Dołącz do czytelników
Brak wyników

Z praktyki ortopedy

4 czerwca 2019

NR 14 (Maj 2019)

Leczenie bólu w praktyce klinicznej – skuteczność i bezpieczeństwo ketoprofenu i etorykoksybu

0 13

Racjonalna terapia bólu polega na jednoczesnym stosowaniu różnych metod terapeutycznych, w tym indywidualnie dobranej farmakoterapii. Podstawą nowoczesnej farmakoterapii jest właściwy dobór analgetyku – w zależności od nasilenia i patomechanizmu bólu. Niezbędna jest wiedza na temat profilu farmakokinetyczno- -farmakodynamicznego stosowanych leków, tak aby maksymalizować korzyści i minimalizować zagrożenia związane ze stosowaniem leków przeciwbólowych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą obecnie do najczęściej stosowanych leków zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. Wykazują one działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i antyagregacyjne, a ich główny mechanizm działania analgetycznego polega na hamowaniu odpowiednich izoform cyklooksygenazy (COX). Wiadomo obecnie, że ryzyko działań niepożądanych wiąże się ze zdolnością hamowania poszczególnych form COX przez różne preparaty NLPZ. W artykule omówiono szerzej dwa wybrane NLPZ różniące się profilem farmakologicznym. Etorykoksyb to selektywny inhibitor COX-2 o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych i metaanalizach. Ketoprofen to silny NLPZ należący do klasycznych nieselektywnych inhibitorów COX. Wybór właściwego leku z grupy NLPZ powinien opierać się na danych dotyczących jego skuteczności i ryzyku działań niepożądanych, a obecnie dostępność różnych NLPZ pozwala na optymalną indywidualizację leczenia chorego z bólem.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie i są powszechnie stosowane przez pacjentów zarówno w bólu ostrym (np. bóle głowy, ból miesiączkowy, pourazowy), jak i przewlekłym (np. ból mięśniowo-szkieletowy, ból u chorych na nowotwór) [1, 2]. Według zaleceń ekspertów, NLPZ są lekami pierwszego wyboru w leczeniu bólu krzyża, w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), a także jako leki drugiego wyboru w leczeniu bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) [3–6].

Historia choroby pacjenta cierpiącego z powodu bólu, wraz z prawidłowo zebranym wywiadem, oceną badań dodatkowych oraz badaniem fizykalnym, pozwala na wdrożenie odpowiedniego leczenia. U chorego z bólem ostrym i przewlekłym zaleca się terapię multimodalną, co oznacza jednoczesne stosowanie różnych metod leczenia: farmakoterapii, metod anestezjologicznych, psychologicznych, neuromodulacyjnych i fizjoterapii, gdyż tylko takie wielokierunkowe postępowanie pozwala na odpowiednią kontrolę dolegliwości bólowych [1, 2].

Nowoczesna farmakoterapia chorego z bólem opiera się na dwóch zasadach [2, 7, 8]:

  • doborze analgetyku w zależności od nasilenia bólu,
  • doborze analgetyku w oparciu o mechanizm powstawania bólu.

Trójstopniowa drabina analgetyczna Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), oparta na stosowaniu leków w zależności od nasilenia bólu, jest od dawna stosowana u chorych na nowotwór i pozwala na skuteczne leczenie bólu u 80–90% z nich. To schemat znany od lat 80. XX w. Od kilku lat natomiast podkreśla się również bezpieczeństwo schematu i konieczność jego stosowania u chorych cierpiących z powodu bólu o etiologii nienowotworowej [9].

Według drabiny WHO w zależności od nasilenia bólu stosuje się początkowo nieopioidowe analgetyki (paracetamol, metamizol, NLPZ), a w przypadku nieskuteczności dodatkowo słaby opioid (lub małą dawkę silnego opioidu), a na trzecim szczeblu drabiny stosowany jest silny opioid [8].

Eksperci podkreślają konieczność oparcia farmakoterapii również na mechanizmie powstawania bólu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają przeciwbólowo głównie obwodowo, w miejscu powstawania stanu zapalnego, i ze względu na ten mechanizm działania będą skuteczne w bólu z komponentem zapalnym. Będą również skuteczne w bólu ostrym, receptorowym, gdyż w tym rodzaju bólu na skutek urazu tkanek dochodzi do indukcji COX-2 [7]. Natomiast nie będą skuteczne w bólu neuropatycznym i funkcjonalnym. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i antyagregacyjne, a ich głównym mechanizmem działania analgetycznego jest hamowanie syntezy prostaglandyn uczestniczących w rozwoju stanu zapalnego poprzez wpływ na COX.

