycznym i funkcjonalnym. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i antyagregacyjne, a ich głównym mechanizmem działania analgetycznego jest hamowanie syntezy prostaglandyn uczestniczących w rozwoju stanu zapalnego poprzez wpływ na COX.

Obecnie wiadomo, że istnieją dwie formy COX [10, 11]:

  • COX-1 – jest tzw. formą konstytutywną, aktywną przez cały czas i kontrolującą szereg ważnych funkcji fizjologicznych: utrzymanie hemostazy przez agregację płytek i skurcz naczyń, wpływ na integralność błony śluzowej żołądka, odpowiedni narządowy przepływ krwi oraz wydalanie Na i wody przez nerki,
  • COX-2 – ulega aktywacji w czasie reakcji zapalnej, kiedy dochodzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Jej ilość wzrasta wówczas wielokrotnie w komórkach związanych z układem odpornościowym, takich jak monocyty czy makrofagi, ale też w synowiocytach, chondrocytach, komórkach nabłonka i fibroblastach. W warunkach fizjologicznych w organizmie występuje także konstytutywna COX-2 w: ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka (synteza prostacykliny) i oskrzeli, jej obecność stwierdzono również w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori.
     
Ryc. 1. Elementy nowoczesnej farmakoterapii chorego z bólem [2, 7–9]


Ze względu na zdolność hamowania poszczególnych form COX NLPZ można sklasyfikować na [10, 11]:

  • selektywne inhibitory COX-1 [ketorolak, kwas acetylosalicylowy (ASA), indometacyna],
  • klasyczne inhibitory COX (ibuprofen, naproksen, diklofenak, ketoprofen) – stosunek hamowania COX-2/COX-1 wynosi 0,5–3,
  • preferencyjne inhibitory COX-2 (meloksykam, nimesulid) – stosunek hamowania COX-2/COX-1 wynosi ok. 10–20,
  • selektywne inhibitory COX-2 (celekoksyb – ok. 30-krotnie silniej hamuje COX-2 niż COX-1, etorykoksyb – ok. 106 razy silniej hamuje COX-2).

Uważa się, że za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2 [10, 11]. 

W ostatnim czasie wykazano, że mechanizm przeciwzapalnego działania NLPZ może być związany także z zahamowaniem ekspresji indukowanej izoformy syntazy tlenku azotu (enzymu ściśle związanego z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach), hamowaniem czynnika jądrowego NF-κB (reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin) i aktywacją przez NLPZ lipoksyn (endogennych mediatorów przeciwzapalnych) [12].

Systemowo stosowane klasyczne NLPZ mogą powodować wiele działań niepożądanych, m.in. ze strony przewodu pokarmowego, gdyż blokowanie COX-1 powoduje spadek prostanoidów i ich funkcji cytoprotekcyjnej, dlatego opracowano nową klasę leków, takich jak selektywne inhibitory COX-2, które w badaniach klinicznych powodowały mniej powikłań ze strony przewodu pokarmowego, przy porównywalnej skuteczności z klasycznymi NLPZ [13].

Jednak ze względu na obserwowany w badaniach klinicznych wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych przy długotrwałym stosowaniu selektywne inhibitory COX-2, takie jak rofekoksyb czy waldekoksyb, zostały wycofane [10, 11]. Ich negatywne działanie spowodowane było wysoce wybiórczym hamowaniem COX-2, a co za tym idzie – zablokowaniem syntezy prostacykliny, która jest silnym inhibitorem agregacji płytek i wazodylatatorem. Dochodzi wówczas do względnej przewagi tromboksanu, który działa proagregacyjnie i powoduje skurcz naczyń [10, 11]. Obecnie w Polsce dostępne są dwa leki należące do grupy tzw. koksybów – celekoksyb oraz etorykoksyb, których ogólny korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności został potwierdzony w badaniach klinicznych.

Etorykoksyb

Etorykoksyb wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Udowodniono, że hamuje on COX-2 ok. 106 razy silniej niż COX-1, przez co minimalnie hamuje syntezę prostaglandyn żołądkowych oraz nie wpływa na aktywność COX-1 w płytkach krwi. Dodatkowo wykazano, że etorykoksyb może hamować hiperalgezję ośrodkową u chorych z ChZS [14]. 

W badaniach eksperymentalnych wykazano działanie przeciwnowotworowe [15, 16]. Dla tego leku udokumentowano także działanie przeciwdrgawkowe [17].

Etorykosyb (Doloxib, Kostarox, Roticox) jest dostępny w Polsce w postaci tabletek doustnych w dawkach 30, 60 i 90 mg. Może być stosowany raz dziennie, a przyjęty na czczo daje szybszy efekt przeciwbólowy. Po podaniu doustnym lek jest dobrze wchłaniany. Całkowita dostępność biologiczna wynosi ok. 100%. Stężenie maksymalne w osoczu występuje po ok. 1 h. Etorykoksyb jest metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, a następnie wydalany przez nerki. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu siedmiu dni przyjmowania preparatu raz na dobę w dawce 120 mg. Istotne jest, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku [18]. Wskazania rejestracyjne obejmują objawowe leczenie ChZS, RZS, ZZSK oraz leczenie bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej u osób powyżej 16. r.ż. Może być także stosowany w krótkotrwałym leczeniu bólu o nasileniu umiarkowanym, związanym ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym u osób powyżej 16. r.ż. [18].

Koksyby mogą być stosowane przed zabiegiem jako analgezja z wyprzedzeniem, przed wystąpieniem bodźca wywołującego ból ostry. Według polskich zaleceń leczenia bólu pooperacyjnego powinny być zastosowane [1]: 

  • przed prostatektomią radykalną i po niej (jako jedyne NLPZ),
  • po protezoplastyce stawu kolanowego,
  • po operacjach odbytu. 

Wybiórcze inhibitory COX-2 zalecane są w okresie okołooperacyjnym ze względu na małe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego oraz powikłań krwotocznych. Natomiast wpływ na hamowanie COX-2 w rdzeniu kręgowym zapobiega rozwojowi sensytyzacji ośrodkowej, a w konsekwencji zapobiega również rozwojowi przetrwałego bólu pooperacyjnego [7].  

Stosowanie etorykoksybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów

Z dostępnych badań klinicznych z randomizacją wynika, że etorykoksyb w dawkach dobowych 30, 60, 90 mg skutecznie zmniejszał nasilenie bólu, sztywność poranną, tkliwość stawu, nasilenie hiperalgezji obwodowej i ośrodkowej, poprawiał funkcjonowanie fizyczne u pacjentów z ChZS [14, 19–21]. 

W badaniu prospektywnym Lin i wsp. [22] u pacjentów ze źle kontrolowanym bólem w przebiegu ChZS zamiana na etorykoksyb spowodowała przynajmniej 30-procentowe zmniejszenie dolegliwości bólowych, poprawę funkcjonowania oraz ogólnej jakości życia u ponad połowy z nich.

Metaanaliza badań porównujących skuteczność etorykoksybu i diklofenaku u chorych z ChZS wykazała, że etorykoksyb 60 mg/d jest tak samo skuteczny jak diklofenak 150 mg/d przy mniejszym ryzyku powikłań ze strony przewodu pokarmowego [23].

W analizie dotyczącej skuteczności doustnych NLPZ w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, z sześciotygodniowym okresem obserwacji, wykazano, że etorykoksyb cechował się najlepszym wskaźnikiem w zakresie poprawy dolegliwości w skali WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), który wynosił 0,43, w stosunku do naproksenu – 0,12, paracetamolu – 0,04 i celekoksybu – 0,02 [24].
 

Ryc. 2. Drabina analgetyczna według WHO [8]

 

Etorykoksyb w dawce 90 mg/d może także zmniejszać ryzyko kostnienia pozastawowego u chorych po artroplastyce stawu biodrowego [25].