Obecnie wiadomo, że istnieją dwie formy COX [10, 11]:

  • COX-1 – jest tzw. formą konstytutywną, aktywną przez cały czas i kontrolującą szereg ważnych funkcji fizjologicznych: utrzymanie hemostazy przez agregację płytek i skurcz naczyń, wpływ na integralność błony śluzowej żołądka, odpowiedni narządowy przepływ krwi oraz wydalanie Na i wody przez nerki,
  • COX-2 – ulega aktywacji w czasie reakcji zapalnej, kiedy dochodzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Jej ilość wzrasta wówczas wielokrotnie w komórkach związanych z układem odpornościowym, takich jak monocyty czy makrofagi, ale też w synowiocytach, chondrocytach, komórkach nabłonka i fibroblastach. W warunkach fizjologicznych w organizmie występuje także konstytutywna COX-2 w: ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka (synteza prostacykliny) i oskrzeli, jej obecność stwierdzono również w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori.
     
Ryc. 1. Elementy nowoczesnej farmakoterapii chorego z bólem [2, 7–9]


Ze względu na zdolność hamowania poszczególnych form COX NLPZ można sklasyfikować na [10, 11]:

  • selektywne inhibitory COX-1 [ketorolak, kwas acetylosalicylowy (ASA), indometacyna],
  • klasyczne inhibitory COX (ibuprofen, naproksen, diklofenak, ketoprofen) – stosunek hamowania COX-2/COX-1 wynosi 0,5–3,
  • preferencyjne inhibitory COX-2 (meloksykam, nimesulid) – stosunek hamowania COX-2/COX-1 wynosi ok. 10–20,
  • selektywne inhibitory COX-2 (celekoksyb – ok. 30-krotnie silniej hamuje COX-2 niż COX-1, etorykoksyb – ok. 106 razy silniej hamuje COX-2).

Uważa się, że za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialne jest przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast efekt przeciwzapalny jest rezultatem zahamowania COX-2 [10, 11]. 

W ostatnim czasie wykazano, że mechanizm przeciwzapalnego działania NLPZ może być związany także z zahamowaniem ekspresji indukowanej izoformy syntazy tlenku azotu (enzymu ściśle związanego z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach), hamowaniem czynnika jądrowego NF-κB (reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin) i aktywacją przez NLPZ lipoksyn (endogennych mediatorów przeciwzapalnych) [12].

Systemowo stosowane klasyczne NLPZ mogą powodować wiele działań niepożądanych, m.in. ze strony przewodu pokarmowego, gdyż blokowanie COX-1 powoduje spadek prostanoidów i ich funkcji cytoprotekcyjnej, dlatego opracowano nową klasę leków, takich jak selektywne inhibitory COX-2, które w badaniach klinicznych powodowały mniej powikłań ze strony przewodu pokarmowego, przy porównywalnej skuteczności z klasycznymi NLPZ [13].

Jednak ze względu na obserwowany w badaniach klinicznych wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych przy długotrwałym stosowaniu selektywne inhibitory COX-2, takie jak rofekoksyb czy waldekoksyb, zostały wycofane [10, 11]. Ich negatywne działanie spowodowane było wysoce wybiórczym hamowaniem COX-2, a co za tym idzie – zablokowaniem syntezy prostacykliny, która jest silnym inhibitorem agregacji płytek i wazodylatatorem. Dochodzi wówczas do względnej przewagi tromboksanu, który działa proagregacyjnie i powoduje skurcz naczyń [10, 11]. Obecnie w Polsce dostępne są dwa leki należące do grupy tzw. koksybów – celekoksyb oraz etorykoksyb, których ogólny korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności został potwierdzony w badaniach klinicznych.

Etorykoksyb

Etorykoksyb wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Udowodniono, że hamuje on COX-2 ok. 106 razy silniej niż COX-1, przez co minimalnie hamuje syntezę prostaglandyn żołądkowych oraz nie wpływa na aktywność COX-1 w płytkach krwi. Dodatkowo wykazano, że etorykoksyb może hamować hiperalgezję ośrodkową u chorych z ChZS [14]. 

W badaniach eksperymentalnych wykazano działanie przeciwnowotworowe [15, 16]. Dla tego leku udokumentowano także działanie przeciwdrgawkowe [17].