W jednym z najnowszych badań klinicznych Moss i wsp. [14], gdzie stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg/d u chorych z osteoartrozą stawów kolanowych, wykazano, że etorykoksyb hamuje nie tylko obwodowy stan zapalny, co odzwierciedla się w redukcji bólu i poprawie funkcjonowania w skali WOMAC, ale także zmniejsza sensytyzację ośrodkową. Sensytyzacja ośrodkowa jest zjawiskiem zachodzącym na poziomie rdzenia kręgowego i mózgowia u chorych z bólem przewlekłym i polega na uwrażliwieniu struktur odpowiedzialnych za odczuwanie i kontrolę bólu. W praktyce klinicznej zjawisko sensytyzacji ośrodkowej przekłada się na nieproporcjonalne nasilenie i zwiększenie obszaru bólu, nadwrażliwość struktur odległych od chorego stawu, co często obserwuje się u chorych cierpiących wiele lat z powodu bólu zwyrodnieniowego. Sensytyzacja ośrodkowa może także przyczyniać się do utrzymywania się dolegliwości pomimo leczenia farmakologicznego i operacyjnej wymiany stawów, co także często obserwuje się w praktyce klinicznej [7]. Wiadomo, że etorykoksyb penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego i ze względu na wysokie powinowactwo do COX-2 hamuje indukowalną ośrodkową COX-2, która jest jednym z istotnych czynników powodujących sensytyzację ośrodkową. U chorych z ChZS zahamowanie sensytyzacji ośrodkowej objawia się zmniejszeniem uogólnionej nadwrażliwości bólowej, podwyższeniem progu bólu dla bodźców dotykowych i uciskowych, co daje poprawę wyników leczenia ChZS. Obecnie zalecana dawka etorykoksybu w leczeniu ChZS wynosi 30 mg raz na dobę i nie powinna być większa niż 60 mg na dobę [18].

Stosowanie etorykoksybu w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa 

W badaniu klinicznym z randomizacją van der Heijde i wsp. [26] wykazali, że etorykoksyb w dawce 90 i 120 mg/d znamiennie w stosunku do placebo i naproksenu 1000 mg/d zmniejszał nasilenie bólu pleców o 21–29%, nasilenie objawów choroby oceniane przez pacjentów o 18–25% oraz poprawiał wskaźnik BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) o 11–15%. Skuteczność etorykoksybu u chorych z ZZSK została także wykazana w badaniu Gratacos i wsp. [27], w którym u chorych z dolegliwościami opornymi na dotychczas stosowane NLPZ włączono do leczenia etorykoksyb. U ok. 30% pacjentów po czterotygodniowym leczeniu uzyskano znamienną klinicznie ulgę w dolegliwościach i normalizację poziomu białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP). W leczeniu ZZSK zalecana dawka etorykoksybu wynosi 60 mg raz na dobę [18].

Stosowanie etorykoksybu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów 

Wyniki badań klinicznych z randomizacją u pacjentów z RZS wskazują, że etorykoksyb w dawce 90 mg/d skutecznie i znamiennie w stosunku do placebo zmniejszał nasilenie bólu i objawy ogólne RZS, poprawiał funkcjonowanie oraz ogólną jakość życia. Skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu u osób z RZS była porównywalna z naproksenem w dawce 1000 mg/d, a w niektórych parametrach, jak np. jakość życia czy stopień niesprawności, nawet lepsza [28]. 

Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływa na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu, co jest niezwykle istotne w leczeniu pacjentów z RZS [18].

W leczeniu RZS zalecana dawka etorykoksybu wynosi 60 mg raz na dobę [18].

Stosowanie etorykoksybu w leczeniu ostrego zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej

Wyniki badań klinicznych z randomizacją wykazują podobną skuteczność przeciwbólową i przeciwzapalną etorykoksybu, stosowanego przez osiem dni w dawce 120 mg/d, w leczeniu ostrego zapalenia stawu w przebiegu dny moczanowej, w porównaniu do indometacyny 150 mg/d, diklofenaku 150 mg/d lub prednizolonu 35 mg/d, przy lepszym profilu bezpieczeństwa w porównaniu z tymi lekami [29].

W ostrym napadzie dny moczanowej, u osób powyżej 16. r.ż., zalecana dawka etorykoksybu wynosi 120 mg raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie osiem dni [18].

Stosowanie etorykoksybu w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym u osób powyżej 16. r.ż. 

Analiza Cochrane sześciu badań klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu w ostrym bólu pooperacyjnym wykazała, że NNT (number needed to treat; liczba pacjentów, u których trzeba zastosować dany lek, aby u jednego z nich uzyskać dany efekt kliniczny) dla etorykoksybu w dawce 120 mg/d i dla 50-procentowej ulgi w bólu wynosi 1,8, a w badaniach dotyczących bólu ostrego w stomatologii NNT jest niższe i wynosi 1,6. Tak niski wskaźnik NNT (najniższy w porównaniu do innych NLPZ) świadczy o dużej skuteczności analgetycznej leku. Pojedyncza dawka etorykoksybu skutecznie uśmierza ból ostry, przy porównywalnym do placebo ryzyku objawów niepożądanych [30].

Według charakterystyki produktu leczniczego etorykoksyb po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym stosowany jest w dawce 90 mg na dobę przez maksymalnie trzy dni [18].

Zastosowanie etorykoksybu w innych wskazaniach pozarejestracyjnych

Ból ostry z układu mięśniowo-szkieletowego
Maquirriain i Kokalj [31], w badaniu prowadzonym u kulturystów z ostrym stanem zapalnym ścięgna Achillesa, wykazali, że etorykoksyb w dawce 120 mg/d przez siedem dni był podobnie skuteczny jak diklofenak 100 mg/d, przy mniejszym ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych.

Ból krzyża

Etorykoksyb w dawkach 60 i 90 mg/d był skuteczny w leczeniu pacjentów z przewlekłym bólem krzyża, a efekt kliniczny pojawiał się w pierwszym tygodniu stosowania i utrzymywał przez trzy miesiące stosowania leku [32]. W badaniu Zerbini i wsp. wykazano porównywalną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg/d z diklofenakiem stosowanym w dawce 150 mg/d w łagodzeniu przewlekłego bólu pleców, przy podobnym ryzyku objawów niepożądanych [33].

Na podstawie analizy badań klinicznych przeprowadzonej przez Moore i wsp. [34] wykazano, że ok. 60% pacjentów z przewlekłym bólem krzyża leczonych etorykoksybem może spodziewać się przynajmniej 30-procentowej ulgi w bólu, która będzie się utrzymywała przez 12 tygodni leczenia, a 45% pacjentów może się spodziewać zmniejszenia dolegliwości o 50%.

O korzystnym profilu bezpieczeństwa i skuteczności etorykoksybu świadczy fakt, że zarówno wśród pacjentów z ChZS, jak i wśród chorych z różnymi schorzeniami mięśniowo-szkieletowymi obserwowano najniższe ryzyko zaprzestania terapii etorykoksybem w porównaniu do innych NLPZ, nie tylko z powodu braku skuteczności, ale również z powodu objawów niepożądanych, w tym ze strony przewodu pokarmowego [35].

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ opioidowych i nieopioidowych leków przeciwbólowych (paracetamol lub NLPZ w zależności od sytuacji klinicznej) na zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę funkcjonowania pacjentów z przewlekłym bólem pleców, bólem związanym z koksartrozą i gonartrozą, w czasie 12 miesięcy zaobserwowano, że wśród 240 pacjentów (średni wiek 58,3 lat) nie wykazano znamiennej różnicy w zakresie funkcjonowania, natomiast nasilenie bólu było mniejsze w grupie przyjmującej leki nieopioidowe [średnia 12-miesięczna punktacja w Krótkim Inwentarzu Bólu (Brief Pain Inventory – Short Form – BPI-SF) wyniosła 4,0 dla grupy opioidów i 3,5 dla grupy nieopioidowej]. Natomiast występowanie objawów niepożądanych związanych z przyjmowaniem leków było znacznie częstsze w grupie opioidów. W związku z tym autorzy wysunęli konkluzję, że leczenie opioidami nie było skuteczniejsze od leczenia lekami nieopioidowymi w odniesieniu do zmniejszenia dolegliwości bólowych, a wyniki nie uzasadniają rozpoczęcia leczenia opioidami z powodu umiarkowanego do silnego przewlekłego bólu pleców i bólu związanego z koksartrozą lub gonartrozą [36].

Bezpieczeństwo etorykoksybu

Analiza van Walsem i wsp. [23] wykazała, że ryzyko wystąpienia poważnych objawów ze strony przewodu pokarmowego jest najniższe dla etorykoksybu i jest niższe niż dla diklofenaku, celekoksybu, naproksenu i ibuprofenu.

Wyniki programu MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), zaprojektowanego w celu oceny ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych podczas leczenia selektywnym NLPZ – etorykoksybem (w dawce 60 mg lub 90 mg na dobę), w porównaniu z klasycznym NLPZ – diklofenakiem (w dawce 150 mg na dobę), wskazują, że pacjenci leczeni etorykoksybem mają podobne ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych jak leczeni diklofenakiem [37].

Należy pamiętać, że każdy z NLPZ może podnosić średnie ciśnienie tętnicze, co wiąże się z zahamowaniem syntezy prostaglandyn nerkowych i następowym zatrzymaniem sodu i wody w organizmie [10, 11]. Etorykoksyb w badaniach klinicznych powodował wyższą ogólną częstość zdarzeń niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym i zaprzestaniem leczenia z tego powodu niż diklofenak [38]. W badaniu MEDAL średnia zmiana wartości ciśnienia tętniczego, przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku 150 mg, była wyższa dla etorykoksybu [37]. W badaniu Krueger i wsp. zaobserwowano znamienną różnicę w występowaniu powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczym. U chorych stosujących diklofenak objawy niepożądane zarejestrowano u 15,2% pacjentów, natomiast u chorych stosujących etorykoksyb – u 19,5% [39]. Podobne różnice obserwowano w badaniu Krueger i wsp. w odniesieniu do ryzyka obrzęków obwodowych, które zarejestrowano u 4,6% chorych stosujących diklofenak i u 6,5% stosujących etorykoksyb.

Różnice te przyczyniły się do sformułowania opinii ekspertów polskich [40], w których podkreśla się, że etorykoksyb jest przeciwwskazany u chorych z nieprawidłowo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym utrzymującym się powyżej 140/90 mm Hg.

Należy jednak pamiętać, że niektóre choroby przebiegające z aktywnym stanem zapalnym mogą same z siebie przyczyniać się do wzrostu ryzyka serowo-naczyniowego. W badaniu Tsai i wsp. [41] analizie poddano dane ponad 10 tys. pacjentów leczonych NLPZ i inhibitorami COX-2 z powodu ZZSK. Wykazano, że pacjenci z ZZSK mieli ok. 1,68 razy więcej podniesione ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych tylko z powodu aktywnej choroby autoimmunologicznej, a długoterminowe (powyżej 12 miesięcy) stosowanie u nich inhibitorów COX-2, modyfikujących przebieg choroby i aktywność stanu zapalnego, zmniejszało ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w większym stopniu niż nieselektywne NLPZ.

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby nie należy stosować dawki etorykoksybu większej niż 60 mg raz na dobę. U chorych z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie należy stosować dawki większej niż 30 mg raz na dobę, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lek jest przeciwwskazany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 30 ml/min. Stosowanie u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane [18].

Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 zawsze należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta, w tym głównie ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, sercowo-naczyniowych i nerkowych [10].

Najczęstsze objawy niepożądane, których można się spodziewać w czasie leczenia etorykoksybem, to objawy z przewodu pokarmowego (dyspepsja, ból nadbrzusza, nudności i biegunki) oraz ze strony układu krążenia (wzrost CTK i obrzęki obwodowe). Należy podkreślić, że ryzyko objawów niepożądanych przy krótkotrwałym stosowaniu etorykoksybu (np. w bólu ostrym) jest porównywalne do placebo [18]. Zgodnie z opinią polskich ekspertów, podobnie jak inne NLPZ, etorykoksyb powinien być stosowany w najniższej skutecznej dawce i możliwie najkrócej [40].

Ketoprofen

Ketoprofen to silny NLPZ, dla którego stosunek siły hamowania COX-1 do COX-2 jest porównywalny. Wykazuje on dodatkowo zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach oraz hamuje aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia. Ketoprofen charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu, jednak jego działanie przeciwbólowe trwa do ośmiu godzin. Może to mieć związek z aktywacją przez ketoprofen (i deksketoprofen) nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych jako wyraz antynocyceptywnego mechanizmu działania analgetyków nieopioidowych. Ketoprofen wpływa również na serotoninergiczne szlaki kontroli bólu. Wykazano, że NLPZ, w tym ketoprofen, mogą zwiększać uwalnianie beta-endorfin [10, 11, 42].

Preparaty w postaci kapsułek i tabletek doustnych, roztworu do wstrzykiwań, żelu do stosowania miejscowego, płynu do natryskiwania na skórę i czopków są dostępne na receptę. Od 2017 r. ketoprofen również jest dostępny jako lek OTC (over the counter) w postaci kapsułek doustnych 50 mg, którego bez konsultacji z lekarzem nie należy stosować dłużej niż przez pięć dni. Maksymalna dawka dobowa ketoprofenu wynosi 200 mg [42].

Ketoprofen wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu bólu receptorowego (nocyceptywnego) nie tylko o charterze zapalnym, ale także somatycznym i trzewnym (np. kolka nerkowa) [12]. Wskazania rejestracyjne dla ketoprofenu to leczenie objawowe zwyrodnieniowych i zapalnych chorób reumatycznych oraz łagodzenie niektórych zespołów bólowych o umiarkowanym nasileniu, zalecany jest również do stosowania w bólu pooperacyjnym (w postaci roztworu do wstrzykiwań) i pourazowym [42].

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami w bólu ostrym i pooperacyjnym wśród leków z grupy NLPZ wysoką skutecznością charakteryzują się ketoprofen i deksketoprofen [1]. Obecnie są jedynymi NLPZ, które można podać drogą dożylną, co skutkuje szybkim początkiem działania i 100-procentową biodostępnością podanego leku [12]. Ketoprofen stosowany pozajelitowo może być podawany przez ratowników medycznych i – jak wskazują statystyki – jest to jeden z najczęściej stosowanych w praktyce leków [12].

Z przeglądu literatury oraz metaanaliz, które porównywały skuteczność przeciwbólową ketoprofenu w dawce 50–200 mg na dobę z ibuprofenem w dawce 600–1800 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce dobowej 75–150 mg, wynika, że ketoprofen wykazuje najwyższą skuteczność analgetyczną [43].

W pracy Gaskella i wsp. Wykazano, że dla ketoprofenu stosowanego w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego u dorosłych, w postaci doustnej, w dawce 50 mg NNT dla 50-procentowej ulgi w bólu wynosi 2,9, przy braku poważnych zdarzeń niepożądanych [44].

Ból związany z ChZS jest często bardzo silny i upośledza funkcję stawu, dotykając znacznej części starzejącej się populacji, utrudnia codzienne funkcjonowanie i pogarsza jakość życia. Obecnie dostępne są różne metody farmakoterapii, a wśród nich kluczową rolę odgrywają NLPZ. Jednak NLPZ stosowane systemowo mogą powodować wiele działań niepożądanych. Aby ich uniknąć, zaleca się stosowanie m.in. ketoprofenu w postaci preparatów do stosowania miejscowego. Przy takiej drodze podania minimalizuje się ryzyko objawów niepożądanych, ponieważ osiągane stężenia systemowe są bardzo niskie, przy jednoczesnym lokalnym złagodzeniu bólu [45].

Miejscowe NLPZ są zalecane w międzynarodowych i krajowych wytycznych do wczesnego objawowego leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i ręki. Mogą być stosowane przed doustnymi NLPZ ze względu na najlepszy profil bezpieczeństwa leków topikalnych, szczególnie u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową w wieku ≥ 75 lat oraz u pacjentów z chorobami współistniejącymi lub ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, żołądkowo-jelitowych lub nerek. Ponadto stosowanie miejscowych NLPZ w zapalnych chorobach reumatycznych prowadzi do 40-procentowego zmniejszenia zapotrzebowania na jednocześnie stosowane doustne preparaty NLPZ [46–48]. U pacjentów z umiarkowaną lub zaawansowaną ChZS doustne NLPZ w celu opanowania objawów powinny być stosowane w najniższej skutecznej dawce, przez możliwie najkrótszy czas. Zawsze należy wziąć pod uwagę możliwe działania niepożądane związane z lekami oraz choroby współistniejące ze strony przewodu pokarmowego, układu krążenia i nerek [49].

W analizie (5 badań, 348 uczestników) przeprowadzonej przez Derry i wsp. oceniającej skuteczność leków przeciwbólowych stosowanych powierzchniowo, m.in. w ostrych stanach bólowych (skręcenia, zwichnięcia), wykazano, że dla ketoprofenu w postaci żelu zmniejszenie bólu o co najmniej połowę w ciągu tygodnia wystąpiło u 72% stosujących ketoprofen vs 33% otrzymujących placebo, a współczynniki NNT obliczono na średnio 2,5 (2,0–3,4) [50].

Ketoprofen stosowany topikalnie (w postaci żelu) w ostrym bólu mięśniowo-szkieletowym wykazuje się najniższym NNT w porównaniu do diklofenaku (plaster) i ibuprofenu (żel) i jest to odpowiednio 2,5; 3,2; 3,9 [51].

Niewiele jest prac dotyczących bezpieczeństwa stosowania ketoprofenu w populacji geriatrycznej. W badaniu opublikowanym 1989 r., dotyczącym grupy 20 tys. pacjentów geriatrycznych (średni wiek 72 lata), którzy stosowali ketoprofen o przedłużonym uwalnianiu 200 mg raz dziennie przez jeden miesiąc, obserwowano działania niepożądane u 15,3% pacjentów, które doprowadziły do zaprzestania leczenia w 4,5% przypadków. Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego, które wystąpiły u 13,5% wszystkich pacjentów. Nie stwierdzono związku między występowaniem działań niepożądanych a wiekiem lub czasem stosowania ketoprofenu [52].

Ketoprofen (podobnie jak diklofenak) nie hamuje przeciwpłytkowej aktywności ASA [53], dlatego u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, a cechujących się małym ryzykiem gastroenterologicznym, w przypadku konieczności stosowania ASA powinno się preferować ketoprofen lub celekoksyb [54]. Analiza włoskiej bazy danych działań niepożądanych podczas stosowania nieselektywnych NLPZ wykazała, że skorygowany iloraz szans dla zdarzeń żołądkowo-jelitowych dla ketoprofenu wynosi 1,3 i jest porównywalny do ibuprofenu i mniejszy niż dla diklofenaku [55]. 

Podstawą skutecznego i bezpiecznego leczenia bólu jest znajomość patomechanizmu powstawania bólu oraz wiedzy na temat profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego stosowanych leków. Wybór odpowiedniego leku nie może być przypadkowy, powinien on maksymalizować korzyści i minimalizować zagrożenia związane ze stosowaniem analgetyków.

Włączając do terapii NLPZ, należy mieć na uwadze to, czy pacjent nie znajduje się w grupie wysokiego ryzyka powikłań związanych z ich stosowaniem, do których zaliczają się [11, 45]:

  • pacjenci z incydentami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie (zawał serca, udar, nadciśnienie tętnicze),
  • pacjenci powyżej 75. r.ż.,
  • pacjenci z cukrzycą,
  • palący.

U osób starszych NLPZ zawsze należy stosować z dużą ostrożnością, gdy inne bezpieczniejsze metody zawiodą, np. w bólu zapalnym, po rozważeniu bilansu korzyści i ryzyka, pamiętając, że długoterminowe stosowanie niesie ze sobą większe ryzyko powikłań z przewodu pokarmowego, nerkowych, sercowo-naczyniowych i z OUN w tej grupie wiekowej. Dlatego u osób starszych NLPZ systemowo powinny być stosowane zawsze z inhibitorem pompy protonowej (proton pump inhibitor – PPI) lub mizoprostolem, krótkoterminowo, ze ścisłym monitorowaniem terapii [56, 57].

 

Ryc. 3. Stosowanie NLPZ w ostrym bólu pooperacyjnym według ekspertów polskich [1]



Przeciwwskazania do stosowania NLPZ to [10, 11, 45]:

  • okres ciąży i karmienia piersią,
  • poważne schorzenia nerek w wywiadzie,
  • poważne schorzenia wątroby w wywiadzie,
  • aktywna choroba wrzodowa lub wysokie ryzyko choroby wrzodowej.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zwiększać ciśnienie tętnicze krwi, maskować działanie leków hipotensyjnych, tj. beta-blokerów, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę i leków moczopędnych [10, 11].

Przy stosowaniu NLPZ należy pamiętać o efekcie „pułapowym”, dlatego należy stosować dawki zgodne z zaleceniami producentów, gdyż stosowanie wyższych dawek i łączenie NLPZ nie zwiększa efektu analgetycznego, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak: krwawienie z przewodu pokarmowego – OR (odds ratio) 3,5, hepatotoksyczność – OR 6,0, nefrotoksyczność – OR 7,7 [10, 11, 45, 58].

W praktyce stosowanie NLPZ polega na podaniu leku z danej grupy chemicznej w pełnej zalecanej dawce. 

Następnie po 3–4 dniach stosowania można ocenić jego skuteczność i wystąpienie ewentualnych objawów niepożądanych. Gdy nie ma efektu lub objawy niepożądane uniemożliwiają kontynuację stosowania preparatu, wówczas należy zastosować lek z innej grupy [10, 11].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne można łączyć z paracetamolem, metamizolem lub opioidami, ponieważ są to leki o różnych mechanizmach działania przeciwbólowego, a łączne ich stosowanie daje efekt przynajmniej addycyjny [2].

Najważniejsze interakcje NLPZ zachodzą z pochodnymi kumaryny. Ma to związek z wysokim powinowactwem NLPZ do białek krwi i wypieraniem z tych połączeń doustnych antykoagulantów, co w konsekwencji prowadzi do wzrostu ryzyka krwawień. Natomiast u pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, w wyniku zahamowania wychwytu serotoniny w płytkach, również wzrasta ryzyko krwawień przy równoczesnym stosowaniu NLPZ [10, 11]. Podczas jednoczesnego stosowania ASA w dawkach przeciwpłytkowych oraz takich NLPZ, jak ibuprofen, naproksen, piroksykam, należy liczyć się z osłabieniem działania przeciwpłytkowego ASA oraz ze wzrostem ryzyka występowania krwawień. W przypadku nieselektywnych NLPZ, a szczególnie ibuprofenu, zaleca się przyjmowanie ASA co najmniej dwie godziny przed NLPZ, inaczej efekt przeciwpłytkowy ASA może ulec redukcji. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie ASA, można zastosować lek z grupy koksybów, który może być przyjmowany niezależnie od pory podania ASA. Wynika to z faktu, że koksyby są selektywnymi inhibitorami COX-2, podczas gdy ASA hamuje COX-1 [59].

Podsumowanie

W praktyce klinicznej nie ma dostępnego NLPZ pozbawionego działań niepożądanych, dlatego należy wybierać leki z tej grupy indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od natężenia bólu, istniejących lub potencjalnych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia działań ubocznych i możliwych interakcji z lekami stosowanymi z powodu innych schorzeń. Dostępność wielu różnych preparatów NLPZ, o różnym profilu skuteczności i bezpieczeństwa, pozwala na optymalny dobór analgetyku dla danego pacjenta i jego indywidualnych potrzeb.


Piśmiennictwo dostępne w redakcji.

Przypisy