Etorykosyb (Doloxib, Kostarox, Roticox) jest dostępny w Polsce w postaci tabletek doustnych w dawkach 30, 60 i 90 mg. Może być stosowany raz dziennie, a przyjęty na czczo daje szybszy efekt przeciwbólowy. Po podaniu doustnym lek jest dobrze wchłaniany. Całkowita dostępność biologiczna wynosi ok. 100%. Stężenie maksymalne w osoczu występuje po ok. 1 h. Etorykoksyb jest metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, a następnie wydalany przez nerki. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu siedmiu dni przyjmowania preparatu raz na dobę w dawce 120 mg. Istotne jest, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku [18]. Wskazania rejestracyjne obejmują objawowe leczenie ChZS, RZS, ZZSK oraz leczenie bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej u osób powyżej 16. r.ż. Może być także stosowany w krótkotrwałym leczeniu bólu o nasileniu umiarkowanym, związanym ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym u osób powyżej 16. r.ż. [18].

Koksyby mogą być stosowane przed zabiegiem jako analgezja z wyprzedzeniem, przed wystąpieniem bodźca wywołującego ból ostry. Według polskich zaleceń leczenia bólu pooperacyjnego powinny być zastosowane [1]: 

  • przed prostatektomią radykalną i po niej (jako jedyne NLPZ),
  • po protezoplastyce stawu kolanowego,
  • po operacjach odbytu. 

Wybiórcze inhibitory COX-2 zalecane są w okresie okołooperacyjnym ze względu na małe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego oraz powikłań krwotocznych. Natomiast wpływ na hamowanie COX-2 w rdzeniu kręgowym zapobiega rozwojowi sensytyzacji ośrodkowej, a w konsekwencji zapobiega również rozwojowi przetrwałego bólu pooperacyjnego [7].  

Stosowanie etorykoksybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów

Z dostępnych badań klinicznych z randomizacją wynika, że etorykoksyb w dawkach dobowych 30, 60, 90 mg skutecznie zmniejszał nasilenie bólu, sztywność poranną, tkliwość stawu, nasilenie hiperalgezji obwodowej i ośrodkowej, poprawiał funkcjonowanie fizyczne u pacjentów z ChZS [14, 19–21]. 

W badaniu prospektywnym Lin i wsp. [22] u pacjentów ze źle kontrolowanym bólem w przebiegu ChZS zamiana na etorykoksyb spowodowała przynajmniej 30-procentowe zmniejszenie dolegliwości bólowych, poprawę funkcjonowania oraz ogólnej jakości życia u ponad połowy z nich.

Metaanaliza badań porównujących skuteczność etorykoksybu i diklofenaku u chorych z ChZS wykazała, że etorykoksyb 60 mg/d jest tak samo skuteczny jak diklofenak 150 mg/d przy mniejszym ryzyku powikłań ze strony przewodu pokarmowego [23].

W analizie dotyczącej skuteczności doustnych NLPZ w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, z sześciotygodniowym okresem obserwacji, wykazano, że etorykoksyb cechował się najlepszym wskaźnikiem w zakresie poprawy dolegliwości w skali WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), który wynosił 0,43, w stosunku do naproksenu – 0,12, paracetamolu – 0,04 i celekoksybu – 0,02 [24].
 

Ryc. 2. Drabina analgetyczna według WHO [8]

 

Etorykoksyb w dawce 90 mg/d może także zmniejszać ryzyko kostnienia pozastawowego u chorych po artroplastyce stawu biodrowego [25].

W jednym z najnowszych badań klinicznych Moss i wsp. [14], gdzie stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg/d u chorych z osteoartrozą stawów kolanowych, wykazano, że etorykoksyb hamuje nie tylko obwodowy stan zapalny, co odzwierciedla się w redukcji bólu i poprawie funkcjonowania w skali WOMAC, ale także zmniejsza sensytyzację ośrodkową. Sensytyzacja ośrodkowa jest zjawiskiem zachodzącym na poziomie rdzenia kręgowego i mózgowia u chorych z bólem przewlekłym i polega na uwrażliwieniu struktur odpowiedzialnych za odczuwanie i kontrolę bólu. W praktyce klinicznej zjawisko sensytyzacji ośrodkowej przekłada się na nieproporcjonalne nasilenie i zwiększenie obszaru bólu, nadwrażliwość struktur odległych od chorego stawu, co często...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 4 wydaia czasopisma "Praktyczna Ortopedia i Traumatologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy